專利名稱：用于治療牛皮癬藥的制備的取代的氮雜螺烷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哺乳動物牛皮癬的治療方法，它包括給予哺乳動物服用有效量的取代的氮雜螺烷；本發(fā)明還涉及取代的氮雜螺烷在治療牛皮癬藥的制備中的應(yīng)用。
Badger等人在美國專利第4，963，557號(BadgerⅠ)中公開了下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及其水合物及其溶劑化物 式中n是3-7；m是1或2；R1和R2相同或不同，選自氫或直鏈或支鏈烷基，但前提是R1和R2所含碳原子總數(shù)為5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R3和R4相同或不同，選自氫或具有1-3個碳原子的直鏈烷基，或者R3和R4與氮原子一起形成具有5-8個碳原子的雜環(huán)基團(tuán)。
BadgerⅠ并沒公開或要求保護(hù)用式Ⅰ化合物來治療牛皮癬。
本發(fā)明涉及哺乳動物牛皮癬的治療方法，它包括給予哺乳動物服用有效量的下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物
式中n是3-7；m是1或2；R1和R相同或不同，選自氫或直鏈或支鏈烷基，但前提是R1和R2所含碳原子總數(shù)為5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R2和R3相同或不同，選自氫或具有1-3個碳原子的直鏈烷基，或者R2和R3與氮原子一起形成具有5-8個碳原子的雜環(huán)基團(tuán)。
在本說明書和權(quán)利要求書中“治療”一詞是指需要抗牛皮癬活性的哺乳動物的疾病被治愈或癥狀減輕。
“有效量”在本文中是指進(jìn)行有效的上述治療所需的量。
“哺乳動物”在本文中是指溫血脊椎動物，包括所有具有毛發(fā)并且用乳汁哺育后代的溫血脊椎動物，尤其是人類。
所有式(Ⅰ)化合物(活性成分)及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物和制劑的制備公開于美國專利第4，963，557號中。該文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容作為參改文獻(xiàn)并入本文。
在本文中，“化合物A”是指R1和R2為丙基、R3和R4與氮一起形成哌啶環(huán)、m是1且n是3的式Ⅰ化合物的二鹽酸鹽，即8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-派啶子基丙基二鹽酸鹽。
歷史上，牛皮癬的特征是全身表皮增厚，表皮嗜中性浸潤和皮膚毛細(xì)管擴(kuò)張(Phillips等人，N.EnglJ.Med.326No.3，(1992第1月16日)167-177以及表皮細(xì)胞增生不正常的增加(表皮增生)(Drug&MarketDevelopment2No9/10，)(1992年1月31日)146-149)。牛皮癬疾病的特性是表皮嗜中性浸潤。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物可用于哺乳動物牛皮癬的治療。
用在本發(fā)明方法中的優(yōu)先的化合物是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-哌啶子基丙基。
在12-0-四癸酰基佛波醇乙酸酯(TPA)導(dǎo)致的耳水腫試驗(yàn)(Young等人，J.Ivest，Derm.80∶40-52，1983)中，測試了化合物A在自然條件下抑制皮炎的能力，隨后測定該耳的脊髓過氧化酶的活性(表示嗜中性浸潤的程度(Bradley，J.Ivest.Derm.78206-209，1982)。
采用雄性Bakb/c近親繁殖的小鼠(CharlesRiverBreedingLaboratories，Kingston，NY)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在每個實(shí)驗(yàn)中用年齡基本相同的小鼠。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)包括采用5-6個動物/治療組和6-10個動物的對照組。在Balb/c雄性小鼠的左耳的內(nèi)表面和外表面施用TPA(SigmaChemicalCompany)的丙酮溶液(4μg/20μl)。將化合物A懸浮在乙醇或甲醇中，在對受試動物施用TPA5分鐘后，將其局部施用于受試左耳上。用帶表千分尺(Mitutoyo，日本)在處理后的一定時間測定兩耳的厚度，數(shù)據(jù)表示為處理和未處理耳朵的厚度差。使用丙酮并不引起水腫反應(yīng)；因此，耳厚度的差異代表了對TPA的反應(yīng)。測量水腫之后，割下經(jīng)處理的左耳，于-70℃保存直至測定脊髓過氧化酶(MPO)活性。
為測定MPO活性，將上述處理的左耳組織部分解凍、剁碎并用Tissumized勻漿器(TekmarCo)在含有0.5%HTAB的50mM磷酸鹽緩沖液(pH6)中勻化(10%，重量/體積)。使組織勻漿經(jīng)三個冷凍-解凍循環(huán)，接受短暫聲處理(10秒鐘)。采用經(jīng)上述改良的Bradly等人的方法(上述參改文獻(xiàn))。用分光光度計(jì)在460nm處測定鄰聯(lián)二茴香胺(0.167mg/ml;Sigma)和過氧化氫(0.0005%∶Sigma)的MPO依賴反應(yīng)的有色產(chǎn)物的外觀。用BeckmanDU-7分光光度計(jì)和動力學(xué)分析裝置(BeckmanInstruments，Inc.)對上清液的MPO活性進(jìn)行動態(tài)定量(測定在3分鐘的時間內(nèi)樣品每隔15秒吸光度的改變)。一個單位的MPO活性定義為25℃下每分鐘能降解一微摩爾過氧化物的活性。
經(jīng)化合物A治療的小鼠對TPA表現(xiàn)出致水腫反應(yīng)和嗜中性浸潤的明顯抑制作用。因而，使用式Ⅰ化合物能治療哺乳動物的牛皮癬。
本發(fā)明涉及治療需要該治療的哺乳動物的牛皮癬的方法，它包括服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物。式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物可以常規(guī)劑型給該哺乳動物服用。所述常規(guī)劑型可按照已知技術(shù)例如Badger(Ⅰ)美國專利第4，963，557號的方法，將式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物與常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合來制備。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員知道，藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑應(yīng)根據(jù)將與其混合的活性成分的量、給藥途徑和其它公知的變量來選擇。式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽或水合物或溶劑化物對需要抗牛皮癬活性的哺乳動物的給藥量應(yīng)足以使疾病得到治愈或者使癥狀產(chǎn)生可接受的減輕。
式(Ⅰ)化合物的給藥途徑并不關(guān)鍵，但通常采用口服或非腸道或局部給藥，最好是局部給藥。因而本發(fā)明還涉及提供本發(fā)明新治療方法所用的適宜的局部和全身藥用制劑，此處非腸道一詞包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、經(jīng)皮、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。通常優(yōu)選非腸道給藥的皮下和肌內(nèi)給藥形式。非腸道給藥日劑量以約0.01-10mg/公斤總體重為宜，約0.1-1mg/公斤總體重最佳。口服給藥日劑量最好為約0.01-10mg/公斤總體重。局部給藥日劑量最好為約0.01-10mg/公斤總體重。
每一非腸道給藥劑量單元最好包含約0.1-100mg的活性成分。每一口服劑量單元最好包含約0.1-100mg的活性成分。第一局部用藥劑量單元最好包含約0.1-100mg活性成分。
口服給藥時，式(Ⅰ)活性化合物可制成液體制劑如糖漿、混懸劑或乳劑，片劑，膠囊和錠劑。
液體制劑通常是由溶于或懸浮于適當(dāng)液體載體中的所述化合物或其藥學(xué)上接受的鹽，以及助懸劑、防腐劑、矯味劑或著色劑所組成的溶液或懸浮液。所述液體載體的例子有乙醇、甘油，非水性溶劑例如聚乙二醇、油、或水。
片劑形式的組合物可用制備固體制劑常用的任何適當(dāng)?shù)乃幱幂d體來制備。所述載體的例子包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。
膠囊形式的組合物可采用常規(guī)膠囊化方法制備。例如，可采用標(biāo)準(zhǔn)載體制得含有活性成分的丸劑，然后裝入硬明膠膠囊；或者可用任何適當(dāng)?shù)乃幱幂d體，例如水溶性樹膠、纖維素、硅酸鹽或油制成分散體或懸浮液，然后將該分散體或懸浮液裝入軟明膠膠囊。
本發(fā)明化合物也可以由活性成分及適于局部給藥的藥學(xué)上可接受的載體組成的藥用組合物的形式給藥。這些局部藥用組合物可以是適用于皮膚的溶液、乳膏劑、油膏、凝膠、洗劑、洗發(fā)劑或氣霧劑制劑形式。這些含有本發(fā)明化合物的局部藥用組合物通常包含約0.1%至15%的活性化合物，還包含藥學(xué)上可接受的載體?；钚曰衔锖績?yōu)選約0.1-5%，約0.1-2%最佳。
盡管活性成分可單獨(dú)給藥，但本發(fā)明優(yōu)選以藥用制劑的形式給藥。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員應(yīng)當(dāng)明白，式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物的每次的最佳劑量和間隔將取決于被治療疾病的性質(zhì)和程度，給藥的形式、途徑和位置以及被治療的具體患者，這些最佳值可用常規(guī)技術(shù)測定。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員還應(yīng)當(dāng)明白，最佳療程-即式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物的日劑量數(shù)和治療時間-可按治療測定試驗(yàn)的常規(guī)方法由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員確定。
此外，本發(fā)明化合物可與其它活性成分或已知的可治療牛皮癬的其它治療劑如角蛋白分解劑、表皮皮質(zhì)甾類、煤焦油和紫外光或環(huán)孢菌素A合并用藥。
本發(fā)明化合物可用于治療哺乳動物牛皮癬的，包含該化合物和藥學(xué)上或藥理學(xué)上可接受的載體的藥物的制備。
我們相信，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員按照前述說明不經(jīng)進(jìn)一步創(chuàng)造性勞動能最充分地利用本發(fā)明。因此，下述實(shí)施例僅用作說明，而決不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限定。
實(shí)施例1-膠囊劑組合物按下列表Ⅰ的成分和比例將各成分裝入標(biāo)準(zhǔn)的兩節(jié)式硬明膠膠囊制得式(Ⅰ)化合物的口服劑型。
表1成分?jǐn)?shù)量8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-派啶子基丙基二鹽酸鹽25mg乳糖55mg滑石粉16mg硬脂酸鎂4mg實(shí)施例2-可注射非腸道組合物在水中攪拌1.5%(W/W)8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-派啶子基丙基二鹽酸鹽和10%(V/V)丙二醇制得式(Ⅰ)化合物的注射劑。
實(shí)施例3-片劑組合物按下表Ⅱ所列比例，將蔗糖、二水硫酸鈣和式(Ⅰ)化合物混合，用10%明膠溶液制粒。將濕顆粒過篩、干燥、與淀粉、滑石粉和硬脂酸混合，過篩并壓制成片。
表Ⅱ成分?jǐn)?shù)量8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-派啶子基丙基二鹽酸鹽20mg二水硫酸鈣30mg蔗糖4.0mg淀粉2.0mg滑石粉1.0mg硬脂酸0.5mg實(shí)施例4-乙醇溶液成分?jǐn)?shù)量8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-派啶子基丙基二鹽酸鹽150%(W/W)水45乙醇40實(shí)施例5-局部清潔劑成分?jǐn)?shù)量8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-派啶子基丙基二鹽酸鹽100%(W/W)水70.439春黃菊0.01蘆蕓凝膠0.01
尿囊素0.001三乙醇胺0.02Methocel40-100(DOW)1.5甘油3.00月桂基硫酸鈉15.00維它命A油0.1維它命E油0.01實(shí)施例6-清潔乳膏劑成分?jǐn)?shù)量8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-派啶子基丙基二鹽酸鹽5.0%(W/W)合成蜂蠟14.0PPG2丙酸十四烷酯5.0羊毛脂醇0.5礦物油36.0對羥基苯甲酸丙酯0.15硼酸鈉1.0水38.35實(shí)施例7-皮膚凝膠成分?jǐn)?shù)量8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-派啶子基丙基二鹽酸鹽2.0%(W/W)PPG2十四烷基醚丙酸酯45.0PPG10鯨蠟基醚5.0C18-C36三酸甘油酯4.0十四烷酸十四烷酯3.0
GlycerylTribebenate2.0Cydomethicone34.0聚乙烯5.0實(shí)施例8-皮膚洗劑成分?jǐn)?shù)量8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-派啶子基丙基二鹽酸鹽1.0%(W/W)DEAOleth3磷酸酯1.0乳化蠟2.0C18-C36蠟脂肪酸1.0PPG2丙酸十四烷酯5.0甘油3.0三乙醇胺0.5水86.5實(shí)施例9-洗發(fā)劑凝膠成分?jǐn)?shù)量8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-派啶子基丙基二鹽酸鹽2.0%(W/W)異丙醇胺硫酸月桂酯81.5%CocamideDEA8.0C18-C36蠟酸甘油酯4.5PPG5Ceteth10磷酸酯4.0實(shí)施例10-乳膏狀洗發(fā)劑成分?jǐn)?shù)量8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-派啶子基丙基二鹽酸鹽0.1%(W/W)
SodiumLaurethSulfate65GlycerylTribebenate2.0水解膠原1.0月桂二乙醇酰胺5.0水26.9盡管上述說明和實(shí)例充分地描述了本發(fā)明及其優(yōu)選的實(shí)施方案，但應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明并不局限于下述權(quán)利要求書范圍所包括的具體公開的實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物在制備用于治療需要該治療的哺乳動物的牛皮癬的藥物中的用途，式(Ⅰ)如下 式中n是3-7；m是1或2；R1和R2相同或不同，選自氫或直鏈或支鏈烷基，但前提是R1和R2所含碳原子總數(shù)為5-10；或者R1和R2一起形成具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；R3和R4相同或不同，選自氫或具有1-3個碳原子的直鏈烷基，或者R3和R4與氮原子一起形成具有5-8個碳原子的雜環(huán)。
2.按照權(quán)利要求1的用途，其中被治療的哺乳動物是人。
3.按照權(quán)利要求1的用途，其中化合物是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-丙胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
4.按照權(quán)利要求1的用途，其中化合物是8，8-二丙基-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-哌啶子基丙基或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
5.按照權(quán)利要求1的用途，其中化合物經(jīng)口服給藥。
6.按照權(quán)利要求5的用途，其中每天服用約0.01-10mg/公斤體重的化合物。
7.按照權(quán)利要求1的用途，其中化合物經(jīng)非腸道給藥。
8.按照權(quán)利要求7的用途，其中每天使用約0.01-10mg/公斤體重的化合物
9.按照權(quán)利要求1的用途，其中化合物經(jīng)局部給藥。
10.按照權(quán)利要求9的用途，其中每天施用約0.01-10mg/公斤體重的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了哺乳動物牛皮癬的治療方法，它包括給予該哺乳動物以有效量的取代的氮雜螺烷。
文檔編號A61K31/445GK1100932SQ9311640
公開日1995年4月5日 申請日期1993年8月13日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月13日
發(fā)明者A·M·貝杰, D·E·格里斯沃爾德 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司