專利名稱：抑制癌向肝轉(zhuǎn)移的醫(yī)藥組合物及治療肝癌用醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉的藥學方面用途，更詳細地說是關(guān)于阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉抑制癌向肝轉(zhuǎn)移以及治療肝癌的用途。
以往，對于治療癌癥患者的癌發(fā)展及隨著外科手術(shù)的癌向肝藏轉(zhuǎn)移的有效化學療法是完全沒有的，目前作為抗腫瘤劑只是依賴于如5-FU、表阿霉素的輔助療法，但是這些抗腫瘤劑的效果是不充分的。
已經(jīng)知道阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯內(nèi)(1-β-D-阿糖胞嘧啶-5′-硬脂酸磷酸單鈉鹽-水合物)是Ara-C的衍生物，作為口服抗腫瘤劑使用(特公昭57-48091及U.S..PatentNo.4，542，021)。另外還知道此化合物在肝臟中代謝后，可代謝至Ara-C〔長幡等人、新的阿糖胞嘧啶衍生物4-Amino-1-β-D-Arabi-nofuranosyl-2(1H)-Pyrimidinone5′-(Sodium-OctadecylPhosphate)Monohydrate(YNK01)的抗腫瘤劑效果，癌和化學療法，17，(8)1437-1445(1990);NakagawaY.etal，StudiesonthemetabolismofYNK01(inJapanese)，InProceed-ingsof106thannualmeetingoftheJapanPhar-maceuticalSociety.p528(1986)〕。
為了根治癌癥，不僅是治療原發(fā)部位，而且，特別重要的是防止消化器官癌、肺癌向肝的轉(zhuǎn)移，因此希望能有一種可顯示抑制向肝轉(zhuǎn)移效果的藥劑。另外，由于對于肝癌無論是轉(zhuǎn)移性的，還是原發(fā)性的，都是難以治療的，對此，希望有一種療效好的、且經(jīng)口可以長時間持續(xù)給藥的藥劑。
本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉具有優(yōu)良的口服吸收性、和抑制癌向肝轉(zhuǎn)換的活性，同時對無論是原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性的肝癌都顯示出治療效果。
因此，本發(fā)明的目的是在于提供以下式〔1〕表示的以阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉作為有效成分的抑制癌向肝轉(zhuǎn)移用的醫(yī)藥組合物及治療肝癌用醫(yī)藥組合物，
本發(fā)明的另一個目的是提供了包括給與以式〔1〕表示的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉的有效量的抑制癌向肝轉(zhuǎn)移方法及肝癌治療方法。
本發(fā)明進而另外的目的是在于提供為了制造由式(1)表示的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉為有效成分的抑制癌向肝轉(zhuǎn)移用醫(yī)藥組合物及治療肝癌用醫(yī)藥組合物時的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉的使用方法。
本發(fā)明進而其他的目的是在于提供了含有混合了作為有效成分的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉和賦形劑或載體的抑制癌向肝轉(zhuǎn)移用的醫(yī)藥組合物及治療肝癌用醫(yī)藥組合物的制造方法。
在本發(fā)明中作為有效成分的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉可用公知的方法制造(特公昭63-35639號公報、特公昭63-30313號公報及U.S.PatentNo.4，812，560)。
將阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉作為癌向肝轉(zhuǎn)移的抑制劑及肝癌治療劑使用時，可單獨地或與賦形劑或載體混合后，以口服劑或坐劑形式給藥。作為賦形劑，可選用藥劑學上允許的物質(zhì)，其種類及組成根據(jù)給藥路線和給藥方法來確定。例如，作為液體載體可使用水、醇類或大豆油、花生油、芝麻油、礦物油等的動植物油或合成油。作為固體載體可使用麥芽糖、蔗糖等的糖類、氨基酸類、羥丙基纖維素衍生物、硬脂酸鎂等的有機酸鹽等。制劑中的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉的含量，依制劑而變化，通常是0.01～100重量%，優(yōu)選的是0.1～50重量%。經(jīng)口給藥時，可與上述的固體載體或液體載體一同作成片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、液劑、糖漿劑等形態(tài)使用。膠囊劑、片劑、顆粒劑。粉劑一般含有5～100重量%、優(yōu)選的是25～98重量%的有效成分。
為了實施本發(fā)明比較好的制劑是特征為含有(1)阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉、(2)作為崩解劑用的高分子化合物及(3)堿的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉硬膠囊劑。
作為崩解劑使用的高分子化合物，只要是藥學上允許的即可以，優(yōu)選的是低取代性的羥丙基纖維素。所謂低取代性的羥丙基纖維素是指使纖維素低取代性的羥丙基化，例如，可例舉出第十一次修訂的日本藥典處方記載的羥基的丙基化率為7～16%的物質(zhì)。
起著崩解劑作用的高分子化合物的添加量，通常對于1重量份的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉為0.5～4重量份左右，優(yōu)選的是1～3.5重量份、更優(yōu)選的是1.3～3.0重量份。
作為堿沒有特殊的限制，只要是可作為醫(yī)藥用添加劑使用即要。具體的例子可以舉出如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，這些堿可單獨使用或者2種以上并用都沒有關(guān)系。通常最好使用碳酸鈉或碳酸鉀。對于1重量份的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉，堿的添加量為0.002～0.3重量份，優(yōu)選的是0.005～0.2重量份，更優(yōu)選的是0.007～0.07重量份左右。
充填到硬膠囊中各處方成分的比例，阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉是5～50W/W%，優(yōu)選的是10～47W/W%、更為優(yōu)選的是20～40W/W%，作為崩解劑使用的高分子化合物是10～80W/W%、優(yōu)選的是15～75W/W%、更優(yōu)選的是30～70W/W%，堿是0.1～8.0W/W%、優(yōu)選的是0.2～4.0W/W%左右。余下的是其他的添加劑，其范圍在0～84%W/W%、優(yōu)選的是1～74%左右。
為了得到硬膠囊劑，可以適當?shù)丶尤肫渌奶砑觿?，例如，賦形劑、結(jié)合劑及潤滑劑。作為賦形劑可舉出玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥等的淀粉類以及乳糖、麥芽糖、葡萄糖等的糖類。對于1重量份的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉，其添加量為0.5～7重量份，優(yōu)選的是1～5重量份。
另外，作為結(jié)合劑可舉出羥丙基纖維素、甲基纖維素等的水溶性纖維素醚衍生物、或者聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、淀粉糊、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Endragit)、阿拉伯膠等。對于1重量份阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉，其添加量為0.005～0.2重量份，優(yōu)選的是0.01～0.1重量份。進而，作為潤滑劑可以使用硬脂酸及硬脂酸鎂等的硬脂酸鹽、滑石粉、亮氨酸、巴西棕櫚蠟、可可脂、聚乙二醇、十六烷醇、石臘等。對于1重量份的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉，其添加量為0.005～0.10重量份，優(yōu)選的是0.009～0.05重量份左右。
為制造硬膠囊而使用的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉，最好使用在特公昭63-30315及U.S.PatentNo.4，812，560中公開的不吸濕的穩(wěn)定結(jié)晶物。將各處方成分向硬膠囊中充填時，通常，用濕式造粒法或干式造粒法造粒后，再充填到硬膠囊中，而得的目的膠囊。
給藥量是依患者的年齡、體重、癥狀、治療目的等來確定，但治療用藥量一般在經(jīng)口給藥時是25～500mg/日/人、優(yōu)選的是50～300mg/日/人。特別是以抑制轉(zhuǎn)移為目的時，希望在經(jīng)口服給藥時，每次少量地長期給藥(例如50mg～100mg/日/人)。
以下，用實驗例表示在本發(fā)明中作為有效成分使用的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉的藥理作用。
實驗例對白鼠大腸癌Colon26向肝臟轉(zhuǎn)移的抑制效果實驗方法一般認為，在向白鼠的脾臟內(nèi)移植癌細胞時，會選擇性地在肝臟中形成轉(zhuǎn)移病灶。使用這種模型，就可以進行以抑制向肝轉(zhuǎn)移的種種治療實驗〔森川清志、作為人體上的癌向肝轉(zhuǎn)移模型的裸鼠脾內(nèi)移植法Oncologia22(2)100-102(1989);L.Kopperetal.，ExperimentalModelforLiverMetastasisForma-tionUsingLewisLungTurmor，JournalofCancerResearchClinicalOncology10331-38(1982)〕。
本發(fā)明者們，使用此方法，制作成白鼠大腸癌Colon26向肝臟轉(zhuǎn)移模型，以未投藥劑組的生存天數(shù)對投藥組生存天數(shù)的比(延長生命率T/C%)作為指標，將阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉抑制轉(zhuǎn)移活性與YAMASASHITARABIN(ヤマサシタラビン)(YAMASA醬油株式會社;ara-C)比較，進行評估。
投藥是在癌細胞移植1日后開始，作為有效成分的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉以160mg/kg/日經(jīng)口連續(xù)投藥5天、而ara-C以200mg/kg/日經(jīng)口連續(xù)投藥5天。
如表1所示，阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉與ara-C比較，顯示出顯著的延長生命效果，確認其抑制轉(zhuǎn)移的活性。再者，在解剖死亡白鼠時，確認了均是肝臟受到癌的侵害、出血而引起死亡的，沒有發(fā)現(xiàn)向其他臟器轉(zhuǎn)移。
表1對白鼠大腸癌Colon26向肝臟轉(zhuǎn)移的抑制效果組給藥量生存天數(shù)T/C(%)對照組14.0100阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉160mg/kg/日29.0207ara-C200mg/kg/日18.0129毒性試驗實施方法對于雌性裸鼠，以53.9mg/kg/日(總投藥量為1131.9mg/kg)，連續(xù)21天經(jīng)口投入阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉后，到第60天5只中全部都生存。
以下，舉出臨床例說明以本發(fā)明的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉作為有效成分使用時的藥理效果。
臨床例1.向原發(fā)性肝癌(肝細胞癌)的患者(男性、71歲、組織病期為Ⅰ、以前未治療過)，以200mg/body/day連續(xù)2周投藥阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉、并至少停藥2周。以此作為1個療程、重復投藥。2個療程終了后，進行了效果評定，是CR(顯著效果)。而且?guī)缀跷窗l(fā)現(xiàn)付作用。
另外，關(guān)于效果評定以下列文獻為準，(WHOHandbookforReportingResultsofCancerTreatment，WHOoffsetPublicationNo.48，WorldHealthQrganization，Geneva，1979)。對以下的例子也相同。
2.對于由結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的肝癌患者(女性、61歲、以前做過結(jié)腸切除手術(shù)、FT(呋喃脲嘧啶)、FT坐藥)，作為有效成分阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉與上述1同樣的療程投藥1個療程。評定綜合效果是MR(稍有效)。
此外，按照以下列文獻為準，(WHOHandbookforRe-portingResultsofCancerTreatment，WHOoffsetPublicationNo.48，WorldHealthQrganization，Geneva，1979)的化學療法效果評定方法如下。
顯著效果CR(Completeresponse)由可能測定的病變及腫瘤引起的二次病變均消失，未出現(xiàn)新病變狀態(tài)持續(xù)4周以上。
有效果PR(partialresponse)二個方向可能測定的病變縮小率是50%以上或者一個方向可能測定的病變的縮小率是30%以上，由腫瘤引起的二次病變沒有惡化、而且未出現(xiàn)新病變狀態(tài)持續(xù)4周以上。
稍微有效MR(minorresponse)二個方向可能測定病變的縮小率是50%以上或者一個方向可能測定的病變的縮小率30%，未能持續(xù)4周、二個方向可能測定病變的縮小率是25%以上，而未滿50%持續(xù)4周以上。
不變NC(nochange)二個方向可能測定病變的縮小率未滿50%、一個方向可能測定病變的縮小率未滿30%或者增大到25%以內(nèi)，由腫瘤引起的病變未惡化、而且未出現(xiàn)新病變的狀態(tài)持續(xù)4周以上。
進行PD(progressivedisease)可能測定的病變增大25%以上，而且出現(xiàn)了新病變。
以下，舉出實施例詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例的限制。
實施例1制劑例以下，表示了口服劑的一個例子，但本發(fā)明不受此限制。將阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯103mg、作為崩解劑的低取代性的羥丙基纖維素157mg、作為結(jié)合劑的羥丙基纖維素3mg、作為穩(wěn)定劑的無水碳酸鈉1mg、作為潤滑劑的硬脂酸鎂1mg混合后，充填到硬膠囊中，得的口服膠囊劑。
如以上的詳細說明，在本發(fā)明中作為有效成分的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉顯示了對于癌向肝轉(zhuǎn)移的抑制作用，另外，明確地看出對原發(fā)性或者轉(zhuǎn)移性的肝癌也顯示了優(yōu)良的治療效果、可以期待作為抑制癌向肝轉(zhuǎn)移的藥劑或者肝癌的治療藥來使用。
權(quán)利要求
1.抑制癌向肝轉(zhuǎn)移用醫(yī)藥組合物及肝癌治療用醫(yī)藥組合物，其中是以下式[1]表示的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉為有效成分
2.抑制癌向肝轉(zhuǎn)移的方法及肝癌治療方法，其中包括給藥有效量的以式〔1〕表示的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉。
3.阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉的使用，其中是為了制造以式〔1〕表示的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉為有效成分的抑制癌向肝轉(zhuǎn)移用醫(yī)藥組合物及肝癌治療用醫(yī)藥組合物。
4.抑制癌向肝轉(zhuǎn)移用醫(yī)藥組合物及肝癌治療用醫(yī)藥組合物的制造方法，其中包括將作為有效成分的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉和賦形劑或者載體混合。
全文摘要
用上式表示的阿糖胞嘧啶十八烷基磷酸酯鈉具有抑制癌細胞向肝臟轉(zhuǎn)移的效果、并期待作為癌的治療藥使用。
文檔編號A61K31/7052GK1086421SQ93116240
公開日1994年5月11日 申請日期1993年8月9日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月10日
發(fā)明者佐藤朗, 浴本久雄, 岡本一也, 小林富美子, 草野秀一, 佐佐木尋繪 申請人:日本化藥株式會社