專利名稱：低熔和/或揮發(fā)性活性物膏藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于有控制地局部或透皮吸收施用揮發(fā)性活性物質的膏藥，由一層背層或載體層和一層與此相連的SEBS-三體共聚物儲藥層組成，儲藥層同時又是粘合層和用藥控制層，并涉及制備該膏藥的方法。皮膚膏蓋有一層保護膜，在使用膏藥前，也即貼到皮膚上之前，通過撕掉使其與儲藥層分開。
可以有控制的向皮膚釋放有效成分的膏藥已由文獻所公知。其中活性物質溶解或均勻分散在一個薄粘合劑層中，有控制地擴散釋放，這種實施形式是一種概念簡單的、原則上適于系列生產的透皮吸收或局部用藥體系。
在實踐中，這種膏藥的開發(fā)和/或制備卻常常伴隨有下列可選擇列出的缺點，因而也相應地非常昂貴-儲藥層的粘合性能在活性物質負載高時不能調至最佳，因而必須為膏藥附加一粘合層，以便在使用時一方面可以良好地粘附在皮膚表面上，另一方面用完后可以毫無疼痛地從皮膚上揭去膏藥。
-儲藥必須制成多層，才能在膏藥中放入足夠量的活性物質和/或設置附加的、從空間和功能上都與粘合層分開的儲庫。
-為了在較長用藥期間保持有控制地連續(xù)釋放活性物質和/或在單位時間活性物質釋放率一定時至少能夠限定皮膚刺激性和/或系統(tǒng)的付作用，有必要附加一個控制層。
-粘合性儲藥層由溶液制成，因而會出現(xiàn)吸出溶劑和有時也會蒸出揮發(fā)性活性物質的難題。由于多種原因，制備負載活性物質的粘合層時使用溶劑是不利的。溶液的制備至少要求有一個工程上昂貴的工藝步驟。對于醫(yī)藥應用，必須使用高純從而昂貴的溶劑來溶解粘合劑及其原料，以保證在粘合性儲藥層相應地不留殘渣。另一種困難在于要在膏藥中不留溶劑。為此需要技術昂貴的干燥途徑和抽吸設備。另外，還要在技術上保證回收和分離溶劑，以避免污染環(huán)境;在此，溶劑的可燃性也有一定危險。而且，大多數有機溶劑對人體是有害的，因而必須給企業(yè)工作的人員采取昂貴的保護措施。
EP0144486公開了可用于透皮吸收施用氯甲苯心安的皮膚膏藥，該膏藥在多層結構的儲藥層含有活性物質，其中另外從外面設有一個多級活性物質濃度梯度作為活性物質釋放的控制元件，也就是從背向載膜的儲藥層向皮膚方向有濃度梯度。
US4，668，232也描述了有β-阻斷藥的膏藥，其中粘合性的含氯甲苯心安或心得安儲藥層分兩個分步構成，其中在這種情況下，為了改進及控制其活性物質釋放性能而向儲藥層添加了在水中可膨脹的聚合物。
EP0186071公開了有β-阻斷藥塞嗎心安的透皮釋放體系，基于局部承受性，用疏松的控制層將儲藥層的活性物質釋放率限定在最大20μg/cm2/h。
在開發(fā)和制備膏藥時使用溶劑的帶來的缺點通過由熔化制成自粘性儲藥層來解決。例如，US4，485，077公開了載有消炎痛的熔體粘合劑，JP63203616公開了膏藥等，特別是Etofenamat用熔體粘合劑。根據DE-P3743947，這兩種建議的實施方式只能用于具有高加工溫度的熔體粘合劑，但不能用于具有高加工溫度的熔體粘合劑，但不能用于低熔和/或揮發(fā)性活性物質，例如不能用于沸點很低且揮發(fā)性很高的敏感性煙堿。DE-P3743947描述了一種相應的方法，使用加工溫度為40-80℃的一種熔體粘合劑制備了煙堿存儲層。這里描述了帶有和沒有空間及功能上與粘合層分開的煙堿貯庫的各種煙堿膏藥。所述申請中不包含單層體系熔體粘合劑負載活性物質的例子或這種粘合劑配方負荷方面的數據。更多的描述是，那里的設置(膏藥)有一或多個煙堿貯庫，庫中煙堿濃度高于含煙堿的熔體粘合劑層，因而可加工較高劑量的煙堿，因而在換掉之前可用該設置更長的時間。在膏藥中安放附加的貯庫需要附加一些技術投資，從而從開發(fā)和制造成本升高。
EP0521761公開了一種專用于促進傷口治療的繃帶，它由一種塑料基料制成，該基料由一種含增塑劑的S-EB-S類本體共聚物混合物形成。
該發(fā)明的構思是提供一種基層傷口繃帶，用于保護傷口不受外部環(huán)境感染，抑制傷口滲液，但也能提供一種潮濕的介質。它還應有利于傷口張合和細胞繁殖，并不粘在傷口上，因而可避免在拆去繃帶時損傷皮膚，同時有利于在良好條件下形成表皮組織。
盡管這里提到了S-EB-S型本體共聚物，但都是和增塑劑以混合物方式提出的，并僅僅用作粘合材料。
最后暗示性地提及，所要求保護的物質也可含有治療有效量的藥物活性物質。但缺少粘合劑的活性物質負載、關于哪些活性物質可以利用或這類粘合劑配方的負載容量的數據。
EP0356382描述了一種多層膏藥，其可釋放活性物質的儲藥層由一種苯乙烯本體混聚物與烷或鏈二烯(Alkadien)均聚物的混合物組成。另外，這儲藥層至少要含有一種促進活性物質皮膚滲性的助劑，必要時還必須另有控制手段如一層薄膜。
由于前面所述的理由，這樣一種膏藥結構不僅技術上較難，而且由于必須含皮膚滲透促進劑，因而是不希望有的。
歐洲公開說明書EP0249979公開了一種A-B-A(三體共聚物)或A-B-A-B-A-B(多體共聚物)類型的熱熔粘合劑，它適用于固定在組織上的吸收設施。作為這類設施例如可以提到衛(wèi)生帶或尿布。對于這種用途，上面提到的本體共聚物還必須摻有多種輔助物質。
該文獻中找不到這種粘合劑含藥物活性物質的提示。也沒有提到這類粘合劑可用作藥物活性物質的粘合和控制層。
因此，本發(fā)明的任務在于，消除上述類型用于局部和/或透皮吸收施用低熔和/或揮發(fā)性活性物質，尤其是煙堿和β-受體阻斷藥如氯甲苯心安的皮膚膏藥的缺點。令人驚奇地發(fā)明了一種由一層背層、一層與之相連的熔體粘合劑粘合膜和一層覆蓋粘合膜并可再溶解的層組成的，用于對皮膚有控制地釋放活性物質的膏藥，含有濃度為10-80%(重量)，優(yōu)選20-40%(重量)的熔體粘合劑，一種由聚苯乙烯-本體共聚(乙烯-丁烯)-本體聚苯乙烯組成的三體共聚物(SEBS)，濃度為2.5-25%(重量)的在熔體粘合劑加工溫度下?lián)]發(fā)的活性物質，以及必要時用來提高儲藥層負載容量的增粘劑，不含另外的儲庫和控制元件和/或控制層以及不含溶劑。SEBS三體共聚物的苯乙烯含量優(yōu)選為10-50%(重量)，特別優(yōu)選10-30%(重量)。
在本發(fā)明膏藥的粘合膜中，進一步優(yōu)選含20-90%(重量)，特別優(yōu)選含40-70%(重量)增粘劑以及必要時0.1-1%防老化劑。優(yōu)選的增粘劑是脂族和/或芳香烴樹脂，它們和SEBS聚合物的端塊和/或中段是相容的。進而優(yōu)選用氫化松香醇和/或其衍生物作增粘劑。
作為防老化劑，可用抗氧化劑如生膏酚、取代的苯酚、對苯二酚、磷苯二酚和芳香胺。
可用以下方式制備本發(fā)明的膏藥。先將熔體粘合劑組分在加活性物質之前在加熱至100至200℃，優(yōu)選110-170℃的條件下在惰性氣體氣氛中混合，直到得到均勻的熔體為止，接著使活性物質在惰氣下在100-200℃加工溫度下(優(yōu)選110-130℃)溶解在粘合劑熔體中。優(yōu)選通過擠壓、澆鑄、輥涂、刮刀涂、噴涂或壓制法將均勻的含活性物質的熔體粘合劑物料涂到可重新分開的保護層或一層抗粘基層上，并蓋上背層。另一種進行方式是，通過擠壓、澆鑄、輥涂、刮刀涂、噴涂或壓制法將均勻的含活性物質的熔體粘合劑物料涂到背層上，再蓋上可重新分開的保護層。膏藥的分割優(yōu)選通過切割和/或型模沖壓來實現(xiàn)。
另外出人意料地證明，SEBS三體共聚物與低熔和/或揮發(fā)性活性物質如煙堿和氯甲苯心安形成儲藥層，該層1.可由該熔體在高于100℃的加工溫度下制成，而不分解活性物質和/或聚合物，2.可容納大量活性物質而不損失內聚力和粘合力，因此可省去附加的貯庫和/或粘合活性物質但不溶于粘合劑物料的物質，和3.可通過SEBS三體共聚物中的苯乙烯含量和/或加入可與SEBS本體共聚物端塊和/或中段相容的增粘劑將活性物質釋放調整到的要求的速率而不用附加控制層。
另外，由熔體得到的本發(fā)明的SEBS基儲藥層所達到的膏藥釋放率出人意料地高于由熔液制成的膏藥，由于活性物成分沉在儲藥層中，因而膏藥的釋放容量不比結構相應的組合溶劑基體系低。因為節(jié)省了溶劑、附加的儲存層和控制層以及活性物質，技術消費和膏藥的成本可以保持較低。
下面用實施例說明本發(fā)明例1a至1f按熱熔法制備使KratonG1657(SEBS三體共聚物)、Regalrez1094(脂肪烴樹脂)、Abitol(氫化松香醇)和Trganox1010(抗氧化劑)于110-150℃在一個試驗室溫控機中按給定量(見表1)在氬氣氛下熔化，直到混合均勻(持續(xù)約60分鐘)。在澄清的熔體中于氬氣氛和140℃下溶入23.9g氯甲苯心安(持續(xù)約20分鐘)。將得到的含氯甲苯心安的熔體粘合物料在一個可冷卻有抗粘附襯層的模中澆鑄到一層約250μm厚的膜上，在5分鐘之內冷卻到12-14℃，并用70μm厚的聚酯膜(背層)覆蓋上。這樣得到的、由粘合膜和背層構成的層狀物露出的粘合面用兩例帶有硅酮層的100μl厚的聚酯膜(＝可撕去的保護層)貼上。
此后沖壓成面積為8cm2的單塊膏藥。
對比例1a′至1f′按溶劑法制備將表1中所列成分包括氯甲苯心安稱入一個碘值燒瓶中，在搖動下使其混溶入一種由50ml石油汽油和15ml甲苯組成的混合液中。將該含溶劑物料用一把抹刀涂到一層100μm厚的聚酯膜上，在25℃于循環(huán)空氣干燥箱中干燥3天，得到約174g/m2的粘合膜。將這樣得到的由粘合膜和背層構成的層狀物的裸露粘合面從兩側用帶硅酮層的100μm厚聚酯膜(＝可撕去的保護層)貼上。
此后沖壓成面積為8cm2的單塊膏藥。
表1本發(fā)明熱熔膏及對比例的組成數量單位為克×10-1,對比例為克例KratonGxRegalrezTrganox氯甲苯Abitol總量(對比例)#1657#1094#1010心安1a(1a')8.577.505.360.102.3923.931b(1b')6.979.115.360.102.3923.931c(1c')5.3610.725.360.102.3923.931d(1d')5.369.116.970.102.3923.931e(1e')5.367.508.570.102.3923.931f(1f')6.977.506.970.102.3923.93活性物質釋放用8cm2大的膏藥塊測量活性物質釋放。
該檢驗用paddle-over-Disk法按USPXXII在600ml磷酸鹽緩沖液PH5.5中作為釋放介質進行，每15分取樣一次。用液相色譜法確定試樣溶液中的氯甲苯心安含量。
表2a列出了例1a至1f，表2b列出了相應對比例的2、4、6、8、12和24小時后的活性物質釋放結果。
表2a活性物質釋放(熱熔膏)下列時間后的平均釋放(mg/8cm2)例2小時4小時6小時8小時12小時24小時#1a1.622.282.793.223.925.53#1b1.201.672.022.312.803.91#1c0.670.921.081.221.471.99#1d0.871.181.411.601.922.65#1e1.071.521.842.102.543.49#1f1.291.792.182.503.024.17表2b:活性物質釋放(對比例)下列時間后的平均釋放(mg/8cm2)對比例2小時4小時6小時8小時12小時24小時#1a'1.431.992.442.813.414.78#1b'0.821.231.561.842.313.35#1c'0.350.440.510.560.671.01#1d'0.761.041.241.411.692.26#1e'0.721.031.281.501.882.80#1f'1.101.581.932.222.723.95
如表2a和2b測量值的對比所示，熱熔膏盡管完全沒有溶劑，在同樣組成及粘合性物料中活性物質濃度條件下，其釋放率出人意料地在所有測量點(部分明顯地)都高于溶劑基體系。
例2a至2f按熱熔法制備將KratonG1657(SEBS三體共聚物)、Regalrez1094(脂肪烴樹脂)、KristalexF85(芳香烴樹脂)、Abitol(增粘劑)和Trganox1010(抗氧化劑)按給定量(見表3)在一個試驗室溫攪拌機中于110-150℃和氬氣氛中溶化，直至混合均勻(持續(xù)約60分鐘)。在澄清的熔體中按給定量在140℃和氬氣氛中溶入氯甲苯心安(持續(xù)約20分鐘)。將如此所得含氯甲苯心安的熔體粘合物物在一個已加熱、可水冷卻的、有抗粘襯層的模型中澆鑄到一層約250μm厚的膜，在5分鐘內冷卻到12-14℃，并蓋上一層70μm厚的聚酯膜(背層)。將這樣得到的由粘合膜和背層構成的層制品的裸露粘合面用兩例襯有硅酮的100μm厚聚醋膜(＝可撕去的保護層)貼上。
此后沖壓成面積為8cm2的單塊膏藥。
表3例2、端塊樹脂改性的配藥(熱熔膏)的組成[數量單g]KratonGxRegalrezKristalex氯甲苯例AbitolTrganox合計#1657#1094#F85心安2a60.0075.0015.0041.000.8821.32213.202b48.7586.2515.0041.000.8821.32213.20
2c37.5097.5015.0041.000.8821.32213.202d37.5086.2526.2541.000.8821.32213.202e37.5075.0037.5041.000.8821.32213.202f48.7575.0026.2541.000.8821.32213.20活性物質釋放用8cm2大的膏藥塊測量活性物質釋放。如例1所述按Pad-dle-over-Disk法進行檢測。表4匯總了例2a至2f在2、4、6、8、12和24小時后的活性物質釋放結果。
表4例2端塊樹脂改性配藥(熱熔膏)的活性物質釋放mg/8cm2例2小時4小時6小時8小時12小時24小時#2a1.061.471.792.062.513.55#2b0.741.041.261.451.772.46#2c0.440.610.740.841.011.37#2d0.500.700.850.981.191.67#2e0.600.841.021.181.432.01#2f0.801.141.391.601.962.77如表4的結果所示，借助于芳香烴樹脂可以延緩釋放的活性物質量。若遵循一種必要的釋放模型，不必設置附加的控制膜，也可以改變SEBS聚合物、脂肪和芳香烴樹脂的含量。
同時，也可以考慮粘合能力、水蒸汽穿透性能和皮膚可承受的釋放性能對配藥進行必要的調整而不必改變活性物質負載量。
例3a至3e和4a至4e按熱熔法制備將KratonG1657(SEBS-三體共聚物)或CariflexTR1107(SIS-三體共聚物)、Regalrez1094(脂肪烴樹脂)、Abitol(增粘劑)和Trganox1010(抗氧化劑)按給定量(見表5)在一臺試驗室攪拌機中于110-150℃和氬氣氛下熔化，直到混合均勻(持續(xù)約60分鐘)。澆鑄粘合物料并冷卻到4℃。
將一部分制得的粘合料在試驗室攪拌機中于110-150℃熔化(持續(xù)約10分鐘)。用Abitol稀釋粘合料，從而定量地達到表6規(guī)定的組成。向澄清的熔體摻入表6和7注明的氯甲苯心安量，使之在140℃于氬氣氛下溶解(持續(xù)約20分鐘)。將這樣得到的不含或含氯甲苯心安的熔體粘合料在一個已加熱、可水冷卻、有防粘層的模型中澆鑄到一層約厚250μm的薄膜，5分鐘內冷卻到12-14℃，并覆蓋上一層厚70μm的聚酯膜(背層)。將這樣得到的由粘合膜和背層構成的層狀物的裸露粘合面用一個兩面有硅酮層的100μm厚的聚酯膜(＝可撕去的保護層)貼上。
此后沖壓成面積8cm2的單塊膏藥。
表5例3飽和中段(熱熔膏組成(以g為單位)KratonGxCeriflexTRRegalrezAbitolTrganox例總和#1657#1107#1094#10103,a-e58.3079.5861.200.922004,a-e58.3079.5861.200.92200
表6例3飽和中段(熱熔膏)組成(以g為單位)KratonGxRegalrezTrganox氯甲苯例Abitol總和#1657#1094#1010心安3a29.1739.8330.540.4601003b28.4238.8029.830.452.501003c27.6937.8029.070.445.001003d26.2335.8127.540.4110.001003e23.3231.8124.480.3620.00100表7:例4不飽和中段(熱熔膏)組成[數據以g為單位]CariflexTRRegalrezTrganox氯甲苯例Abitol總和#1107#1094#1010心安4a29.1739.8330.540.4601004b28.4238.8029.830.452.501004c27.6937.8029.070.445.001004d26.2335.8127.540.4110.001004e23.3231.8124.480.3620.00100動態(tài)力學分析中段溫度范圍的表征借助于動態(tài)力學分析表征了不含及含活性物質的粘合料?；钚晕镔|負載為2.5、5、10和20%氯甲苯心安。
中段-玻璃轉變溫度范圍內動態(tài)力學性質的確定借助于一臺流變計RDS7700進行。用一臺PC機作控制設備，PC機采用RHIOS3.01軟件。以平行板波模操作。板直徑為8mm。正弦刺激的頻率為1Hz或6.28rad/s。所包括的溫度范圍為-10至35℃。以4℃為跨距降低溫度。初始溫度為35℃。試樣的溫度平衡時間為120秒。確定了正切δ(阻尼)、正切δ的最大值和最大值溫度、損耗模數和抗剪模數。
表8例3和4不含和含活性物質的粘合料在最大正切δ的溫度例聚合物聚苯乙烯氯甲苯心安最大正切δa(%)(%)(℃)3aKratonGx1407.83b16572.58.23c57.33d107.63e207.54aCariflexTR1507.44b11072.58.04c57.34d107.04e205.1a測試頻率1Hz。
對CariflexTR1107和KratonGx1657確定正切δ達到最大值時的溫度。結果示于表8中。
端塊-溫度范圍的表征借助于動態(tài)力學分析表征不含及含活性物質的粘合料?；钚晕镔|負荷為2.5、5、10和20%氯甲苯心安。在應用溫度(32℃)和聚苯乙烯-玻璃轉化的溫度范圍動態(tài)力學性能的確定借助于一臺流速計RDS7700來進行。用一臺使用RHIOS3.01軟件的PC機作控制設備。以平行板玻璃操作。板直徑為25mm。正弦刺激頻率為1Hz及6.28rad/s。包括的溫度范圍為25至130℃。以6℃為跨距升高溫度。初始溫度為25℃。試樣的溫度平衡時間為90秒。確定了正切δ(阻尼)、損耗模數和剪切源性模數表9例3和例4剪切凈性模數降至10000Pa以下時溫度的測定值例聚合物聚苯乙烯含量氯甲苯心安溫度(℃)%(重量)%(重量)G'<1000Pa3aKratonGx140823b16572.5773c5743d10713e20624aCariflexTR150634b11072.5624c558
4d10564e2032對比表9所列測定值可知，剪切彈性模數降至10000Pa以下的溫度在聚苯乙烯含量相當但活性物質負荷提高時下降程度不同。在10000Pa范圍粘合體系經歷了熔體狀態(tài)。在應用溫度與該轉化溫度之間的距離是粘合體系適于作粘合材料的關鍵。不含活性物質的CariflexTR1107的該值位于含20%(重量)氯甲苯心安的KratonGx1657的范圍。
有飽和中段的Gx1657在活性物質負荷上升時的溫度下降接近直線，而TR1107在大于10%(重量)氯甲苯心安時則意外地觀察到極快的溫降?；赥R1107的粘合體系含20%(重量)氯甲苯心安時的溫降如此之大，以致于在應用溫度下已不再具有粘合體系必須要有的粘合性了。粘合性可以降低的程度是，一方面可使粘合體系與載體層分開，另一方面皮膚對粘合體系的溶解可導致粘合物料中木塊的殘渣留在皮膚上。
表10皮膚溫度(32℃)G×1657基粘合料的抗剪模數(G′)。用平行板波模測定。板徑為25mm例聚合物聚苯乙烯氯甲苯心安32℃時抗剪%(重量)%(重量)模數(Pa)3aKratonGx1401.14E53b16572.59.53E4
3c51.02E53d108.34E43e205.32E44aCariflexTR1503.07E44b11072.53.08E44c52.29E44d102.46E44e209.30E3表10表示在皮膚溫度(32℃)時對抗剪模數的動力學表征結果。參考文獻(Satas，D(Ed.)，壓敏粘合技術手冊，VanNostrandReinhlod，紐約，158頁等，1989)可知，在應用溫度下抗剪模數為50000至200000Pa之間時，可望有好的粘合性能。表8為動力學特性結果。該測定值表明，KratonGx1657基配藥位于該邊界范圍內，而TR1107基配藥的測定值則明顯低于50000Pa。在氯甲苯心安負荷度為20%時，可用KratonGx1657按所選配藥例制備載體體系，使之符合對膏藥粘塑性能的要求。以CariflexTR1107為基料的載體體系沒有一個做出的配料例在應用溫度范圍的粘塑性能符合對粘合儲藥層的要求。
例5a、b和6a、b粘合料的制備例5a、b
將KratonG1657(SEBS三體共聚物)或CariflexTR1107(SIS-三體共聚物)、Regalrez1094(脂肪烴樹脂)、Abitol(增粘劑)按給定量(見表11)在一個試驗室攪拌機中于160℃下熔化，直至混合均勻(持續(xù)約60分鐘)。該過程在沒有空氣進入的情況下進行，也沒有用保護氣體氣氛。向澄清的熔體滲入氯甲苯心安。按前在大面積進入空氣的條件下繼續(xù)混合或捏合。120、180、240、300和600分后，從捏合池中取10g樣品以確定分子量。
表11例5a和b的組成(以g為單位)CariflexTRKratonGxRegalrez氯甲苯例Abitol#1107#1657#1094心安5a112.5075.0050.0012.505b112.5075.0050.0012.50例6a、b將KratonG1657(SEBS-三體共聚物)或CariflexTR1107(SIS-三體共聚物)、Regalrez1094(脂肪烴樹脂)、Abitol(增粘劑)和Trganox1010(抗氧化劑)按給定量(見表12)在一臺試驗室攪拌機中于160℃和氬氣氛中熔化，直至混合均勻(持續(xù)約60分鐘。向澄清的熔體摻入氯甲苯心安。接著在斷絕空氣和氬氣氛下繼續(xù)捏合。經過120、180、240、300和360分鐘后，從捏合池中取樣10g。用GPC法確定樣品的分子量。
表12例6a和b的組成(以g為單位)CariflexTRKratonGxRegalrezTrganox氯甲苯例Abitol#1107#1657#1094#1010心安6a112.5075.001.2550.0012.506b112.5075.001.2550.0012.50分子量確定用凝膠滲透色譜法確定分子量。所用設備由一臺LichrographL-6000HPLC泵(Merck，D-Darmstadt)、一臺柱式恒溫器T-6300(Merck)、一臺ERC-7512折射率檢測儀(Erma、J-Tokyo)和一臺D-2520GPC積分儀(Merck)構成。用一支聚合物試驗室(UK-Shropshire)PL-凝膠5μ混合柱。該柱長300mm，內徑7.5mm;柱填料尺寸為5μm。柱的標準用聚苯乙烯進行，為此，使用一套聚合物試驗室摩爾標準聚苯乙烯介質分子量校準儀器。用四氫呋喃作工作介質。柱溫為35℃，壓力25巴;工作介質流速調至1ml/分。
使樣品溶于四氫呋喃中，并用相應量甲苯稀釋。
表13例5a。在試驗室攪拌機中熱處理120至360分鐘的以CariflexTR1107(SIS三體共聚物)為基料的粘合料的數均、重均和時(z)均分子量和多分散度。粘合料未用Trganox或氬氣穩(wěn)定化。
取樣MnMwMzMw/Mn未處理1590481972472399121.240120分618061147991764201.857180分46679844971333981.810
240分39377693381090441.760300分3270156307881831.721360分2813446600719241.656表14例5b。在試驗室攪拌機中熱處理120至360分鐘的以KratonGx1657(SEBS-三體共聚物)為基料的粘合料的數均、重均和時(z)均分子量和多分散度。粘合料未用Trganox或氬氣穩(wěn)定化。
取樣MnMwMzMw/Mn未處理983961213781425181.233120分937911174051447241.251180分965911197721410341.239240分974251213071429061.245300分959411196731411841.247360分947051184091399561.250表15例6a。在試驗室攪拌機中熱處理120至360分鐘的TR1107基粘合料的數均、重均和時均分子量及多分散度。粘合料用Trganox和氬氣穩(wěn)定化了。
取樣MnMwMzMw/Mn120分930801631462236061.752180分917391623622233761.769240分926011655902301211.788300分904021619622273591.791360分909221636642289811.800
表16例6b。在試驗室攪拌機中熱處理120至360分鐘的Gx1657基粘合料的數均、重均和時均分子量及多分散度。粘合料用Trganox和氬氣穩(wěn)定化了。
取樣MnMwMzMw/Mn120分939521162461368251.237180分935691153101354931.232240分949241169401373831.231300分945361173971393811.241360分938661161851370831.237表13和14表示例5a和5b分子量分布及相應參數的變化。以CariflexTR1107為基料的未穩(wěn)定化粘合件在熱處理時出現(xiàn)明顯的聚合物降解，這由分子量分布移向小分子量所證明。未穩(wěn)定化的Gx1657基粘合料的變化則小得多。比較穩(wěn)定比例6a和6b(表15和16)可知，以Gx1657為基料的粘合料的變化顯然很小。出人意料的是，若將分子量分布與未處理的聚合物相對比，穩(wěn)定化配藥例6a的聚合物降解相當弱。
在熱熔法加工期間，以含飽和中段的聚合物為基料的配方具有很高的穩(wěn)定性。所需穩(wěn)定劑的量遠低于帶不飽和中段的對比聚合物。由于穩(wěn)定劑和其衍生物也被認為對皮膚有潛在的刺激性，因而本發(fā)明這種熔體粘合劑的組成是有利的。
例7煙堿膏藥將1039.5gKratonG1657(SEBS-三體共聚物)和16.5gTrganox1010在一個攪拌機中加熱到170℃(持續(xù)約45分鐘)。接著分份先后加入1419gRegalrez1094(脂肪烴樹脂)和561gAbitol(氫化松香醇)，直到混合均勻(持續(xù)約240分鐘)。在澄清的熔體中在150℃和惰性氣體下滴加溶入299.5g煙堿(持續(xù)約30分鐘)。通過一個縫隙式噴嘴連續(xù)擠壓以上得到的150℃熱的含煙堿熔體粘合料，以約150μm的厚度和5m/分的速度涂在一層冷的硅酮化聚酯膜(保護層)上。在冷卻下對裸露的粘合面貼上一層15μm厚的聚酯膜(背層)。
由獲得的層狀物沖壓出16cm2大的單塊膏藥。
對比例7′安慰藥膏按例5制備，但不加煙堿。
動力學分析確定彈性模數借助于DMTA儀器、Eplexor(Gabo公司)模型，按不同溫度測定按例7和7′的制煙堿膏和安慰膏的彈性模數G′。
按照DIN53513用10Hz頻率在剪切波模中測量14×14mm大的由粘合膜和背層構成的樣品。包括的溫度范圍為-50℃至80℃，其中溫度由-50℃開始，按1℃間距提高。在每次樣品溫度平衡后測定所屬的剪切彈性模數G′。
在32℃即皮膚溫度范圍這樣測定的模數G′不僅對含活性物質的藥膏而且對不含活性物質的藥膏均為1.1E5Pa。雖然在較高(約8%)煙堿負荷的熔體粘合劑也不改變，此數值作為以后判斷膏藥粘合性質的重要特性尺寸。
對比例8煙堿膏藥由溶液制備一種含煙堿的膏藥粘合料，它由170g煙堿、350g CariflexTr1107(聚苯乙烯-聚異丙烯-聚苯乙烯三體共聚物)、350g HercurezC(脂肪烴樹脂)、280gAbitol(氫化松香醇)、450g ElcemaPo50(連結煙堿用的纖維素)和1050g特種汽油80-110作溶劑組成，將其涂在約100μm厚的硅酮化保護膜上，脫去溶劑后得到約77.75g/m2的粘合劑層。在同時更換保護層的條件下將兩層這種粘合劑層重疊地貼在20μm厚的聚酯膜上，從而得粘合膜約為155.5g/m2的煙堿膏藥。
由所得層狀物沖壓成16cm2大的單塊膏藥。
活性物質釋放按USPXXIIpaddle-over-Disk法在35℃水中測量例7和對比例8的煙堿釋放。用液相色譜法測定每16cm2在1、2和3小時后的煙堿釋放量。試驗結果列于表17中。如測量值所示，本發(fā)明儲藥層易揮發(fā)煙堿的釋放明顯地大大遲緩于對比例。
表17煙堿釋放在下列時間后的平均釋放(mg/16cm2)檢測藥1小時2小時3小時例73.44.85.8(n=3)對比例89.212.715.8(n=6)
權利要求
1.可有控制地向皮膚釋放活性物質的膏藥，由一層背層和一層與之相連、不溶于水的熔體粘合劑粘合膜及一層蓋在粘合膜上的可撕去的層構成，其特征在于，熔體粘合劑含有濃度為10至80%(重量)的由聚苯乙烯-本體共聚物(乙烯-丁烯)-本體聚苯乙烯(SEBS)組成的三體共聚物和濃度為2.5至25%(重量)在熔體粘合劑加工溫度下可流動、低熔和/或易揮發(fā)的活性物質。
2.權利要求1所述的膏藥，其特征是，優(yōu)選含有濃度為20至40%(重量)的三體共聚物(SEBS)。
3.權利要求1和2所述的膏藥，其特征是，SEBS-三體共聚物的苯乙烯含量為10至50%(重量)。
4.權利要求1-3所述的膏藥，其特征是，SEBS-三體共聚物的苯乙烯含量為10至30%(重量)。
5.權利要求1至4所述的膏藥，其特征是，熔體粘合劑含濃度為10-80%(重量)聚苯乙烯-本體共聚(乙烯-丁烯)-本體聚苯乙烯(SEBS)三體共聚物、20-90%(重量)增粘劑和必要時0.1-1%(重量)防老化劑。
6.權利要求5所述的膏藥，其特征是，熔體粘合劑優(yōu)選含有40-70%(重量)增粘劑和必要時0.1-1%(重量)防老化劑。
7.權利要求5和6所述的膏藥，其特征是，熔體粘合劑含有脂肪和/或芳香烴樹脂作增粘劑，該樹脂與SEBS-三體共聚物的端塊和/或中塊是相容的。
8.權利要求5至7所述的膏藥，其特征是，熔體粘合劑含有氫化松香醇作增粘劑。
9.權利要求1至8所述的膏藥，其特征是，含有煙堿作活性物質。
10.權利要求1至9所述的膏藥，其特征是，含有β-受體阻斷藥作活性物質。
11.制備權利要求1至10所述膏藥的方法，其特征在于，在加活性物質之前使熔體粘合劑成分在加熱到100至200℃的情況下于惰氣氣氛中混合直到得到一種均勻的熔體，接著使活性物質在惰氣下在100至200℃加工溫度下溶解在粘合劑熔體中。
12.權利要求1至11所述膏藥的制備方法，其特征是，在加活性物質之前使熔體粘合劑成分在加熱到優(yōu)選110至170℃情況下在惰性氣氛中混合直到獲得一種均勻的熔體，接著使活性物質于惰氣中在優(yōu)選110至130℃的加工溫度下溶解在粘合劑熔體中。
13.權利要求1-12所述膏藥的制備方法，其特征是，通過擠壓、澆鑄、輥涂、刮刀涂、噴涂或壓制法將含活性物質的均勻熔體粘合料涂到可撕去的保護層或一層抗粘附基層上，并覆蓋上背層。
14.權利要求1-13所述膏藥的制備方法，其特征是，通過擠壓、澆鑄、輥涂、刮刀涂、噴涂或壓制法將含活性物質的均勻熔體粘合料涂在背層上，再覆蓋上可撕去的保護層。
15.權利要求1-14所述膏藥的制備方法，其特征是，通過切割和/或沖壓將膏藥切塊。
全文摘要
本發(fā)明涉及用來有控制地對皮膚釋放易揮發(fā)活性物質的膏藥，由一背層和與其相連、不溶于水的熔體粘合劑粘合膜組成，并有一層覆蓋粘合膜、可撕去的層，其特征是，熔體粘合劑含濃度為10—80％(W)、優(yōu)選20—40％(W)的聚苯乙烯——本體共聚(乙烯丁烯)——本體聚苯乙烯(SEBS)三體共聚物和濃度為2.5—25％(W)在熔體粘合劑加工溫度下流動、易揮發(fā)的活性物質。
文檔編號A61L15/58GK1089867SQ9311656
公開日1994年7月27日 申請日期1993年7月22日 優(yōu)先權日1992年7月23日
發(fā)明者K·納格爾斯, H·M·沃爾夫, D·W·沙特, H·P·默克爾 申請人:施瓦茨制藥有限公司