專利名稱：：用氮雜螺烷治療機(jī)會(huì)性感染的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)機(jī)會(huì)性感染的方法，該方法包括在需要這種治療時(shí)給所述的哺乳動(dòng)物服用有效量的一種取代的氮雜螺烷(azaspirane)。
背景技術(shù)：
：在醫(yī)學(xué)上，機(jī)會(huì)性感染是一個(gè)越來(lái)越值得注意的問(wèn)題。正如Microbiology第16版AppletonCrofts.NY.1976.p405中所述的大量的各種細(xì)菌，病毒，真菌和原生動(dòng)物能夠?qū)е聶C(jī)會(huì)感染。其中有特殊意義的是，例如念珠菌種類、假單胞桿菌屬種類、李斯特菌屬種類、卡氏肺囊蟲(chóng)、肺炎球菌、奈瑟菌屬種類、沙萬(wàn)氏菌屬種類、分枝桿菌種類、隱球菌種類、曲霉屬種類、隱孢子蟲(chóng)屬、單純皰疹、帶狀皰疹，巨細(xì)胞病毒和弓形蟲(chóng)屬種類。這些有機(jī)物(通常是部分普通菌群)幾乎與普通宿主無(wú)關(guān)，但是在某些情況下，它們能夠?qū)е聡?yán)重的疾病。這些情況包括但不限于較長(zhǎng)的高效量抗菌素療法，癌癥的化學(xué)療法，移植和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。在引用的前兩種實(shí)例中，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物(即帶有免疫刺激活性的化合物，例如胞壁酰肽)是用于機(jī)會(huì)性感染的輔助治療選擇(WalshTHetal.，CurrOpinOncol4647-655，1992)。然而，在后兩種實(shí)例中，禁忌免疫刺激。在移植時(shí)，可以預(yù)計(jì)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物會(huì)使得移植物抗宿主疾病的移植排斥加重。在AIDS中，單純免疫刺激可以加速疾病進(jìn)展。一般來(lái)說(shuō)，人們還不知道免疫調(diào)節(jié)劑具有治療機(jī)會(huì)感染的能力。而且，目前也沒(méi)有可接受的用來(lái)預(yù)測(cè)一些特殊種類的免疫調(diào)節(jié)劑是否具有治療機(jī)會(huì)感染的實(shí)用性的方法。Badger，etal.的U.S.4,963,557(BadgerI)公開(kāi)了通式為I的化合物其中n是3-7；m是1或2；R1和R2相同或不同并選自氫或直鏈或支鏈的烷基，只要R1和R2含有的碳原子總數(shù)加起來(lái)是5-10；或R1和R2一起形成一種具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R3、R4相同或不同并選自氫或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基；或R3和R4與氮原子結(jié)合起來(lái)形成一種具有5-8個(gè)碳原子的雜環(huán)基；或一種通式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物。BadgerI公開(kāi)了通式為I的一類新化合物，它能誘發(fā)一種以刺激抑制器細(xì)胞活性為特征的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。Badger沒(méi)有公開(kāi)通式I的化合物作為治療機(jī)會(huì)性感染劑。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)機(jī)會(huì)性感染的方法，該方法包括在需要這種治療時(shí)給這類哺乳動(dòng)物服用有效量的一種具有下列通式的化合物其中n是3-7；m是1或2；R1和R2相同或不同并選自氫或直鏈或支鏈烷基，條件是R1和R2含有的碳原子總數(shù)加起來(lái)是5-10；或R1和R2一起形成一種具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R3和R4相同或不同并選自氫或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基；或R3和R44與氮原子結(jié)合起來(lái)形成具有5-8個(gè)原子的雜環(huán)基；或一種通式為(I)的化合物的藥學(xué)用鹽或水合物或溶劑化物。發(fā)明詳述在U.S.4,963,557中公開(kāi)了通式為(I)的所有化合物和藥學(xué)上可接受的鹽，水合物和溶劑化物及其配方的制備，該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。在新方法中使用的優(yōu)選化合物是通式(I)化合物的二鹽酸鹽，其中R1和R2是丙基，R3和R4是甲基，m是1且n是3，該化合物是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物。在新方法中使用的特別優(yōu)選的化合物是如下通式為(I)的化合物的二氫氯化物，其中R1和R2是丙基，R3和R4是乙基，m是1且n是3，該化合物是N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物。在新方法中使用的特別優(yōu)選的化合物是如下通式(I)的化合物的二氫氯化物，其中R1和R2是丙基，R3和R4與氮結(jié)合進(jìn)來(lái)形成一種哌啶環(huán)，m是1且n是3，該化合物是8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-哌啶子基丙基二氫氯化物。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“化合物A”指的是如下通式(I)的化合物的二氫氯化物，其中R1和R2是丙基，R3和R4是甲基，m是1且n是3，該化合物是N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物用于哺乳動(dòng)物(包括人)需要時(shí)治療它們體內(nèi)的機(jī)會(huì)性感染。術(shù)語(yǔ)“治療”的意思是預(yù)防或治療。在實(shí)驗(yàn)1中檢測(cè)化合物A在體內(nèi)治療機(jī)會(huì)性感染的能力。為了進(jìn)行實(shí)驗(yàn)1，將化合物A溶于鹽水并以0、1.5或15mg/kg的量對(duì)CBA/J小鼠進(jìn)行給藥，每天進(jìn)行腹膜內(nèi)注射，持續(xù)14天。對(duì)照組小鼠使用鹽水。在第8天時(shí)，對(duì)所有小鼠靜脈注射1×106白色念珠菌(菌株B311)。每天監(jiān)測(cè)存活率，直到所有小鼠死亡或出于人道的原因?qū)⑺鼈兲幩?。在?5mg/kg給藥的小鼠中，平均存活時(shí)間顯著增加。相反，以50mg/kg腹膜內(nèi)給藥5倍劑量地塞米松(一種免疫抑制類固醇)的小鼠，表現(xiàn)出平均存活時(shí)間顯著降低。在一種體外實(shí)驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)2)中檢測(cè)化合物A治療機(jī)會(huì)性感染的能力。在實(shí)驗(yàn)2中，把20mg/kg的口服劑量的溶于0.5％黃蓍膠的化合物A(5倍劑量/wk)用于Lowis鼠，持續(xù)16天。在第23天時(shí)，處死鼠并通過(guò)支氣管肺泡洗出法收集肺泡巨噬細(xì)胞。將這些細(xì)胞分散在24孔的平皿中并評(píng)價(jià)它們殺滅白色念珠菌的能力。取自用化合物A治療的鼠細(xì)胞殺死兩種念珠菌屬菌株(B311和B792)的能力顯著增加。在一種試管內(nèi)實(shí)驗(yàn)中(實(shí)驗(yàn)3)檢測(cè)化合物A用于治療機(jī)會(huì)性感染的能力。在實(shí)驗(yàn)3中，從未治療的鼠中經(jīng)洗出法收集肺泡巨噬細(xì)胞并將它們與化合物A一起在試管內(nèi)溫育3天。此時(shí)，將化合物除去并評(píng)價(jià)細(xì)胞殺死白色念珠菌(菌株B792)的能力。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在化合物A72μm時(shí)，與濃度相關(guān)的殺死百分率顯著增加。這種作用不是由于化合物A直接作用于白色念珠菌生長(zhǎng)的緣故正如達(dá)到12μm的濃度對(duì)酵母不起作用一樣。本發(fā)明涉及一種治療哺乳動(dòng)物(包括人)機(jī)會(huì)性感染的方法，該方法包括在需要這種治療時(shí)給這些哺乳動(dòng)物服用有效量的一種通式為(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物。如Badger(I)的U.S.4,963,557中所描述的，按照公知的技術(shù)，通過(guò)將通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽或水合物或溶劑化物與常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑結(jié)合來(lái)制備常規(guī)劑型。以這種常規(guī)劑型把通式為(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人)進(jìn)行給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到通過(guò)與活性成分結(jié)合的量，給藥途徑和其它公知的參數(shù)來(lái)確定藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑的形式和性質(zhì)。將通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物以足以治療機(jī)會(huì)感染的量對(duì)哺乳動(dòng)物(包括人)進(jìn)行給藥。通式(I)(“活性成分”)化合物的給藥途徑不受限制，但通常是口服給藥或腸胃外給藥，優(yōu)選口服。本文中所用的術(shù)語(yǔ)腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、直腸內(nèi)、經(jīng)皮、陰道內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。一般優(yōu)選腸胃外給藥的皮下和肌內(nèi)形式。每天腸胃外給藥劑量范圍優(yōu)選從約0.01mg/kg體重至約10mg/kg體重，最優(yōu)選從約0.1mg/kg至約1mg/kg。優(yōu)選每一腸胃外給藥劑量單位含有活性成分的量是從約0.1mg至約100mg。如果是口服給藥，能夠?qū)⒒钚缘耐ㄊ?I)化合物配制成液體(例如糖漿，懸浮液或乳狀液)，片劑，膠囊和錠劑。液體配方一般由適宜的液體載體中的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽的懸浮液或溶液組成，所述的液體載體有例如乙醇、甘油、無(wú)水溶劑(例如，聚乙二醇，油)，或帶有懸浮劑、防腐劑、增香劑或著色劑的水。使用任意適宜的通常用于制備固體配方的藥物載體能夠制備片劑組合物。這樣的載體實(shí)例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。使用常規(guī)的密封工藝能夠制備膠囊形式的組合物。例如，使用標(biāo)準(zhǔn)載體能夠制備含有活性成分的藥丸并將它們填入硬膠囊內(nèi)；另一方面，使用任意適宜的藥物載體(例如，含水樹(shù)膠，纖維素，硅酸鹽或油)能夠制備分散體或懸浮液，并將分散體或懸浮液填入軟膠囊內(nèi)。每天口服給藥劑量范圍優(yōu)選從約0.01mg/kg體重至約10mg/kg體重。優(yōu)選每一口服劑量單位含有活性成分的量是從約0.1mg至約100mg。當(dāng)有可能將一種活性成分單獨(dú)給藥時(shí)，優(yōu)選提供它作為一種藥物配方。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)想到根據(jù)所治療疾病的性質(zhì)和程度，給藥的形式、途徑和部位以及所治療的特殊病人確定通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物各劑量的最適宜量和間隔，并且通過(guò)常規(guī)技術(shù)能夠測(cè)定這樣的最適宜條件。本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以想到最適宜的治療過(guò)程(即每天和治療期間所給予的通式)I(化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物或溶劑化物的劑量數(shù))能夠由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)的治療測(cè)定試驗(yàn)過(guò)程來(lái)確定。本發(fā)明治療哺乳動(dòng)物(包括人)機(jī)會(huì)性感染的方法包括給需要這樣治療的患者服用有效量的一種本發(fā)明的藥物活性化合物。本發(fā)明還提供了通式(I)化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)中機(jī)會(huì)性感染藥劑中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它用于治療哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)的機(jī)會(huì)性感染。本發(fā)明還提供了一種工藝，它用于制備一種含有藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑和通式I化合物的藥物組合物，該工藝包括將通式I的化合物與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)將本發(fā)明的化合物進(jìn)行給藥時(shí)，預(yù)計(jì)沒(méi)有不能接受的毒性作用。下面是檢測(cè)本發(fā)明化合物的結(jié)果。圖I實(shí)驗(yàn)1中N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物(化合物A)治療體內(nèi)機(jī)會(huì)性感染的作用。圖1表I實(shí)驗(yàn)2中N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物(化合物A)治療體外機(jī)會(huì)性感染的作用。表1鼠支氣管肺泡細(xì)胞殺滅念珠菌活性的作用</tables>*顯著大于對(duì)照組，P＜0.001圖2實(shí)驗(yàn)3中N，N-二甲基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物(化合物A)治療試管內(nèi)機(jī)會(huì)性感染的作用。圖2化合物(A)對(duì)鼠肺泡巨噬細(xì)胞殺滅念珠菌活性的作用上述圖和表中的數(shù)據(jù)(來(lái)自體內(nèi)，體外和試管內(nèi)實(shí)驗(yàn))表明通式I的化合物在治療機(jī)會(huì)性感染上有意外的療效。此外，能夠?qū)⒈景l(fā)明的化合物與另外的活性成分(諸如公知的治療機(jī)會(huì)感染的化合物)一起進(jìn)行合并給藥。不需要進(jìn)一步詳細(xì)描述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員按照上述所介紹的內(nèi)容，能夠?qū)⒈景l(fā)明應(yīng)用到最完善的程度。因此，下面用來(lái)解釋的實(shí)施例僅作為說(shuō)明而不是以任何形式限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1-膠囊組合物通過(guò)將成分按下面表II中列出的比例填充一種標(biāo)準(zhǔn)的兩段硬膠囊來(lái)生產(chǎn)用于把通式(I)化合物進(jìn)行給藥的一種口服劑型。表II成分量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-25mg氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物乳糖55mg滑石16mg硬脂酸鎂4mg實(shí)施例2-腸胃外注射用組合物在10％(按體積計(jì))的丙二醇水溶液中攪拌1.5％(按重量計(jì))的N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物來(lái)生產(chǎn)用于把通式(I)化合物進(jìn)行給藥的一種注射劑。實(shí)施例3-片劑組合物將下面表III中列出的蔗糖，硫酸鈣二水合物和通式(I)的化合物按照所列出的比例與10％的明膠溶液混合并制粒。將濕顆粒過(guò)篩，干燥，與淀粉，滑石和硬脂酸混合，過(guò)篩并壓制成一種片劑。表III成分量N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-20mg氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺二氫氯化物硫酸鈣二水合物30mg蔗糖4mg淀粉2mg滑石1mg硬脂酸0.5mg當(dāng)上述內(nèi)容和實(shí)施例完整地描述了本發(fā)明和其優(yōu)選的具體實(shí)施例時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為本發(fā)明不是限定在屬于下面權(quán)利要求范圍內(nèi)的特別公開(kāi)的具體實(shí)施例中。權(quán)利要求1.一種治療哺乳動(dòng)物、包括人在需要這種治療時(shí)，的機(jī)會(huì)性感染的方法，它包括給這些人服用有效量的一種下列通式化合物或其藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中n是3-7；m是1或2；R1和R2相同或不同并選自氫或直鏈或支鏈烷基，條件是R1和R2含有的碳原子總數(shù)加起來(lái)是5-10；或R1和R2一起形成一種具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R3和R4相同或不同并選自氫或具有1-3個(gè)碳原子的直鏈烷基；或R3和R4與氮結(jié)合起來(lái)形成一種具有5-8個(gè)原子的雜環(huán)基。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的化合物是N，N-二乙基-8，8-二丙基-2-氮雜螺[4，5]癸烷-2-丙胺；或其一種藥用鹽、水合物或溶劑化物。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中化合物由口服給藥。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中化合物每天給藥的量是從約0.01mg/kg至約10mg/kg。5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中化合物由腸胃外給藥。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中化合物每天給藥的量是從約0.01mg/kg至約10mg/kg。全文摘要本發(fā)明涉及一種哺乳動(dòng)物(包括人)在需要時(shí)治療它們機(jī)會(huì)性感染的方法，該方法包括給所述的哺乳動(dòng)物服用有效量的一種取代的氮雜螺烷(azaspirane)。文檔編號(hào)A61P31/00GK1157564SQ95195052公開(kāi)日1997年8月20日申請(qǐng)日期1995年7月14日優(yōu)先權(quán)日1994年7月23日發(fā)明者A·M·巴格,P·J·布赫爾斯基,D·J·赫茨克申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司