專利名稱：微顆粒制劑及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包括聚合物的微顆粒制劑，這些微顆粒包含一種藥物并至少部分或整個涂有一層防止這些微顆粒(在以下常稱為微顆粒制劑)聚集的無機鹽、有機酸或有機酸鹽，以及涉及用噴霧干燥法生產(chǎn)微顆粒制劑的方法。
由形成含有一種藥物的三相乳液和隨后通過在水中干燥以獲得微膠囊的傳統(tǒng)方法在JP-A46-100516(美國4652441號專利)中被提及。雖然在這個方法中克服了上述的粘附的缺點，但是還仍存在若干待改進之處。也即是說，因為在可溶于水的情況下，由于藥物泄漏到外面的液相中，而使微膠囊溶劑的俘獲比降低，所以使生產(chǎn)具有高藥物含量的微膠囊制劑變得困難。另外，一般說來，這樣獲得的微顆粒膠囊制劑具有高的藥物的初始釋放比。此外，這些微膠囊容易受到大規(guī)模生產(chǎn)因素的影響，所以不易實現(xiàn)大規(guī)模的處理。
此外，雖然在有些報告中提出采用一個帶有噴嘴噴霧干燥的生產(chǎn)微顆粒的方法，但是在所有的這些報告中，藥物的初始釋放(所謂的藥物從微顆粒中的初始爆裂出)量是很大的，因此使期望的在此時間內(nèi)延長釋放藥物不能實現(xiàn)。此外，用于使這些微顆粒完全和均勻地彌散到一種彌散試劑水溶液中的時間也應(yīng)有待縮短。另一個問題是大量的微顆粒常常相互聚集并粘附到噴霧干燥器上。
在這些情況下，本發(fā)明人進行了深入的研究并開發(fā)出了水溶性或脂溶性的微顆粒制劑。包括微膠囊制在內(nèi)的這些微顆粒制劑具有低的聚集或粘附性能和良好的彌散性。結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過下列方法，連續(xù)、低成本地、大量地在短時間內(nèi)制取出具有高的藥物俘獲比、小的藥物初始爆出比和良好性能的包括微膠囊和微球在內(nèi)的微顆粒制劑，即通過霧化和噴射(1)一種含有藥物和聚合物的水溶液，(2)一種其中的藥物或聚合物至少部分或全部是固態(tài)的彌散溶液，(3)一種包括藥物和/或聚合物的溶液的油/水、水/油、水/油/水或油/水/油型乳液，或(4)一種包括其中的藥物或聚合物部分或全部是彌散溶液的油/水、水/油、水/油/水或油/水/油型乳液;上述的懸浮液來自噴霧干燥器的一個噴嘴(雙流體噴嘴、多流體噴嘴、加壓噴嘴或用于兩種或多種液體噴霧的旋轉(zhuǎn)盤)以及從另一噴嘴中噴射一種作為防止微顆粒制劑(包括微膠囊和微球在內(nèi))聚集的非粘性的水溶性的無機鹽、有機酸或有機酸鹽。
此外，還發(fā)現(xiàn)包括具有良好彌散性的微膠囊和微球在內(nèi)的微顆粒制劑可以通過下述方式獲得(1)噴射除含無機鹽、有機酸或有機酸鹽之外還含有非離子表面活性劑的溶液或(2)在噴射一層含有非離子表面活性劑的溶液和噴射一層上述的含有無機鹽、有機酸或有機酸鹽的溶液的同時再噴射一層含有非離子表面活性劑的溶液。
本發(fā)明是在進一步研究這些成果的基礎(chǔ)上完成的。
本發(fā)明提供了一種包括聚合物微顆粒的微顆粒制劑，這些微顆粒中包含一種藥物，并至少部分地或全部地涂有一層無機鹽、一種有機酸或有機酸鹽。
本發(fā)明還提供一種生產(chǎn)微顆粒制劑的工藝，該工藝包括分別從不同的噴嘴噴射含有一種藥物的聚合物溶液和水溶性的無機鹽，有機酸或有機酸鹽，并且使它們在噴霧干燥器中彼此接觸，以生成含有藥物并且全部或至少部分涂有一層無機鹽、有機酸或有機酸鹽的聚合物微顆粒。
本發(fā)明上述方法生產(chǎn)的微顆粒制劑具有良好的彌散性，該微顆?？梢酝ㄟ^(1)噴射一層除含無機鹽、有機酸或有機酸鹽之外還含有非離子的表面活性劑溶液，或(2)在噴射含有無機鹽、有機酸或有機酸鹽溶液的同時，再噴射一層含有非離子化表面活性劑的溶液。
按照本發(fā)明，可以制備一種具有所期望的增強結(jié)構(gòu)的微顆粒制劑，該結(jié)構(gòu)由于采用噴霧干燥溶液、乳液或含有藥物聚合物的懸浮液，使藥物損失降到最低限度，通過采用噴霧干燥器使水和有機溶劑瞬時揮發(fā)。此外，還可以使藥物的初始爆出量比水中干燥法的爆出量降低。另外，還可以短時間內(nèi)在不需采用任何冷凍干燥步驟的條件下，通過從另一個噴嘴噴射無機鹽、有機酸或有機酸鹽溶液，同時在微顆粒的全部或至少部分表面上涂上一層上述的無機鹽、有機酸或有機酸鹽從而防止了這些微顆粒相互聚集并粘附到噴霧干燥器上的方式獲得具有良好流動性的粉末狀顆粒。除此之外，具有良好的彌散性的微顆粒制劑可以通過下述方法來制備(1)噴射一種含有無機鹽、有機酸或有機酸鹽之外還含有非離子化表面活性劑的溶液或(2)在噴射含有那種無機鹽、有機酸或有機酸鹽的溶液的同時，另外噴射一層含有非離子化表面活性劑的溶液。
微顆粒的例子包括微膠囊等物。最可取的例子包括微膠囊。
在本發(fā)明中所用的藥物沒有特別的限制。例如包括具有生物活性的肽、不同的抗菌素、抗腫瘤藥劑、退熱藥、止痛藥、消炎藥劑、鎮(zhèn)咳劑、祛痰劑、鎮(zhèn)靜劑、肌肉馳緩劑、抗癲癇藥劑、抗?jié)兯巹⒖挂钟舭Y藥劑、抗過敏藥劑、強心劑、抗心率不齊藥劑、血管舒張藥、高血壓利尿劑、抗糠尿病藥劑、抗凝劑、止血劑、抗結(jié)核病藥劑、激素制劑、麻醉對抗劑、骨再吸收抑制劑、血管增生抑制物質(zhì)等。
在這些藥物中，最可取的例子中包括具有生物活性的肽、骨再吸收抑制劑和血管增生抑制物質(zhì)。
用在本發(fā)明中的具有生物活性的肽具有兩個或多個氨基酸，分子量最好約為200至80000。
作為肽的例子包括促黃體激素釋放激素(LH-RH)，及其具有類似活性的衍生物，即由式(1)表示的肽Pyr(GLu-R'-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5(1)，其中R'是His、Tyr、Trp或P-NH2-phe;R2是Tyr或phe;R3是Gly或D氨基酸基殘基;R4是Leu、Ile或Nle;R5是Gly-NH-R6(其中R6是H或由羥基任意取代的較低的烷基)或NHR6(其中R6按上述定義)或一種上述酸的鹽[見美國專利3853837、4008209和3972859、英國專利1423083和＃Proc.Nat.Acad.Sei.USA，Vol.78，pp6509-6512(1981)]。
作為在上式(1)中的由R3表示的D氨基酸殘基，它例如可以包括具有高到9個碳原子的α-D-氨基酸[例如D-(Leu，Ile，Nle，Val，NVal，Abu，Phe，Phg，Ser，Tyr，Met，Ala，Trp，α-Aibu等)等]及類似物。這些氨基酸殘基可以具有一個保護基(例如叔丁基、叔丁氧基、叔丁羰基等)。式(1)的肽的酸加成反應(yīng)的鹽和金屬絡(luò)合物(以下稱為肽(1)]可以按同肽(1)相同的方式使用。
在肽(1)中的氨基酸、肽、保護基等的縮寫是由國際純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會和生物化學(xué)聯(lián)合會的生物化學(xué)命名法委員會提出的，或者是在該已有技術(shù)中公知的縮寫。如果氨基酸旋光同分異構(gòu)體存在時，除非特別指明，這個氨基酸代表左旋同分異構(gòu)體。
在本發(fā)明的說明書中肽(1)[其中R1是His，R2是Tyr，R3是D-Leu，R4是Leu，R5是NHCH2-CH3]的乙酸鹽被稱為“TAP-144”。
肽(1)的例子包括LH-RH對抗劑(見美國專利4086219、4124577、4253997和4317815)。
具有生物活性肽的其它一些例子包括寡肽，例如胰島素、生長激素釋抑制因子、生長激素釋抑制因子的衍生物(見美國專利4087390、4093574、4100117和4253998)、生長激素、催乳激素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促黑激素(MSH)、促甲狀腺釋放激素(TRH)及其鹽和衍生物(見JP-A50-721273和JP-A52-116465)，甲狀腺激發(fā)激素(TSH)、促黃體激素(LH)、促卵泡激素(FSH)、后葉加壓素、后葉加壓素的衍生物(去氨加壓素[見FoliaEndocrinologica，Japonica，vol.54，No.5，pp676-691(1978)])、催產(chǎn)素、calsitoninparothyroid激素、胰高血糖素、gstrin、腸促胰液肽、腸促胰酶素、膽囊收縮素、血管緊張肽、人胎盤促乳激素、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、腦菲肽、腦菲肽衍生物(見美國專利4277394和EP-A31567);和多肽，例如內(nèi)啡呔、京都啡呔、干擾素(α型、β型、γ型)、白細胞介素(Ⅰ至Ⅺ)、吞噬刺激肽、促胸腺生長素、tymosin、thymosthymlin、胸腺激素因子(THF)、血清胸腺因子(FTS)及它們的衍生物(見美國專利4299438)和其它的胸腺因子(見“MedicineinProgress”，vol.125，No.10，pp835-843(1983)]、腫瘤壞死因子(TNF)、菌落刺激因子(CSF)、蠕動索、deinorphin、蛙皮素、神經(jīng)加壓素、雨蛙肽、舒緩激肽、尿激酶、天冬酰胺酶、激肽釋放酶、物質(zhì)P、神經(jīng)生長因子、血液凝固因子Ⅷ和Ⅸ、氯化溶菌酶、多粘素B、粘菌素、短桿菌肽、桿菌肽、蛋白合成激活肽(見英國專利8232082)、胃抑制多肽(GID)、血管作用腸多肽(VIP)、血小板衍生的生長因子(PDGH)、生長激素釋放因子(GRF，somatoclinine)、骨形狀形成蛋白質(zhì)(BMP)、表皮生產(chǎn)激素(EGF)等。
上述抗腫瘤藥劑的例子包括鹽酸博米霉素、氨甲蝶呤、放線菌素D、絲裂霉素C、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、鹽酸紅比霉素、阿霉素、新治癌霉素、阿糖化胞嘧啶、氟脲嘧啶、四氫糠基-5-氟脲嘧啶、溶鏈菌、蘑菇嘧啶、左旋咪唑、bestatin、氰丙亞胺、甘草酸、聚AU、聚ICLC等。
上述的抗菌素的例子包括慶大霉素、雙去氧卡那霉素、硫酸卡那霉素B、青紫霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素硫酸鹽、西梭霉素、四環(huán)素、土霉素、氫吡四環(huán)素、強力霉素、氨芐青霉素、嗶哌青霉素、鐵卡霉素、先鋒霉素Ⅰ、頭孢噻啶、頭孢噻乙胺鹽、頭孢磺吡芐、頭孢氨噻肟唑、頭霉氰唑、頭孢唑啉、cefataxim、頭孢哌酮、頭孢去甲噻肟、moxolactame、沙納霉素、磺酰胺菌素、azusleonam及它們的鹽等。
上述退熱藥、止痛藥和消炎藥的例子包括水楊酸。
鎮(zhèn)咳祛痰劑和例子包括麻磺堿、甲基麻黃堿、諾斯卡品、可待因、二氫可待因、烯氧氯酰胺、chlorphezianol、哌吡苯胺、氯芐哌醚、胡椒喘定、異丙腎上腺素、舒喘寧、叔丁喘寧及它們的鹽等。
鎮(zhèn)靜劑的例子包括氯丙嗪、普魯氯派嗪、三氟吡啦嗪、阿托品、東莨菪堿及它們的鹽等。
肌肉馳緩劑的例子包括哌二苯丙醇、筒箭毒堿、溴化雙哌雄雙脂等。
抗癲癇藥劑的例子包括苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、利眠寧等。
上述抗?jié)兯幍睦影缤蚂`、組氨酸等。
抗抑郁癥藥的例子包括丙咪嗪、氯丙咪嗪、onxiptiline、苯乙肼等。
抗過敏藥的例子包括鹽酸苯海拉明、撲爾敏、吡甲胺、鹽酸甲吡咯、鹽酸氯芐咪唑、哌啶醇胺、喘咳寧等等。
強心藥的例子包括transpieoxocamphor、terephylol、氨茶堿、乙苯福林等等。
抗心律不齊劑包括萘心安、烯丙心安、丁呋心安等等。
血管擴張藥的例子包括麻黃苯丙酮、硫氮卓酮、芐唑淋、克冠二胺、丁酚胺等等。
高血壓利尿劑的例子包括溴己雙銨、酒石酸戊雙吡銨、四甲雙環(huán)庚胺、乙肼苯噠嗪、氯壓定等等。
抗糖尿病藥的例子包括降糖嘧啶、吡磺環(huán)己脲、苯乙雙胍、丁二胍、二甲雙胍等等。
抗凝劑的例子包括肝素、檸檬酸等等。
止血劑的例子包括凝血激酶、凝血酶、維生素K3、維生素K4、ε-氨基己酸、凝血酸、腎色氨脲磺鈉、腎上腺色素、單氨胍等等。
抗結(jié)核藥的例子包括雷米封、乙胺丁醇、對氨水楊酸等等。
激素藥劑的例子包括強的松龍、氟美松、倍氟美松、己烷雌酚、甲硫咪唑等。
麻醉對抗劑的例子包括烯丙左嗎喃、烯丙嗎啡、烯丙羥嗎啡酮和它們的鹽等。
骨再吸收抑制藥包括(含硫烷)氨甲基烯雙磷酸等等。
抗增生抑制物質(zhì)的例子包括鎮(zhèn)靜類固醇[Science，221，719(1983)]、煙曲霉素(例如EP-A-325199，等)、煙曲酚的衍生物(例如EP-A-357061、EP-A-359036、EP-A-386667、EP-A-415294等)等。
在這些藥物中，本發(fā)明最適合用水溶性藥物，因為水溶性藥物易于在使用的初始階段過度釋放。
本發(fā)明的水溶性藥物在水中的溶解性取決于正辛醇/水的分配系數(shù)。
在本發(fā)明中，水溶性藥物的正辛醇/水的分配系數(shù)可取的是不大于1，更可取的是不大于0.1。
這個正辛醇/水分配系數(shù)可以根據(jù)RoberE.E.Natari(BiepharmaceuticsandPharmacokinetics，Marcel.DekkerInc，1975，NewYork，USA)所介紹的方法進行測定。將相等量的正丁醇和一種緩沖液(pH5.5)放在一試管中以便獲得一種1∶1的混合物。作為緩沖液的例子是Sorensen緩沖液(EngebnissderPhysiology12，393，(1912)]，Clark-Lubs緩沖液[JournalofBaeteriology2(1)109，191(1971)]、Macllvaine緩沖液[JournalBiologicalChemistry49，183，(1921)]、Michelis[DieWasser-Stoffionekonzentration]，P186(1914)、Kolthoff緩沖液[BiochemischeZeitschrift179，410(1926)]等。把一種適當數(shù)量的待試驗的藥物加到上述的混合物中，用塞子塞住試管，并將試管浸入到恒溫(25℃)槽中，用力搖動試管。當發(fā)現(xiàn)藥物已經(jīng)在兩個液體層中分解并達到平衡時，使混合物維持原狀或進行離心分離，將上和下液體層的等分部分用管子分開輸送，以便對每層中的藥物濃度進行分析。在正丁醇層中的藥物濃度同在水溶液層中的藥物濃度比值是正丁醇/水的分配系數(shù)。
上述的那些藥物和它們的在制藥學(xué)上可接受的鹽可以用在本發(fā)明中。
當藥物具有一個堿性基例如一個氨基等時，制藥學(xué)上可接受的藥物鹽包括一種帶一種無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸等)的鹽，一種帶有機酸(例如碳酸、檸檬酸等)的鹽。當藥物具有一個酸基如羰基等時，制藥學(xué)上可接受的藥物鹽的例子包括一種帶有無機鹽基(例如堿金屬如鈉、鉀等)的鹽、有機堿性化合物(例如三乙胺、吡啶等)以及堿性氨基酸(例如精氨酸、組氨酸等)等。
上述藥物所用的數(shù)量取決于藥物的特定的種類、期望的藥理學(xué)活性、持續(xù)時間等。噴霧溶液中藥的濃度例如是約0.001%至約7%(重量比)，最好是約0.01%至約50%(重量比)。
本發(fā)明中的聚合物是微水溶性的或非水溶性的并且有生物相容性。微水溶性的含意為聚合物在水中的溶解度不超過約3%(重量比)。
所用的聚合物的數(shù)量取決于藥物的藥理學(xué)活性的具體強度、藥物的釋放率和時間。例如，使用聚合物的數(shù)量為藥物重量的0.5至1000倍。最好使聚合物的數(shù)量為藥物重量的約1至100倍。
所用的聚合物的平均分子量可以在從約3000至30000之間選擇，可取的是約5000至25000，最可取的是約5000至20000。
所用的聚合物的彌散性可以從約1.2至4.0之間選擇，可取的是在約1.5至3.5之間，更可取的是在約1.5至2.5之間。
在本發(fā)明說明書中的聚合物的平均分子量和彌散率是通過用聚苯乙烯作為標準的凝膠滲透色譜法測量的，采用KF804×2(Shyowadenko，Japan)色譜柱，并用氯仿作為遷移相。
本發(fā)明的聚合物的例子包括可生物降解的聚合物，例如聚脂肪酸酯例如脂肪酸的均聚物(例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚檸檬酸、聚蘋果酸等)或兩種或多種脂肪酸的共聚物(例如乳酸/乙醇酸的共聚物、2-羥基丁酸/乙醇酸的共聚物等)、一種均聚物和/或共聚物的混合物(例如聚乳酸和2-羥基丁酸/乙醇酸的共聚物的混合物等);脂肪酸的例子包括α-羥基羧酸(例如乙醇酸、乳酸、2-羥基丁酸、2-羥基戊酸、2-羥基-3-甲基丁酸、2-羥基己酸、2-羥基異己酸、2-羥基辛酸等)、α-羥基羧酸[環(huán)二聚物(例如乙交酯、丙交酯等)、羥基二羧酸(例如蘋果酸等)羥基三羧酸(例如檸檬酸等)等、聚α-腈基丙烯酸酯、polyalkyleneoxyalates(例如polytrimethyleneoxyalate、polytetramethyleneoxyalate等)、例如聚原酯、聚原碳酸酯和其它聚碳酸酯(例如聚亞乙基碳酸酯、聚亞乙基亞丙基碳酸酯等)、聚氨酸(例如聚-γ-苯甲基-L-谷氨酸、聚-L-丙氨酸、聚-γ-甲基-L-谷氨酸等)以及其它類似物。具有生物相容性的聚合物的例子還包括聚丙烯酸、聚丁烯酸、丙烯酸和異丁烯酸共聚物、硅聚合物、葡聚糖硬脂酸酯、乙其纖維素、乙酰纖維素、馬來酸酐共聚物、亞乙基-乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯基乙酸酯、聚乙烯基乙醇、聚丙烯酰胺等。這些聚合物可以單獨使用也可以組合使用，它們可以共聚物的形式也可以用其中的兩種或更多種聚合物的混合物形式。也可以采用它們的鹽。
在這些聚合物中，具體的是聚脂肪酸酯、聚-α-腈基丙烯酸酯是可取的。最可取的例子包括聚脂肪酸酯。
在這些聚脂肪酸酯中，具體地說，α-羥基羧酸的均聚物、α-羥基羧酸的環(huán)二聚物、兩種或多種α-羥基羧酸的共聚物、α羥基羧酸環(huán)二聚物、均聚物和/或共聚物的混合物是可取的。更可取的例子包括α-羥基羧酸的均聚物、兩種或多種α-羥基羧酸的共聚物以及這些均聚物和/或共聚物的混合物。最可取的例子包括均聚乳酸;乳酸/乙醇酸的共聚物、2-羥基丁酸/乙醇酸的共聚物和它們的混合物。
當這些α-羥基羧酸及α羥基羧酸、羥基二羧酸、羥基四羧酸的環(huán)二聚物可以是D-L-或D，L構(gòu)型時，D-，L-和D、L化合物也可同樣使用。
當采用一種乳酸/乙醇酸的共聚物作為上述的聚合物的例子時，其可取的組分(單聚物)比為約100/0至50/50(摩爾比);當采用一種2-羥基丁酸/乙醇酸的共聚物作為上述的聚合物的例子時，其可取的組分(單體)比為約100/0至25/75(摩爾比)。
乳酸/乙醇酸共聚物的可取平均分子量為約3000至30000，更可取的平均分子量為約5000至20000。
當一種聚乳酸(A)和一種2羥基丁酸/乙醇酸的共聚物(B)的混合物用作上述的聚合物的例子時，該混合物的混合比約為10/90至90/10(重量比)，可取的混合比為約25/75至75/25(重量比)。
聚乳酸(A)的可取的平均分子量為約3000至30000，更可取的分子量約5000至20000。
在共聚物(B)中的聚乳酸的可取的分配比是約40至70摩爾%。
共聚物(B)的可取平均分子量是約5000至25000，更可取的平均分子量是約5000至20000。
作為本發(fā)明中所采用的防聚集試劑的水溶性無機鹽、有機酸或有機酸鹽，可以采用采用適合于人的水溶性材料，該材料在室溫(約15-25℃)為固態(tài)并在干燥狀態(tài)下是非粘附的。
水溶性無機鹽的例子包括鹵化的堿金屬鹽(例如氯化鈉、氯化鉀、溴化鈉、溴化鉀等)、鹵化的堿土金屬鹽(例如氯化鈣、氯化錳等)、鹵化銨(例如氯化銨、溴化銨等)、堿金屬的碳酸鹽或堿金屬的碳酸氫鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿土金屬的碳酸鹽(例如碳酸鈣碳酸錳等)、碳酸銨、碳酸氫銨、堿金屬的磷酸鹽(例如磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等)、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、堿土金屬的氧化物(例如氧化錳、氧化鈣等)、堿土金屬的氫氧化物(例如氫氧化錳、氫氧化鈣等)等。
水溶性有機酸的例子包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、軟骨素硫酸、葡聚糖硫酸、羧甲基纖維素、藻酸、果膠酸等。
有機酸的水溶性鹽的例子包括有機酸(例如乙酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、葡聚糖硫酸、羧甲基纖維素、藻酸、果膠酸等)的堿金屬(例如鈉、鉀)或堿土金屬(例如鈣、錳等)的鹽。
在這些物質(zhì)中水溶性的無機鹽可以優(yōu)先采用。
這些物質(zhì)可以單獨使用或按合適比例混合使用。
水溶性無機鹽、有機酸和有機酸鹽同聚合物的重量比可以在一個范圍內(nèi)，在這個范圍內(nèi)可以獲得期望的防聚集的效果，這個重量比例如是0.001至100倍，可取的重量比為約0.01至50倍，更可取的重量比為約0.1至10倍聚合物的重量。
在本發(fā)明中，根據(jù)需要，可以使表面活性劑擴散或涂到微顆粒制劑上以便獲得良好的彌散性，這可以通過下述方式來完成(1)除噴射一層無機鹽、有機酸或無機鹽外還噴射含有表面活性劑的溶液或(2)除噴涂含有無機鹽、有機酸或無機鹽的溶液之外，還同時另外噴涂一層含表面活性劑的溶液。
表面活性劑的例子包括非離子化的表面活性劑[例如乙醇酸亞烴酯(例如乙醇酸丙烯酯等)、聚山梨酸酯(例如聚山梨酸酯400、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80等)、Macrogol[例如Macrogol300、Macrogol400、Macrogol600、Macrogol1500、Macrogol4000、Macrogol6000等)、聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等)等]等。
這些表面活性劑可以單獨使用，也可以按照合適的比例混合使用。
表面活性劑同聚合物的重量比可以在一個范圍內(nèi)選取，在這個重量比范圍內(nèi)可以改善彌散性，這個重量比例如約為0.0000001至10倍，可取的是約0.000005至5倍，更可取的是約0.00001至0.01倍聚合物的重量。
如上所述，本發(fā)明的微顆粒藥劑可以通過霧化和噴涂下述物質(zhì)生產(chǎn)出作為包括微膠囊在內(nèi)的藥劑(1)一種含有一種藥物和聚合物的溶液，(2)其中的藥物或聚合物部分或全部處在一種彌散狀態(tài)的彌散溶液，(3)一由含有藥物和聚合物組成的油/水、水/油、水/油/水或油/水/油型乳液，或(4)由一種包括彌散溶液的油/水、水/油、水/油/水或油/水/油┘乳液，在該彌散液中的藥物和聚合物從噴霧器中的一個嘴中噴出時，部分或全部處在彌散狀態(tài);以及從另一噴嘴中噴射一種非粘附性水溶性無機鹽、有機酸或有機酸鹽。此外，如果需要的話，還可以進行(1)除噴射一種水溶性無機鹽、水溶性有機酸或水溶性有機酸鹽水溶液外，還噴射含有非離子表面活性劑的溶液或(2)在噴射含無機鹽、有機酸或無機鹽的溶液的同時還噴射一種含非離子化的表面活性劑。
最好采用一種無機鹽、有機酸或有機酸鹽的水溶液。
在生產(chǎn)本發(fā)明的微顆粒藥劑中，例如當藥物是水溶性的時，可以將藥物溶解在水中以便制備具有內(nèi)部水相的水溶液。為了保持水溶性藥物的穩(wěn)定性或溶解度可以將例如無機酸(例如碳酸、磷酸等)、有機酸(例如乙酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸等)、無機酸或有機酸的堿金屬(例如鈉、鉀等)的鹽、堿金屬的氫氧化物(例如氫氧化鈉等)以及其它類似物質(zhì)加到水溶液中作為pH調(diào)節(jié)劑。另外，例如可以加入清蛋白、動物膠、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉、糊精、亞硫酸氫鈉等作為水溶性藥物的穩(wěn)定劑。另外還可加入例如對苯甲酸酯(例如羥苯甲酸甲酯、羥苯丙酸甲酯等)、苯甲醇、氯丁醇、乙基汞硫代水揚酸鈉等作為保存劑。
將這樣獲得的內(nèi)部水相的溶液加到一種含聚合物的溶液(油相)中，接著進行乳化而制備一種水/油型乳液。
將一種溶解在有機溶劑中的聚合物溶液用作含上述聚合物的溶液。
可以用沸點不超過120℃并稍易同水混合和可溶解聚合物的任何溶液作為有機溶劑。有機溶劑的例子包括鹵化鏈烷(例如二氯甲烷、四氯化碳等)、脂肪酸酯(例如乙酸乙酯、丁酸乙酯等)、醚類(例如乙醚、異丙醚等)、羥類(例如環(huán)己烷、正己烷、戊烷等)、芳香羥(例如苯、甲苯等)和其它類似物質(zhì)。這些溶劑可以單獨使用或以合適的比例混合使用。
乳化可以通過彌散工藝進行，例如間歇地搖動、通過攪拌器(例如葉片式攪拌器、渦輪攪拌器或類似裝置)混合、再通過膠體磨操作、機械式均勻化操作、超聲波破碎操作等。
在水/油型乳液中，內(nèi)部水相同油相的比例取決于溶劑的種類或藥物的具體種類。可取的內(nèi)部水相同油相的比可以在約5至95%(重量比)范圍內(nèi)，更可取的是在約10-30%(重量比)。
另一種方案是把藥物(可以是水溶性或脂溶性的)和聚合物溶解在一種有機溶劑或一種易同水混合的溶劑和水的混合物中。當藥物是不溶的時，將混合物懸浮處理以制備出含有粉碎得很細的藥物顆粒的S/油型懸浮液。在這種情況下，除了上述的有機酸外，可以用易同水混合的溶劑(例如丙酮、乙腈、四糠醛呋喃、二惡烷、吡啶、醇類(例如甲醇、乙醇等)或類似物質(zhì)作為有機溶劑。這些溶劑可以單獨使用或以合適的配比混合使用。可以使用具有水同上述有機溶劑的合適的混合比的混合物。這個混合比取決于溶劑的種類或藥物的特定類型?？扇〉乃袡C溶劑的比在約1至99%(體積比)的范圍內(nèi)，更可取的是約5至90%(體積比)，最可取的為約10至30%(體積比)。
然后將這樣獲得的乳液懸浮液、溶液或懸浮乳液經(jīng)過一個噴嘴噴射到一個噴霧干燥器中的干燥室中，并在很短的時間內(nèi)將在霧化滴中的有機溶劑和水分離出以便制備出粉末微顆粒藥劑?？梢圆捎秒p液體式噴嘴、多流體式噴嘴、壓力式噴嘴、旋轉(zhuǎn)式噴嘴等作為噴嘴。同時，為了防止微顆粒聚集，從另一個噴嘴噴射水溶性無機酸水溶液、有機酸水溶液或有機酸鹽水溶液。也就是說，采用兩個噴嘴，利用一個噴嘴噴射含藥物和聚合物的乳液、懸浮液、溶液或懸浮乳液，而用另一個噴嘴向微顆粒表面噴射無機鹽水溶液、有機酸水溶液或有機酸鹽水溶液。當采用雙液體式噴嘴或壓力式噴嘴時，這兩個噴嘴可以安裝在噴霧干燥器的中心位置上。最好是采用具有供雙液體噴射結(jié)構(gòu)的噴嘴，以便使含有藥物和聚合物的溶液和無機鹽水溶液、有機酸水溶液或有機酸鹽水溶液分開噴射，而不在噴嘴中發(fā)生混合。
在上述的生產(chǎn)方法中，可以噴射一種除含有無機鹽、有機酸或有機酸鹽外還含有非離子表面活性劑的溶液。此外，可以從另一噴嘴中同時噴射含非離子表面活性劑和含有無機鹽、有機酸或有機酸鹽溶液。
噴射條件可以根據(jù)微顆粒的種類或噴霧干燥器的種類適當確定。
將這樣獲得的微顆粒藥劑在減壓下進行較完全地去除微顆粒內(nèi)的水和溶劑的操作，如果需要可以在減壓下加溫。
微顆粒藥劑的顆粒尺寸取決于藥劑的所希望的延長釋放時間的程度和制劑的種類。例如，當顆粒用于可注射的懸浮液時，顆粒尺寸可以在一個應(yīng)滿足彌散性和通過針頭的要求的范圍內(nèi)。例如，可取的平均直徑在約0.5至400μm的范圍，更可取的范圍約2至200μm的范圍。
本發(fā)明的微顆粒藥劑具有很多優(yōu)點。例如，由于非粘附的水溶性的無機鹽、有機酸、有機酸鹽彌散在微顆粒的藥劑的表面上，而使微顆粒藥劑相互之間的聚集在生產(chǎn)過程中很少發(fā)生，因此可以獲得均勻的球狀微顆粒藥劑。如果使用一種非離子表面活性劑，這種微顆粒藥劑在彌散劑中具有優(yōu)越的彌散性。
此外，根據(jù)本發(fā)明的工藝，藥物進入到在微顆粒藥劑中的捕獲率可以增加到100%，活性成分沒有任何損失，這種工藝適合于進行水中干燥工藝。另外，可以用的有機溶劑的數(shù)量要小于油內(nèi)干燥工藝中的有機溶劑的數(shù)量。此外，在水中干燥工藝中除去溶劑花費極長的時間，而本發(fā)明中，可以使這個時間極大地縮短。這樣，本發(fā)明的工藝在工業(yè)生產(chǎn)中是特別有用的。
本發(fā)明的微顆粒藥劑是低毒的，因此使用安全。
這些微顆粒藥劑根據(jù)它們所含的藥物種類可以用于治療或預(yù)防不同疾病。例如，如果藥物是LH-RH衍生物，微顆粒藥劑用于治療前列腺癌或子宮膜異位;如果藥物是TRH，微顆粒藥劑可以用于治療老年癡呆或脊髓小腦退化;如果藥物是(含硫的烷基)氨甲基烯雙磷酸，微顆粒藥劑可以用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。
本發(fā)明的微顆粒藥劑可以粉末的形狀或?qū)⑵淠撼筛鞣N藥劑形狀而在活體內(nèi)投藥。此外，這些微顆粒藥劑可以用作生產(chǎn)各種藥劑的原料。
如上所述的藥劑，例如可以包括非腸道的藥劑[例如注射藥劑、皮膚表面的抗感染藥劑(例如鼻藥劑、皮膚病藥劑等)、栓劑(例如直腸、陰道栓劑)等)、口服藥劑(例如粉末劑、粒劑、膠囊劑、片劑)等]。包括在這些制劑中的藥含量取決于藥物的種類、劑型、治療的目的等，但是每種形狀藥劑的藥含量通?？梢詮募s0.001mg至5g范圍內(nèi)選擇，可取的是約0.01mg至2g。例如，如果藥物是TRH、TRH的衍生物或它們的鹽，每種形狀的藥劑的藥含量通常可以從約0.1mg至1g范圍內(nèi)選取，可取的是約1mg至500mg，更可取的是約3mg至60mg。
這些藥劑可以用制藥技術(shù)領(lǐng)域的公知方法制造。
當按照本發(fā)明把微顆粒藥劑制成可注射藥劑時，需使這些微顆粒藥劑同一種彌散劑[例如吐溫80(AstrapowderCo.美國)、HCO60(NikkoChemicals，日本)，羧甲基纖維素、藻酸鈉等]、保存劑(例如羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、芐醇、氯丁醇等)、滲透劑(例如氯化鈉、甘油、山梨酸醇、葡萄糖等)或類似物質(zhì)彌散到一種含水媒質(zhì)中。上述的媒質(zhì)也可以是植物油(例如橄欖油、芝麻油、花生油、棉籽油、玉米油等)、丙烯二元醇或其它類似物等。用這種方式可以生產(chǎn)注射藥劑。
當按照本發(fā)明把微顆粒藥劑制成口服藥劑時，可以使這些微顆粒同一種賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉等)、碎裂劑(例如淀粉、碳酸鈣等)、粘合劑(例如淀粉、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基纖維素等)和/或潤滑劑(例如滑石粉、硬脂酸錳、聚乙二醇6000等)相混合，然后使混合物加壓成型，并且如果需要，可以用公知的方法涂敷這些藥劑，以便掩蓋氣味或使它們具有腸的或持續(xù)的釋放性質(zhì)?？捎玫耐繉釉噭├缈梢允橇u丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、吐溫80、PluornicF86、纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、Eudragit(Roehm.德國;異丁烯酸一丙烯酸共聚物)和色素(例如氧化鈦、氧化鐵等)。
為了制造由本發(fā)明的微顆粒藥劑制成的皮膚表面藥劑，這些微顆?？梢杂脗鹘y(tǒng)的方式提供為固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)的形式。為了制造固態(tài)的皮膚表面的固態(tài)藥劑，例如，或者使微顆粒藥劑單獨或者同賦形劑(例如葡萄糖、甘露糖醇、淀粉、微晶纖維素等)和/或增稠劑(例如天然膠質(zhì)、纖維素衍生物、聚乙酸酯等)一起加工成粉末狀組分。為了制造液體組合，將微顆粒藥劑按基本上同制造注射劑相同的方法制成油或水的懸浮液。半固態(tài)藥劑可以是水的或油膠或軟膏。無論如何，都可以填加pH調(diào)節(jié)劑(例如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等)、保存劑(例如p-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、氯芐烷銨)或類似物質(zhì)。
用傳統(tǒng)的方法可以在油質(zhì)或水固態(tài)或半固態(tài)中按照本發(fā)明制造微顆粒栓劑。用于這個組分的油脂基的種類是任意的，只要不使微顆粒藥劑溶解就可以。例如可以采用高脂肪酸甘油酯[例如可可奶油、Witepsol(Dynamit-Novel，德國)等]，中等脂肪酸[例如Miglyol(Dynamit-Novel)等]和植物油(例如芝麻油、大豆油、棉子油等)。作為水基的例子是聚乙二醇和丙二醇，含水膠體基可以從天然膠漿、纖維素衍生物乙烯基聚合物、聚丙烯酸酯中選取。
按照本發(fā)明的藥劑的劑量取決于有效成分的數(shù)量、劑型、藥物的釋放持續(xù)時間、受體動物(例如溫血動物，如小鼠、老鼠、馬、牛、人)和治療的目的。不過，應(yīng)充分保證給予有效劑量的有效成分。對于一個成年人(50kg體重)，就微顆粒藥劑的重量而言，每劑藥的重量可以從約1mg到10g范圍內(nèi)選取，可取的范圍是10mg至2g。例如，對于含有TRH、TRH衍生物或它們的鹽的微顆粒藥劑，對于成年人(50kg體重)的每劑藥中微顆粒藥劑的重量可從約50mg至5g范圍內(nèi)選取，可取的是約30mg至2g，更可取的是約50mg至1g。
對于采用注射劑的情況，懸浮液的體積可以從約0.1ml至5ml范圍內(nèi)選取，可取的是約0.5ml至3ml。
用于本發(fā)明的微顆粒藥劑中的作為基體的聚合物可以基本上用公知的方法例如在美國專利3773919、4273920、4675189、4767628、4677191、4849228或EP-A-481732中公開的方法生產(chǎn)。
本發(fā)明的微顆粒藥劑具有例如如下的特點(1)可以保證在各種劑型中的藥物的長的釋放時間。特別是當為達到所期望效果所需用注射長期的治療時，這種藥劑有助于達到所希望的穩(wěn)定的藥理活性，通過一周或一個月甚至一年服用一次代替每天注射數(shù)次。這樣，同傳統(tǒng)的持續(xù)釋放藥物相比，本發(fā)明的延長釋放的藥劑保證了更長的持續(xù)效果。
(2)當應(yīng)用本發(fā)明的微顆粒藥劑制作可注射的藥劑時，不需要任何外科手術(shù)(例如植入)。這個藥劑可以連續(xù)地或間斷地快速地按照傳統(tǒng)的可注射的懸浮液相同的方式以皮下或肌肉內(nèi)注射的方式使用，因而不需要從身體中排出那些未吸收的藥劑。
此外，可注射的藥劑可以直接地使用到腫瘤所在的部分、感染的部分或受體的局部，從而可以控制系統(tǒng)的副作用，并使藥物在較長的時間有效地作用在目標器官上，提高藥物的療效。另外，可注射的藥劑可以在由Kato等人提出的血管血栓治療中的內(nèi)動脈中使用，以及腎癌和肺的治療[LancetⅡ，pp479-480(1979)]中使用。
(3)有效組分的釋放是連續(xù)的，對于激素對栓劑、受體對栓劑等而言，可以獲得每日投藥更強的藥理活性。
(4)把藥物包入微顆粒制劑中比通過傳統(tǒng)的水中干燥或水/油/水型三相乳液中所獲得的效果更加有效，特別是對粉碎很小的均勻的球形微顆粒制劑。
(5)微顆粒藥劑的藥物含量為10至50%，這個含量在傳統(tǒng)的水干燥工藝中所獲的產(chǎn)品中很難獲得。
(6)因為同傳統(tǒng)的水中干燥工藝相比，溶劑分離速率較高，可以獲得具有較強結(jié)構(gòu)的微顆粒的硬化率。因此可以使使用后的多余的初始藥物釋放率降低。
(7)同噴射只含藥物和聚合物的溶液的產(chǎn)品相比，微顆粒藥劑的聚集和粘附明顯地降低。
(8)通過噴射懸浮液或水溶性無機鹽溶液、水溶性有機酸或水溶性有機酸鹽作為防止微顆粒藥劑聚集的試劑以及在同時噴射含藥物和聚合物溶液的方法可以生產(chǎn)出防止相互聚集和粘附在噴霧干燥器或其管路部分上的微顆粒藥劑。
(9)還可以通過噴射一種含有非離子化表面活性劑溶液和在同時噴射含有藥物和聚合物的溶液的方法生產(chǎn)出在一種彌散劑中具有好的彌散性能的微顆粒制劑。
下列的實驗和例子是對本發(fā)明的進一步說明，但不構(gòu)成對本發(fā)明的保護范圍的限定。除非特別說明外，所有的百分數(shù)都表示重量/體積濃度百分比。
實驗1將乙酸leuprorelin酯(5g)溶解在60℃的水(50ml)中。然后將溶解在二氨甲烷(75ml)中的乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸∶75/25(摩爾比)，聚苯乙烯的平均分子量為13000](45g)的溶液加入到上述的溶液中。利用一個小尺寸均化器[Polytron，由Kinematica(瑞士)制造]合混合物乳化以便獲得一種水/油型乳化液。
(1)水中干燥工藝(傳統(tǒng)的方法，以下稱為“A”工藝)。
通過應(yīng)用均化器將上述水/油型乳液變成在0.5%聚乙烯醇(PVA)水溶液(2000ml)中(水/油)/水型的乳液。然后用適用的葉片式攪拌器緩慢攪拌3小時。當二氯甲烷分離出后，用離心方法收集(水/油)型微膠囊，同時用凈化過的水沖洗這些微膠囊。將收集到的這些微膠囊經(jīng)一整天(24小時)冷凍干燥后獲得粉末狀物。
(2)噴霧干燥工藝(本發(fā)明的工藝，以下稱“B”方法)使上述的水/油型乳液從雙流體噴嘴中的一個噴嘴中以10ml/分的流量噴出，同時使2%的氯化鈉水溶液從另一個噴嘴中以10ml/分的流量噴入干燥器的干燥室內(nèi)以便獲得粉末狀的微膠囊。干燥室入口的溫度是95℃，出口溫度為40℃，空氣流量為80kg/小時。
將用A和B工藝生產(chǎn)的微膠囊的各種性質(zhì)進行對比，其結(jié)果示在表1中。
表1微膠囊性質(zhì)的比較工藝表面狀態(tài)藥物俘獲率1)% 一天的釋放量2)粒徑分布3)%%μmA很多孔5.3785至200B少許9.9245至401)藥物俘獲率按下述方法測定。
利用HitachiL-6300L-6300儀器(日本日立公司)，借助高性能液相色譜儀(HPLC)操作程序測定在微膠囊中的乙酸leuprorelin酯。將微膠囊(50mg)溶解在二氯甲烷(10ml)和1/3M磷酸鹽緩沖液(pH6.0，20ml)的混合物中，借助HPLC操作程序在下列條件下利用紫外(UV)檢測器測定萃取到緩沖液中的乙酸leuprorelin酯的含量柱LichrosolbRP·18，250mm長，4mm內(nèi)徑，柱溫30℃
遷移相0.25M乙酰腈(100ml)和甲醇(150ml)的混合物流量率0.7ml/分波長280nm藥物俘獲率(%)根據(jù)下列公式計算藥物俘獲率(%)- (在微膠囊中的乙酸leuprorelin酯)/(加入到微膠囊中的乙酸leuprorelin酯的初始量) ×1002)一天內(nèi)的釋放量(%)按下述方法測定將微膠囊(50mg)懸浮在由搖動瓶中的含有0.05%吐溫-80(Kao-Atlas，東京)的1/30M磷酸鹽緩沖液(pH7)組成的釋放介質(zhì)10ml中。通過振動器(Taiyo，ScientificIndustrialCo.東京)在37℃下振動一天。
按照上述的方法1)，在使微膠囊通過一0.8μm的Millipore過濾器過濾后測量在微膠囊中的乙酸leuprorelin酯。
根據(jù)下面的公式計算1天的釋放量一天的釋放量(%)＝(1- (在微膠囊中存留的乙酸leuprorelin酯)/(在微膠囊中的乙酸leuprorelin酯的初始量) )×1003)粒徑(μm)的分布按下述方法測定將微膠囊(10mg)懸浮在IsotonⅡ溶液(NikkakiLtd.，日本)中。使這個懸浮液經(jīng)過裝有100μm或280μm的孔徑管的Multilizer(CoulterInc.Co.美國)以便測定微膠囊粒徑的分布。
如表1所示，當在掃描電子顯微鏡下觀察微膠囊的表面時，發(fā)現(xiàn)在用“A”工藝生產(chǎn)的微膠囊的表面有很多孔，而在用“B”工藝生產(chǎn)的在用“A”工藝生產(chǎn)的微膠囊的表面有很多孔，而在用“B”工藝生產(chǎn)的微膠囊的表面上很難發(fā)現(xiàn)孔，并且觀察到氯化鈉均勻地彌散在微膠囊表面上。藥物(即乙酸leuprorelin酯)的俘獲量在“B”工藝的產(chǎn)品中比“A”工藝的產(chǎn)品中的大。在微膠囊的釋放試驗中，用“B”工藝得到的微膠囊的一天初始釋放藥物的量(初始爆出)對微膠囊比“A”工藝得到的微膠囊的大。
“B”工藝所生產(chǎn)的微膠囊的粒徑分布比“A”工藝的尖銳。在“A”工藝中的生產(chǎn)時間約24小時，而在“B”工藝生產(chǎn)時間很短，約為10分鐘。因此，根據(jù)全面的比較;說明相對于“A”工藝來，“B”工藝說是一種特別有利的生產(chǎn)微膠囊的工藝。
實驗2將促甲狀腺激素釋放激素(TRH)(0.5g)和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸75/25(摩爾比)，平均分子量14000](9.5g)溶解在丙酮(30ml)和水(2ml)的混合物中。從安裝在噴霧干燥器中心的雙流體噴嘴中的一個噴嘴中以流量率10ml/分噴射上述溶液，并同時從另一個噴嘴中噴射作為防止微膠囊聚集劑的山梨糖醇的4%的水溶液，以便獲得粉末狀的微膠囊(以下稱為“C”工藝)。另外，C工藝中用30%氯化鈉水溶液代替4%山梨醇水溶液作為防止微膠囊聚集劑進行噴射，以便獲得微膠囊粉末(以下稱為D工藝)。用含有0.0005%聚山多乙氧基醚的氯休鈉水溶液代替C工藝中的4%山梨糖醇水溶液噴射以便獲得作為粉末的微膠囊(以下稱為E工藝)。
將用C、D和E工藝生產(chǎn)的微膠囊的各種性質(zhì)進行比較，其結(jié)果示在表2中。
表2微膠囊性質(zhì)的比較工藝藥物俘獲率一天的釋放量粒徑的分布殘存的水%%(μm)%C9965至90D10055至40E10065至40在C、D和E中任一個工藝中，促甲狀腺激素釋放激素的俘獲率幾乎相等高達99%至100%。在C、D和E任一工藝中所獲得的微膠囊中，共在1/30M磷酸鹽緩沖液(pH7.0)在37℃時的釋放試驗中的一天藥物釋放量等于5%至6%，這個量很小。用D和E工藝生產(chǎn)的微膠囊的粒徑分布相等[分別為5至40μm(平均23μm)，5至40μm(平均23μm)]，并且比用C工藝獲得的微膠囊粒徑分布[5至90μm(平均45μm)]尖銳。用C、D和E工藝所獲得的微膠囊的殘余水分較低(分別為0.9%、0.3%和0.3%)，這些數(shù)值低于在水中干燥工藝獲得的微膠囊的殘余水分(1.0%)。
將用C、D和E任一種工藝獲得的微膠囊在掃描電子顯微鏡下檢查發(fā)現(xiàn)表面上幾乎很難找到孔。用C工藝所獲得的微膠囊由于它們表面上的山梨糖醇而稍有相互粘附，其結(jié)果是使用C工藝獲得的微膠囊的粒徑分布變大。
微膠囊對含有多乙氧基醚80和甘露糖醇的彌散劑的彌散能力測量結(jié)果如下用C工藝獲得的微膠囊的彌散性能差并在搖動之后發(fā)現(xiàn)有非彌散的顆粒。在儲存24小時之后，用C工藝獲得的微膠囊不能彌散，用D工藝所獲得的微膠囊的彌散性性能大多是好的，但仍可觀察到未彌散的顆粒，通過超聲破碎可以使這些顆粒彌散。在放置24小時后沉淀過的顆粒經(jīng)過搖動后，可以很容易地重新彌散。由E工藝所獲得的微膠囊的彌散性是好的，這種微膠囊可以很容易彌散，在放置24小時后沉淀過的微膠囊可以很容易地重新彌散。
例1把促甲狀腺激素釋放激素(TRH)(0.4g)和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸75/25(摩爾比)，平均分子量14000]4.6g均勻地溶解在二氯甲烷(9.5ml)、乙腈(10.5ml)和乙醇(0.5ml)的混合物或二氯甲烷(12ml)、乙腈(7.5ml)和乙醇(0.5ml)的混合物中。使該溶液從放置在噴霧干燥器中心的雙液體噴嘴中的一個噴嘴以10ml/分的流量率噴射，而同時從另一噴嘴噴射1/5M磷酸鹽緩沖液(含磷酸二鈉和磷酸二氫鈉，pH7.4)，以便防止微膠囊聚集，從而獲得粉末狀的微膠囊。在每種方法中的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的俘獲率為100%。對上述方法所獲的微膠囊進行釋放試驗測得的1天的TRH釋放率為15%。微膠囊具有良好的彌散性能，微球的平均粒徑是22μm。
例2把促甲狀腺激素釋放激素(TRH)(0.8g)和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸75/25(摩爾比)，平均分子量14000](9.2g)均勻地溶解在乙腈(34.6ml)和水(5.3ml)的混合物中。使上述的溶液從安裝在噴霧干燥器中心的雙流體噴嘴中的一個以10ml/分的流量率噴射，同時從另一噴嘴噴射1/5M磷酸鹽緩沖液(含磷酸二鈉和磷酸二氫鈉，pH7.4)以便防止微膠囊聚集，從而獲得粉末狀微膠囊。在每種方法中的TRH的俘獲率為100%，對用上述方法獲得的微膠囊進行釋放試驗測得的一天TRH釋放率為10%。這種微膠囊具有良好的彌散性能，該微膠囊的平均粒徑為23μm。
例3把促甲狀腺激素釋放激素(TRH)(1.6g)和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸75/25(摩爾比)，平均分子量14000](18.4g)均勻地溶解在乙腈(50ml)和水(10ml)的混合物中。使該溶液從安裝在噴霧干燥器中心的雙流體噴嘴中的一個以10ml/分的流量率噴射，同時從另一噴嘴噴射1/30M磷酸鹽緩沖液(含磷酸二鈉和磷酸二氫鈉，pH7.4)以便防止微膠囊聚集，從而獲得粉末狀微膠囊。在每種方法中的TRH的俘獲率為100%，對用上述方法獲得的微膠囊進行釋放試驗測得的一天TRH釋放率為10%。該微膠囊具有良好的彌散性能，其平均平均粒徑為22μm。
例4把促甲狀腺激素釋放激素(TRH)(0.8g)和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸75/25(摩爾比)，平均分子量14000](9.2g)均勻地溶解在二氯甲烷(24ml)、乙醇酸(14ml)和水(2ml)的混合物中。使該溶液從安裝在噴霧干燥器中心的雙流體噴嘴中的一個以10ml/分的流量率噴射，同時從另一噴嘴噴射1/10M磷酸鹽緩沖液(含磷酸二鈉和磷酸二氫鈉，pH7.4)以便防止微膠囊聚集，從而獲得粉末狀微膠囊。在每種方法中的TRH的俘獲率為100%，對用上述方法獲得的微膠囊進行釋放試驗測得的一天TRH釋放率為18%。這種微膠囊具有良好的彌散性能，其平均粒徑為23μm。
例5把促甲狀腺激素釋放激素(TRH)(0.8g)和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸75/25(摩爾比)，平均分子量14000](9.2g)均勻地溶解在二氯甲烷(10.6ml)、乙腈(25.5ml)和水(3.9ml)的混合物中。使該溶液從安裝在噴霧干燥器中心的雙流體噴嘴中的一個以10ml/分的流量率噴射，同時從另一噴嘴噴射1/5M磷酸鹽緩沖液(含磷酸二鈉和磷酸二氫鈉，pH7.4)以便防止微膠囊聚集，從而獲得粉末狀微膠囊。在每種方法中的TRH的俘獲率為100%，對用上述方法獲得的微膠囊進行釋放試驗測得的一天TRH釋放率為18%。這種微膠囊具有良好的彌散性能，其平均粒徑為23μm。
例6將二鹽化頭孢噻乙胺唑(1g)溶解在水(3ml)中，將上述溶液加到在二氯甲烷20ml)中的聚有乳酸(平均分子量21000)的溶液中，用小型均勻器(Polytron，Kinematica，瑞士)使該混合物乳化20秒鐘。使這個最終的乳液從具有雙流體噴嘴的旋轉(zhuǎn)盤的內(nèi)噴嘴中噴射出，同時使含有0.0001%聚氧乙烯硬化蓖麻油60的3%的磷酸二氫鈉水溶液從外噴嘴中噴出以便獲得粉末狀微膠囊。
例7將鹽化博苯霉素(1g)和乳酸-乙醇酸共聚物[乳酸/乙醇酸＝50/50(摩爾比)，平均分子量10000](9g)溶解在水(5ml)，乙腈(30ml)和乙醇(5ml)的混合物中。使該溶液從用于雙流體噴射的三流體噴嘴的內(nèi)嘴中噴射出，同時從中間的噴嘴中噴射2%碳酸氫鈉水溶液以及從外噴嘴中噴射空氣以便獲得微膠囊。
本發(fā)明的微膠囊藥劑具有高的藥物含量，這些微膠囊藥劑很難在傳統(tǒng)的水中干燥工藝中獲得，根據(jù)本發(fā)明可以在短時間內(nèi)和大規(guī)模地連續(xù)生產(chǎn)。根據(jù)本發(fā)明，因為非粘附物質(zhì)是彌散在微膠囊藥劑的表面上，所以同傳統(tǒng)的噴霧干燥工藝相比，本發(fā)明的微膠囊藥劑的聚集和粘附顯著地減少。此外，通過用非離子表面活性劑彌散或涂到微顆粒藥劑的表面上，可以大大地改善微顆粒藥劑的彌散性能。
權(quán)利要求
1.一種含有一種藥物的包括聚合物微顆粒的微顆粒制劑，在這些微顆粒上至少部分或全部涂有水溶性無機鹽、水溶性有機酸或水溶性有機酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的聚合物是微溶于水或不溶于水的生物適應(yīng)的聚合物。
3.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的聚合物是可生物降解的。
4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的聚合物的平均分子量約為3000至30000。
5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的聚合物的彌散性約為1.2至4.0。
6.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的聚合物是聚脂肪酸酯。
7.如權(quán)利要求6所述的制劑，其中的聚脂肪酸酯是從由α-羥基羧酸的均聚物、兩種或多種α-羥基羧酸的共聚物及它們的混合物組成的組中選取其中之一。
8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其中的α羥基羧酸的均聚物是聚乳酸。
9.如權(quán)利要求7所述的制劑，其中的兩種或多種α羥基羧酸的共聚物是從乳酸/乙醇酸的共聚物和2羥基丁酸/乙醇酸的共聚物組成的組中選取。
10.如權(quán)利要求7所述的制劑，其中的混合物是聚乳酸和2-羥基丁酸/乙醇酸的共聚物的混合物。
11.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的藥是從具有生物活性的肽、抗菌素、抗腫瘤藥劑、退熱藥、止痛藥、消炎藥、鎮(zhèn)咳祛痰劑、鎮(zhèn)靜劑、肌肉馳緩劑、抗癲癇劑、抗?jié)儎⒖挂钟舭Y藥、抗過敏藥、強心藥、抗心律水齊藥、血管舒張藥、高血壓的利尿劑、抗糖尿病藥、抗凝劑、止血藥、抗結(jié)核病藥、激素制劑、麻醉劑對抗劑、骨再吸收抑制劑、血管增生抑制物質(zhì)。
12.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的藥物是具有正丁醇/水分配系數(shù)大于1的水溶性藥物。
13.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的藥劑是從由促甲狀腺激素釋放激素、它們的鹽和衍生物組成的組中選取的其中之一。
14.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的水溶性無機鹽、水溶性有機酸和水溶性有機酸鹽是適合于人的水溶性材料，這種材料在約15至25℃時是固態(tài)，并且在干燥狀態(tài)下是非粘附的。
15.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的水溶性無機鹽是從鹵化堿金屬、鹵化堿土金屬的鹵化銨、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、堿土金屬的碳酸鹽、碳酸銨、碳酸氫銨、堿金屬的磷酸鹽、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、堿土金屬的二氧化物和堿土金屬的氫氧化物。
16.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的水溶性有機酸是從由檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、軟骨素硫酸、葡聚糖硫酸、羧甲基纖維素、藻酸、果膠酸等組成的組中選取。
17.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的水溶性有機酸鹽是從由有機酸堿金屬鹽和有機酸堿土金屬鹽組成的組中選取。
18.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的水溶性無機鹽，水溶性有機酸或水溶性有機酸鹽的數(shù)量是聚合物重量的約0.001至100倍。
19.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的微顆粒制劑的粒徑是約0.5至400μm。
20.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中的微顆粒制劑是微膠囊。
21.一種生產(chǎn)微顆粒制劑的方法，包括分別從不同的噴嘴內(nèi)噴射一種含有藥物的聚合物溶液和一種水溶性無機鹽、水溶性有機酸或水溶性有機酸鹽溶液，并使它們在噴霧干燥器內(nèi)相接觸，從而獲得含有藥物的聚合物的微顆粒，并在這些微顆粒上至少部分或全部涂有上述的水溶性無機鹽、水溶性有機酸或水溶性有機酸鹽。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的含有藥物的聚合物溶液是一種均勻的溶液。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的含有藥物的聚合物溶液是彌散液，在該彌散溶液中，藥物或聚合物部分或全部處在彌散狀態(tài)。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的含有藥物的聚合物溶液是包括含有藥物和/或聚合物溶液的油/水、水/油、水/油/水或者油/水/油型乳液。
25.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的含有藥物的聚合物溶液是由含彌散液組成的油/水、水/油、水/油/水或者油/水/油型乳液，在該彌散液中，藥物或聚合物部分地或全部地處在彌散狀態(tài)。
26.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的聚合物是微溶于水或不溶于水的生物適應(yīng)的聚合物。
27.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的聚合物是可生物降解的。
28.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的聚合物的平均分子量約為3000至30000。
29.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的聚合物的彌散性約為1.2至4.0。
30.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的聚合物是聚脂肪酸酯。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中的聚脂肪酸酯是從由α-羥基羧酸的均聚物、兩種或多種α-羥基羧酸的共聚物及它們的混合物組成的組中選取其中之一。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中的α羥基羧酸的均聚物是聚乳酸。
33.如權(quán)利要求31所述的方法，其中的兩種或多種α羥基羧酸的共聚物是從乳酸/乙醇酸的共聚物和2羥基丁酸/乙醇酸的共聚物組成的組中選取。
34.如權(quán)利要求31所述的方法，其中的混合物是聚乳酸和2-羥基丁酸/乙醇酸的共聚物的混合物。
35.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的藥是從具有生物活性的肽、抗菌素、抗腫瘤藥劑、退熱藥、止痛藥、消炎藥、鎮(zhèn)咳祛痰劑、鎮(zhèn)靜劑、肌肉馳緩劑、抗癲癇劑、抗?jié)儎?、抗抑郁癥藥、抗過敏藥、強心藥、抗心律不齊藥、血管舒張藥、高血壓的利尿劑、抗糖尿病藥、抗凝劑、止血藥、抗結(jié)核病藥、激素制劑、麻醉劑對抗劑、骨再吸收抑制劑、血管增生抑制物質(zhì)。
36.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的藥物是具有正丁醇/水分配系數(shù)大于1的水溶性藥物。
37.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的藥劑是從由促甲狀腺激素釋放激素、它們的鹽和衍生物組成的組中選取的其中之一。
38.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的水溶性無機鹽、水溶性有機酸和水溶性有機酸鹽是適合于人的水溶性材料，這種材料在約15至25℃時是固態(tài)，并且在干燥狀態(tài)下是非粘附的。
39.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的水溶性無機鹽是從鹵化堿金屬、鹵化堿土金屬、鹵化銨、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、堿土金屬的碳酸鹽、碳酸銨、碳酸氫銨、堿金屬的磷酸鹽、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、堿土金屬二氧化物和堿土金屬的氫氧化物。
40.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的水溶性有機酸是從由檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、軟骨素硫酸、葡聚糖硫酸、羧甲基纖維素、藻酸、果膠酸等組成的組中選取。
41.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的水溶性有機酸鹽是從由有機酸堿金屬鹽和有機酸堿土金屬鹽組成的組中選取。
42.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的水溶性無機鹽、水溶性有機酸或水溶性有機酸鹽的數(shù)量是聚合物重量的約0.001至100倍。
43.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的微顆粒制劑的粒徑是約0.5至400μm。
44.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的微顆粒制劑是一種微膠囊。
45.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的水溶性無機鹽溶液、水溶性有機酸溶液或水溶性有機酸鹽溶液是一種水溶液。
46.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的水溶性無機鹽溶液、水溶性有機酸溶液或水溶性有機酸鹽溶液含有一種表面活性劑。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中的表面活性劑是一種非離子表面活性劑。
48.如權(quán)利要求21所述的方法，其中的表面活性劑溶液是從不同的噴嘴中分開噴射出、并使該表面活性劑溶液同含有藥物的溶液和水溶性無機鹽溶液、水溶性有機酸溶液或水溶性有機酸鹽溶液在噴霧干燥器中接觸。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中的表面活性劑是一種非離子表面活性劑。
50.一種水溶性無機鹽、水溶性有機酸或水溶性有機酸鹽，為防止在微顆粒制劑生產(chǎn)中的聚集的應(yīng)用，包括在噴霧干燥器中噴射一種含有藥物的聚合物溶液，該應(yīng)用包括分別從不同的噴嘴中噴射一種水溶性無機鹽溶液、水溶性有機酸溶液或水溶性有機酸鹽溶液，并使該溶液同含有藥物的聚合物溶液接觸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由含有藥物的聚合物微顆粒的新的微顆粒制劑，該微顆粒至少部分或全部涂有一層水溶性無機鹽、水溶性有機酸或水溶性有機酸鹽，上述的涂層可防止微顆粒制劑的聚集。這種制劑通過從不同的噴嘴中噴射含有藥物的聚合物溶液和一種水溶性無機鹽、水溶性有機酸或有機酸鹽的溶液或彌散液并使這兩種溶液在噴霧干燥器中相互接觸來生產(chǎn)。在這個生產(chǎn)程序中，如果需要，可以把一種非離子表面活性劑加到上述的水溶性無機鹽、水溶性有機酸或水溶性有機酸鹽的溶液中，或者同時從另一噴嘴中噴射一種非離子表面活性劑溶液。
文檔編號A61K9/50GK1088092SQ9311656
公開日1994年6月22日 申請日期1993年7月24日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月24日
發(fā)明者赤木彌三郎, 武智信之, 野野村宗夫 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社