專利名稱：眼用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的對(duì)象是一種眼用制劑，尤其是一種滴眼液配方。該配方由匹羅卡品和另外一種治療眼壓升高的藥物，比如一種β-阻斷劑象噻嗎洛爾組成，該配方還包括一種眼睛可接受的載體和任選的其它一些眼睛可接受的輔劑。本發(fā)明還涉及上述配方的制備方法以及其治療高眼壓和青光眼的用途。
從歐洲專利申請(qǐng)253717得知，以滴眼劑組合配方形式在眼內(nèi)同時(shí)使用一種β-阻斷劑和匹羅卡品，該滴眼劑配方用緩沖劑調(diào)pH為6.0-6.8。這種組合配方而非兩藥分別給藥的使用方法，除了有利的治療效果外還具有使患者更易于接受的優(yōu)點(diǎn)。
然而，根據(jù)歐洲專利253717所提供的配方有其缺點(diǎn)，即所配制的溶液僅在短期內(nèi)可用，因此必須在首次用藥之前的短期內(nèi)制備，或?qū)⒁环N固體物質(zhì)與一種溶液組合，或?qū)煞N溶液混合。因此根據(jù)該歐洲專利提供的配方不能以傳統(tǒng)的瓶包裝或一種單劑量包裝提供給使用者，因?yàn)檫@兩種包裝形式都要求所裝的藥液可立即滴眼，而且是足夠穩(wěn)定的。
歐洲專利253717所公開的配方對(duì)使用的包裝技術(shù)和病人的接受都有嚴(yán)格的要求。此外，高度復(fù)雜的包裝實(shí)際上比傳統(tǒng)包裝貴得多，因?yàn)檫@種包裝的結(jié)構(gòu)必須便于在用藥前的短時(shí)間內(nèi)配制成制劑。配方中各種成分由非制造者的其它人配制，肯定存在配制錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。為了保證各組分混合后仍無菌，該配方含有抗微生物的防腐劑。
然而，早已所知抗微生物的防腐劑對(duì)角膜表現(xiàn)出若干副作用。在眼的治療中，無防腐劑和以單劑量形式包裝的配方已被越來越多使用。多劑量容器被放棄的另一原因是，特別在醫(yī)院，同一容器給幾個(gè)病人用藥，增加了該藥污染的危險(xiǎn)性，用這種滴眼劑還增加了傳播傳染病的危險(xiǎn)性。
我們現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明能夠制造一種組合的滴眼劑配方，該配方在同一溶液中含有匹羅卡品和另一種治療高眼壓的藥物，特別是一種β-阻斷劑，這種滴眼劑很穩(wěn)定，足以包裝在傳統(tǒng)的眼藥瓶或單劑量容器中以立即可用的形式提供使用。
本發(fā)明提供了一種配方，其pH為3.5-5.8，粘度為10-25，000mPas(毫帕斯卡·秒)，達(dá)到了上述目的。
較好的是pH在4.5-5.5，粘度不超過150mPas，特別是在15-50mPas更好。
用Brookfield粘度計(jì)(型號(hào)為LVDV-Ⅲ)在22℃測量粘度。當(dāng)粘度范圍為100-25，000mPas時(shí)，切變粘滯率D＝1/秒，粘度范圍在10-100mPas時(shí)，D＝8/秒。
已知在pH接近中性時(shí)，匹羅卡品的穩(wěn)定性減低，在pH為6或6以上時(shí)，其穩(wěn)定性僅能保持幾周，甚至幾天。然而當(dāng)pH降至6以下時(shí)，匹羅卡品的降解速度明顯減低，作為商品藥來說是足夠穩(wěn)定的。
然而，當(dāng)pH降低，與接近中性的溶液相比，活性藥物的生物利用度也會(huì)降低。依據(jù)本發(fā)明，生物利用度的降低可通過增加配方的粘度補(bǔ)償，這樣可在眼表面有較長的接觸時(shí)間。
依據(jù)本發(fā)明，與匹羅卡品共同治療高眼壓的藥物一般說來是碳酸酐酶抑制劑、前列腺素或任何該領(lǐng)域已知的腎上腺素能受體的阻斷劑、興奮劑，如β-阻斷劑，其典型例子是卡替洛爾、苯呋洛爾、美替洛爾、吲哚洛爾、倍他洛爾、左布諾洛爾，特別是噻嗎洛爾，還可以是上述藥物的眼睛可接受的鹽及前體藥物。
本發(fā)明所指的眼睛可接受的載體賦形劑，較好的是潔凈的水或一種水與眼可接受的有機(jī)溶劑的混合液，該有機(jī)溶劑是該領(lǐng)域已知的。本發(fā)明的制劑中還可以含有其它一些眼可接受的輔劑。
為了調(diào)整或穩(wěn)定pH，可以使用某些常規(guī)的pH調(diào)節(jié)劑，如酸、堿或合適的緩沖劑，象磷酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑和檸檬酸鹽緩沖劑。為了調(diào)整產(chǎn)品的張力，可用一些常規(guī)使用的物質(zhì)，如氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露糖醇、山梨醇、硼酸鈉、醋酸鈉或諸如此類的物質(zhì)。
在配方中用一種合適的粘度增加劑調(diào)節(jié)粘度，用適當(dāng)?shù)牧空{(diào)節(jié)至所需粘度。典型的例子是纖維素類衍生物，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC，如英國Colorcon公司的Methocel)、羧甲基纖維素鈉(如英國Aqualon公司的Blanose)、甲基纖維素(如英國Colorcon公司的MethocelA)、聚乙烯吡咯烷酮(如英國GAF公司的Plasdone)、聚乙烯醇(如英國Wacker化學(xué)品公司的Polyviol)、右旋糖酐(如美國Sigma公司的Dextran)、聚丙烯酸(如英國Goodrich公司的Carbopol)等等。所加的聚合物用量除決定于所需的粘度，還取決于所用的聚合物，這個(gè)量的確定對(duì)該領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是很容易的。除了提高配方的粘度，使用上述聚合物還有其它優(yōu)點(diǎn)，如對(duì)眼睛的潤滑作用以及對(duì)淚膜的穩(wěn)定作用，這些作用對(duì)某些患者如患眼干癥者是有益的。
在需要抗微生物劑的情況下，如在以多劑量而非單劑量容器包裝制劑的情況下，可以使用一些已知的抗微生物劑，象季銨化合物類如潔爾滅，還可用苯甲醇、汞鹽、硫柳汞、洗必泰、三氯叔丁醇或其類似物，單用或并用。
根據(jù)本發(fā)明制備的一種有效的滴眼劑配方是用無菌水作為載體賦形劑，其組成如下(%重量/體積)鹽酸匹羅卡品1-5%，最好為2-4%，與一種β-阻斷劑配伍，特別是噻嗎洛爾，其含量為0.1-1%，最好在0.25-0.5%，羥丙基甲基纖維素作為增稠劑，含量0.3-1%，使粘度達(dá)10-150mPas，最好為15-50mPas，檸檬酸緩沖液調(diào)pH達(dá)4.5-5.5。此外配方中可含有一種可接受的微生物防腐劑，如潔爾滅，典型用量為0.04-0.2mg/ml。
本發(fā)明也涉及如上定義的一種滴眼劑配方的制備工藝，包括組合匹羅卡品和一種其它治療高眼壓的藥物及一種眼可接受的載體、調(diào)節(jié)pH值至3.5-5.8，粘度值10-25，000mPas，或者還加入其它眼可接受的輔劑。
本發(fā)明還涉及這種治療高眼壓和青光眼的滴眼劑配方的應(yīng)用。
本發(fā)明在下述例子中得到說明，這些例子并不能限定本發(fā)明。
實(shí)施例1多劑量配方組分(mg)AB鹽酸匹羅卡品20.040.0馬來酸噻嗎洛爾6.846.84
檸檬酸·H2O 1.12 0.88檸檬酸鈉·2H2O 5.79 6.13潔爾滅0.10.1羥丙基甲基纖維素5.05.0無菌水加至1.0ml1.0ml實(shí)施例1提供的滴眼液以三步制備。第一步將羥丙基甲基纖維素在無菌水中攪勻，將該溶液置于高壓滅菌器中滅菌，然后在攪拌下使高壓滅菌的溶液冷卻至室溫。
第二步將潔爾滅、檸檬酸、檸檬酸鈉、鹽酸匹羅卡品和馬來酸噻嗎洛爾在室溫下溶于無菌水，將該溶液用孔徑為0.2μm的濾器過濾滅菌。
第三步即最后一步，將上兩步制備的溶液在無菌操作下混合直至成為均一的溶液。所得到的溶液的pH為5.3，粘度為25mPas，該溶液被包裝在傳統(tǒng)的眼藥瓶中。
實(shí)施例2單劑量配方組分(mg)AB鹽酸匹羅卡品20.040.0馬來酸噻嗎洛爾6.846.84檸檬酸·H2O 1.12 0.88檸檬酸鈉·2H2O 5.79 6.13羥丙基甲基纖維素5.05.0無菌水加至1.0ml1.0ml
該溶液依照實(shí)施例1的方法制備，所得溶液的pH為5.3，粘度為25mPas，該溶液被包裝在單劑量容器中。
實(shí)施例3單劑量配方組分(mg)鹽酸匹羅卡品20.0噻嗎洛爾·1/2H2O 5.12檸檬酸·H2O 2.40檸檬酸鈉·2H2O 4.00羥丙基甲基纖維素5.0無菌水加至1.0ml該溶液依照實(shí)施例1的方法制備，所得溶液的pH為5.3，粘度為25mPas，該溶液被包裝在單劑量容器中。在配方中加入潔爾滅0.10mg/ml，可得到相應(yīng)的多劑量配方。
實(shí)施例4組分(mg)鹽酸匹羅卡品20.0馬來酸噻嗎洛爾6.84檸檬酸·H2O 1.12檸檬酸鈉·2H2O 5.79潔爾滅0.10聚乙烯醇11500040.00
無菌水加至1.0ml該溶液依照實(shí)施例1的方法制備，所得溶液的pH為5.3，粘度為25mPas。
實(shí)施例5組分(mg)鹽酸匹羅卡品20.0mg鹽酸倍他洛爾5.6mg羥丙基甲基纖維素5.0mg氫氧化鈉/鹽酸加至pH5.3無菌水加至1.0ml該溶液依照實(shí)施例1的方法制備，所得溶液的pH為5.3，粘度為25mPas。
實(shí)施例6下面描述兩種高粘度產(chǎn)品的制備組分(mg)鹽酸匹羅卡品20.0馬來酸噻嗎洛爾6.84檸檬酸·H2O 1.12檸檬酸鈉·2H2O 5.79潔爾滅0.10Carbopol(聚丙烯酸)9419.0NaOH適量加至pH5.0-5.5
無菌水加至1.0g該溶液依照實(shí)施例1的方法制備，所得溶液的pH為5.2，粘度為24000mPas。
鹽酸匹羅卡品20.0噻嗎洛爾·1/2H2O 5.12檸檬酸·H2O 1.12檸檬酸鈉·2H2O 5.79潔爾滅0.10Carbopol(聚丙烯酸)9417.5NaOH適量加至pH5.0-5.5無菌水加至1.0g該溶液依照實(shí)施例1的方法制備，所得溶液的pH為5.5，粘度為13700mPas。
權(quán)利要求
1.一種滴眼劑配方，由匹羅卡品、另一種治療高眼壓的藥物以及一種眼可接受的載體和任意的其它眼可接受的輔劑組成，其特征在于配方的pH為3.5-5.8，粘度為10-25，000mPas。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的配方，其特征為其pH值為4.5-5.5。
3.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的配方，其特征在于該制劑的粘度為10-150mPas，最好為15-50mPas。
4.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所指的配方，其特征在于該制劑用一種合適的緩沖劑調(diào)節(jié)pH值，特別是用檸檬酸鹽緩沖劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的配方，其特征在于使用羥丙基甲基纖維素作為增稠劑。
6.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的配方，其特征在于使用一種β-阻斷劑作為治療高眼壓的藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的配方，其特征在于β-阻斷劑的濃度為0.1-1%(重量/體積)，匹羅卡品的濃度為1-5%(重量/體積)，最好是β-阻斷劑的濃度為0.25-0.5%(重量/體積)，匹羅卡品的濃度為2-4%(重量/體積)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的配方，其特征在于該β-阻斷劑是一個(gè)噻嗎洛爾化合物，如噻嗎洛爾堿、噻嗎洛爾半水合物、一種藥物上可接受的噻嗎洛爾鹽，如噻嗎洛爾馬來酸鹽。
9.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的配方，其特征在于該制劑以一種單劑量形式包裝。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種滴眼液配方的制備方法，其特征在于該方法包括組合匹羅卡品和另一種治療高眼壓的藥物，用一種眼可接受的載體，調(diào)節(jié)pH值至3.5-5.8，粘度值10-25，000mPas，或者還加入其它一些眼可接受的輔劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的一種滴眼液配方的制備方法，該配方是根據(jù)權(quán)利要求2-9中任一權(quán)利要求所限定的。
12.根據(jù)上述任一權(quán)利要求所述的用于治療高眼壓和青光眼的一種滴眼液配方的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種滴眼劑配方，該配方由匹羅卡品、另一種治療高眼壓的藥物以及一種眼可接受的載體和任意的其它眼可接受的輔劑組成。該配方特征在于其pH為3.5—5.8，粘度為10—25,000mpas。本發(fā)明還涉及上述配方的制備以及其用于治療高眼壓和青光眼的用途。
文檔編號(hào)A61K47/38GK1089837SQ93116550
公開日1994年7月27日 申請(qǐng)日期1993年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1992年8月20日
發(fā)明者卡瑞·雷穆薩瑞, 奧利·歐卡薩拉, 蒂蒙·雷那梅凱 申請(qǐng)人:雷若斯公司