專(zhuān)利名稱(chēng)：泮托拉唑多顆粒制劑的制作方法
背景技術(shù)：
泮托拉唑，5-(二氟甲氧基)-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，為H+/K+-三磷酸腺苷(ATP)抑制劑(也稱(chēng)為酸泵或質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，酸泵或質(zhì)子泵是一種存在于胃壁細(xì)胞中的酶?？烧J(rèn)為這些藥物在壁細(xì)胞中代謝后變成活性亞磺酰胺代謝產(chǎn)物，該代謝產(chǎn)物使質(zhì)子泵的巰基失去活性，從而減少氫離子分泌。PPI通常為親脂性的弱堿，在低pH時(shí)水溶性差。多數(shù)PPI在低pH溶液中不穩(wěn)定并進(jìn)行快速的酸催化分解，而在中性pH或高pH時(shí)它們相對(duì)穩(wěn)定。
目前可買(mǎi)到的泮托拉唑鈉口服制劑為單一單位包衣片劑。見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利5997903，該專(zhuān)利描述由核、中間層和外層組成的口服形式泮托拉唑。目前的包衣有引起片劑不需要的粘在胃腸道的傾向。
與單一單位片劑相比，多顆粒制劑由于其分散于胃腸道中的性質(zhì)，顯示食物影響減少和胃排空時(shí)間變化減小，從而提供減少的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異(Intl.Journal of Pharmaceutics 140229-235)。
在過(guò)去已進(jìn)行一些開(kāi)發(fā)泮托拉唑多顆粒制劑的不成功的嘗試。然而，發(fā)現(xiàn)這些嘗試所制備的多顆粒與片劑不是生物等效的，相對(duì)生物利用度僅為70％。另一嘗試使用不同的non-pareil種包衣技術(shù)和擠出/滾圓法(spheronization)，所得產(chǎn)品在酸性條件下不能提供合適的釋放。另外，于室溫貯藏時(shí)，這些嘗試所制備的產(chǎn)品不穩(wěn)定，這可通過(guò)變色觀察到。
發(fā)明概述本發(fā)明提供穩(wěn)定的多顆粒泮托拉唑制劑，該制劑提供減小的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的泮托拉唑多顆粒由球形核、核上的腸溶衣組成；其中球形核包含泮托拉唑或其對(duì)映體、或其鹽或水合物，至少一種表面活性劑，至少一種崩解劑和約1％至約2％W/W水；所述腸溶衣包含占球形核約15％至約45％W/W的異丁烯酸和異丁烯酸酯共聚物；其中所述多顆粒的直徑平均尺寸為約1mm。
本發(fā)明的多顆粒制劑最好在室溫貯藏條件下穩(wěn)定至少12個(gè)月?；趯?duì)迄今所得12個(gè)月室溫?cái)?shù)據(jù)和6個(gè)月40℃/75％相對(duì)濕度(RH)數(shù)據(jù)的趨勢(shì)分析，本發(fā)明的多顆粒應(yīng)該具有2年以上的有效期。如果在有效期貯藏期間制劑保留90％至110％的效力，一般可認(rèn)為本發(fā)明的多顆粒制劑穩(wěn)定。
本發(fā)明的泮托拉唑多顆粒制劑較少粘附于腸壁、鼻飼管和胃管以及包裝袋材料，從而藥品可預(yù)測(cè)地傳遞至藥物釋放位點(diǎn)。該制劑在起效早期也提供緩解胃腸疼痛的作用，并具有延長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。該制劑可給予兒科患者和吞咽固體食物困難的患者。該制劑也允許經(jīng)鼻飼管和胃管給藥。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供泮托拉唑多顆粒制劑，該制劑具有在堿性pH環(huán)境存在下與泮托拉唑鈉相容的賦形劑和表面活性劑(如聚山梨醇酯80)的獨(dú)特組合。此外，本發(fā)明提供在制粒期間使用低剪切且在干燥期間使用低溫制備多顆粒的方法。該方法有助于本發(fā)明中多顆粒的核穩(wěn)定。
一方面，本發(fā)明提供在胃條件下緩慢釋放而在中性pH也就是在胃腸道下端快速釋放的泮托拉唑多顆粒制劑。
本發(fā)明的泮托拉唑鈉多顆粒制劑提供促進(jìn)泮托拉唑釋放至患者的系統(tǒng)。目前市場(chǎng)上的制劑為單一的單層片劑。本發(fā)明多顆粒球形制劑適用于膠囊或箔包裝，可通過(guò)擠出/滾圓法加包衣技術(shù)制備。
本發(fā)明的多顆粒組合物和腸溶衣如Eudragit允許在低pH(～1)減弱釋放，在中性pH(～7)快速釋放。這在患者中迅速提供血藥水平，從而起效迅速?；趶墓窋?shù)據(jù)得到的結(jié)果，與單一的單層(monolithic)片劑相比，多顆粒制劑的Tlag值更小，這顯示多顆粒制劑起效更快。
多顆粒制劑的使用便于兒科患者和吞咽困難的患者給藥，在給藥之前，將球形體分散于懸浮液中或散置/分散于低pH液體如蘋(píng)果醬中。該懸浮液可在給藥前通過(guò)混合粉末物質(zhì)與水的混合物制得。膠囊或小袋或任何其它容器中的多顆粒的尺寸較小，也可經(jīng)鼻飼管或胃管給藥。
與目前市場(chǎng)上的片劑相比，該制劑可迅速緩解GI疼痛并延長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間(延長(zhǎng)釋放)。
I.本發(fā)明的多顆粒多顆粒合適為約0.1-2mm、0.5mm-1.5mm、0.7mm-1.25mm或0.8mm-1mm。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中多顆粒的平均直徑為約1mm。一般本發(fā)明的多顆粒尺寸不大于約1mm，以便通過(guò)鼻飼管。
本發(fā)明的多顆粒最少由球形核與核上的腸溶衣組成。在核與腸溶衣之間可應(yīng)用初始隔離層(seal coat)，如包含羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)衣料。也可在腸溶衣上應(yīng)用最后隔離層，如羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)衣料。球形核最少由泮托拉唑或其鹽和表面活性劑組成。
除非上下文另有要求，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)‘泮托拉唑’指5-(二氟甲氧基)-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑及其對(duì)映體，術(shù)語(yǔ)‘泮托拉唑化合物’包括泮托拉唑及其對(duì)映體、鹽和水合物?；钚曰衔镢欣蛟跉W洲專(zhuān)利166 287中有描述，該專(zhuān)利描述其制備，并以商品名PROTONIX在商業(yè)上提供。其中藥學(xué)上可接受的泮托拉唑鹽的實(shí)例包括如鈉鹽、鎂鹽和鈣鹽；其它的鹽還在歐洲專(zhuān)利166 286中有描述，該專(zhuān)利通過(guò)引用結(jié)合到本文中。合適鹽的選擇不受本發(fā)明限制。在一個(gè)實(shí)施方案中，鹽為鈉鹽。一般存在的泮托拉唑化合物占全部多顆粒的約5-50％w/w，更優(yōu)選約20-45％w/w。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的表面活性劑。然而，特別理想的為十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯包括如聚山梨醇酯80以及這些組分的混合物。一般表面活性劑在核中存在的量占核約2％至約7％w/w，理想的為約5％w/w。在另一個(gè)實(shí)施方案中，表面活性劑存在的比例為約5∶3藥物表面活性劑(如泮托拉唑鈉倍半水合物比十二烷基硫酸鈉)至約10∶1藥物表面活性劑(如泮托拉唑鈉倍半水合物比聚山梨醇酯80)。有利的是，已發(fā)現(xiàn)多顆粒制劑中的表面活性劑增加可濕性，從而增加泮托拉唑鈉從本發(fā)明的多顆粒制劑釋放和吸收的速度和程度。
球形核還可包含崩解劑、pH調(diào)節(jié)劑及任選的粘合劑或另外的賦形劑如羥丙基甲基纖維素(如羥丙甲纖維素2208)。崩解劑在核中存在的總量合適為約15％w/w至約80％w/w的量，或約20％w/w至約70％w/w，或約25％w/w至約45％w/w，或約30％w/w至約42％w/w。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物的總量與粘合劑以比例表示為約50∶1至約40∶1重量藥物粘合劑。制劑中pH調(diào)節(jié)劑的總量可占多顆粒約0.1％w/w至約10％w/w，或約1％w/w至約8％w/w，或約3％w/w至約7％w/w。然而，這些百分比可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所需或所希望進(jìn)行調(diào)節(jié)。
崩解劑可選自其它已知的崩解劑，其中包括如纖維素和交聚維酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑選自微晶纖維素和交聚維酮及其混合物。粘合劑可選自已知的粘合劑，其中包括如纖維素和聚維酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，粘合劑為羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)。其中合適的pH調(diào)節(jié)劑包括如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鋰。還有其它的合適組分對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，基于干的未包衣核計(jì)(w/w)，球形核包含約45％泮托拉唑鈉倍半水合物(約40％游離泮托拉唑)，約25-30％并優(yōu)選約27％微晶纖維素，約4-6％并優(yōu)選約5％聚山梨醇酯80，約14-16％并優(yōu)選約15％交聚維酮，約0.5-2％并優(yōu)選約1％羥丙甲纖維素2208，約5-8％并優(yōu)選約6.5％碳酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，球形核包含泮托拉唑鈉倍半水合物 45.24％w/w微晶纖維素 27.25％w/w聚山梨醇酯80 5％w/w交聚維酮 15％w/w羥丙甲纖維素2208 1％w/w碳酸鈉 6.5％w/w在另一個(gè)實(shí)施方案中，球形核包含組分 量/膠囊 ％w/w，基于多顆粒的總重量計(jì)泮托拉唑鈉倍半水合物 45.11 21.911微晶纖維素，NF/EP(Avicel PH 101) 27.39 13.304聚山梨醇酯80，NF植物源5.00 2.429交聚維酮，NF(Polyplasdone XL) 15.00 7.286HPMC USP/EP(Methocel)K3 1.00 0.486碳酸鈉，NF6.50 3.157純化水，USP/BP/EP 適量制備濕團(tuán)*總量100.00mg48.573盡管在下述干燥方法期間從核中除去了水分，但核優(yōu)選包留約1％至約2％w/w水。不受理論束縛，本發(fā)明人認(rèn)為與嘗試制備多顆粒泮托拉唑的失敗的先有技術(shù)相比，該含水量有助于該多顆粒的穩(wěn)定。
在用腸溶衣包衣之前，可任選直接應(yīng)用初始隔離層(或底衣)至核。盡管該隔離層的組分可由本領(lǐng)域技術(shù)人員調(diào)節(jié)，但特別合適的初始隔離層由羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)和水組成。例如，合適的初始隔離層可采用7.5％w/w羥丙甲纖維素溶液。一般該隔離層占未包衣核約2％w/w至約4％w/w，或占包衣多顆粒約1％w/w至約2％w/w。
在一個(gè)實(shí)施方案中，帶底衣的多顆粒包含組分 量/膠囊％w/w，基于多顆粒的總重量計(jì)A.底衣 4.00mg 1.943泮托拉唑鈉微丸 100.00mg 48.573(40mg泮托拉唑/100mg微丸)羥丙基甲基纖維素2910，USP，6cps 4.00mg 1.943純化水，USP/BP/EP9.33mg**加工期間除去總量 104.00mg 50.516腸溶衣施用于初始隔離層(如果存在)上，或直接施用至未包衣的球形核。應(yīng)用腸溶衣以使包在核上的量合適占多顆粒約15-45％w/w，或約20％w/w至約30％w/w，或約25％w/w至30％w/w。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶衣占多顆粒約27.5-32.5％w/w。腸溶衣合適包含異丁烯酸和異丁烯酸酯共聚物的產(chǎn)品，如可買(mǎi)到的Eudragit L30D-55。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸溶衣由Eudragit L 30D-55共聚物、滑石粉、檸檬酸三乙酯、氫氧化鈉和水組成。更特別是，腸溶衣可包含占多顆粒約30％w/w(以30％重量分散體應(yīng)用)的Eudragit L 30D-55衣料；約15％w/w的滑石粉；約3％的檸檬酸三乙酯；pH調(diào)節(jié)劑如氫氧化鈉和水。可選擇其它合適的材料用于腸溶衣中，包括如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供具有如下核上底衣和腸溶衣的本發(fā)明多顆粒組分量/膠囊 ％w/w，基于多顆?？傊亓坑?jì)核+底衣 100.20mg 48.67Eudragit L 30D-55 208.00mg 30.30962.40(固體)滑石粉，USP，Altalc 500V31.20mg 15.155
氫氧化鈉，NF 1N溶液 9.30mg0.1750.36(固體)檸檬酸三乙酯，PG/NF 6.24mg3.031純化水，USP/BP/EP 183.38mg**加工期間除去總量204.20mg 99.186在一個(gè)實(shí)施方案中，包腸溶衣的多顆粒還包最后隔離層。最后隔離層合適包含羥丙基甲基纖維素，并占已包衣多顆粒約0.1％w/w至10％w/w，0.1％w/w至約5％w/w，或約0.2％w/w至約4％w/w。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在腸溶衣上應(yīng)用最后隔離層，該隔離層為量占多顆粒0.5-1％w/w的羥丙基甲基纖維素水溶液(水分在加工期間除去)。隨后，可任選在最后隔離層上應(yīng)用滑石粉層，用量為約0.05w/w至約1％w/w，優(yōu)選0.1％w/w至0.5％w/w。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所得本發(fā)明的多顆粒制劑達(dá)到89-94的供試品/參照品幾何平均AUC比，該比值90％的置信區(qū)間為84-100，或者達(dá)到62-66的供試品/參照品幾何平均Cmax比，該比值90％的置信區(qū)間為56-74，或者達(dá)到下述體外溶出曲線(xiàn)
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所得本發(fā)明的多顆粒制劑達(dá)到5451-5629ng.h/ml的平均AUC和1865-1929ng/ml的平均Cmax，或者達(dá)到下述體外溶出曲線(xiàn)
*說(shuō)明酸2小時(shí)-NMT 10.0％；緩沖液45分鐘-NLT 75％然而，本發(fā)明不限于這些例舉的曲線(xiàn)。
不受理論的束縛，認(rèn)為為了藥物的有效釋放和吸收，羥丙基甲基纖維素的最后隔離層為減少粘液粘性Eudragit層與上胃腸道之間的接觸提供物理屏障，從而讓多顆粒可靠地輸送至GI道中恰當(dāng)?shù)膒H環(huán)境。此外，羥丙基甲基纖維素的最后隔離層使多顆粒具有抗粘的性質(zhì)，從而多顆粒不會(huì)粘于包裝袋材料和/或鼻飼管。本發(fā)明的多顆粒用于經(jīng)鼻飼管給藥和經(jīng)食物媒介、尤其是酸性食物媒介給藥。
II.制備本發(fā)明多顆粒制劑的方法另一方面，本發(fā)明提供制備本發(fā)明多顆粒制劑的方法。
一般未包衣的泮托拉唑復(fù)合物可按如下方法制備。于低剪切條件下，在合適的混合器中干法混合包含至少泮托拉唑化合物和粘合劑的干燥組分。合適的低剪切條件可使用如Hobart混合器容易達(dá)到，轉(zhuǎn)數(shù)在約25rpm至35rpm的范圍，最理想的為32rpm。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用不同的設(shè)備，通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)數(shù)至所挑選設(shè)備的恰當(dāng)?shù)图羟性O(shè)置達(dá)到等同的低剪切條件。羥丙基甲基纖維素或交聚維酮可任選被取代或者另外包括在該步驟中。另外，pH調(diào)節(jié)劑可包括在該步驟中。
隨后，通過(guò)在低剪切條件下混合液體組分如表面活性劑和水來(lái)提供顆粒狀產(chǎn)品。合適的低剪切條件可使用如Hobart混合器容易達(dá)到，轉(zhuǎn)數(shù)在約25rpm至35rpm的范圍，最理想的為32rpm。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用不同的設(shè)備通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)數(shù)至所挑選設(shè)備的恰當(dāng)?shù)图羟性O(shè)置達(dá)到同等的低剪切條件。然后經(jīng)合適設(shè)備(如NICA擠出機(jī)/滾圓機(jī))擠出并滾圓制粒，干燥所得球形核，過(guò)篩，并任選在貯藏之前混合。
發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)當(dāng)本發(fā)明的多顆粒在低溫干燥時(shí)提供化合物穩(wěn)定性的顯著優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明的泮托拉唑多顆粒的球形核理想地干燥至干燥失重(LOD)百分比(％)為3.4％-4.3％。本文使用的低溫干燥指溫度不超過(guò)約40℃干燥10-12小時(shí)。當(dāng)干燥條件超過(guò)該溫度和時(shí)間期限時(shí)，觀察到引起不穩(wěn)定的雜質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在35℃-40℃或約37℃-39℃范圍內(nèi)對(duì)核進(jìn)行干燥約8-72小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在約40℃干燥核10-12小時(shí)。當(dāng)如所述應(yīng)用包衣層時(shí)，各包衣層的合適干燥溫度也在該范圍內(nèi)。
可任選應(yīng)用親水性聚合物的初始隔離層至未包衣的多顆粒。例如，由羥丙基甲基纖維素和純化水組成的初始隔離層可在流化床包衣機(jī)上應(yīng)用，如通過(guò)噴霧。
腸溶衣可直接施用至未包衣的球形核上，也就是未包衣的多顆粒上，或者可施用至初始隔離層上。如上所述，腸溶衣一般在流化床wurster包衣機(jī)上應(yīng)用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，最后隔離層施用至腸溶衣上，在將多顆粒填充至合適的包裝單位之前，最后步驟中可任選使用滑石粉。
本發(fā)明的多顆粒根據(jù)所需釋藥途徑可為任何合適的形式，包括如顆粒、微丸、珠、小片、小球、珠形片(beadlets)、微膠囊、毫球(millispheres)、納米膠囊、微球、板形片(platelets)、片和膠囊。
III.制劑、藥劑盒和釋放方法在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的泮托拉唑多顆粒的產(chǎn)品。
本發(fā)明的多顆粒組合物適宜配制成使患者接受適量的泮托拉唑，如5mg-200mg，約10mg至約100mg或約40mg(基于游離泮托拉唑計(jì)算)。優(yōu)選制劑以單一劑量單位釋放合適劑量。這些劑量可每天給予，持續(xù)合適的一段時(shí)間，如4周至8周，但可釋放較短的一段時(shí)間，如3天至3周、1周至3個(gè)月，或經(jīng)過(guò)一段較長(zhǎng)時(shí)間，如超過(guò)6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。這些組合物可單獨(dú)釋放或者與抗酸劑或其他合適組合物聯(lián)合釋放。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)給予有效劑量的泮托拉唑多顆粒治療人的方法，所述多顆粒的曲線(xiàn)下面積(AUC)至少與Protonix40mg片劑生物等效且達(dá)到表VI中所列Cmax。
在一個(gè)實(shí)施方案中，包裝泮托拉唑多顆粒供患者或其護(hù)理給藥者使用。例如，多顆?？砂b在箔或其它合適的包裝中，并適用于混合在食品(如蘋(píng)果醬及其它酸性食品媒介)中或混合在飲料中供患者使用。
本發(fā)明泮托拉唑多顆粒制劑用于治療胃食管返流疾病(GERD)、胃潰瘍和十二指腸潰瘍及佐林格-埃利森綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，泮托拉唑多顆粒混懸于生理上相容的懸浮液體中。
在還另一個(gè)實(shí)施方案中，泮托拉唑多顆粒填充在膠囊、囊形片等中用于經(jīng)口釋放。
在還再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通過(guò)給予有效劑量本發(fā)明的泮托拉唑多顆粒治療有需要的患者的方法。
如下實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明具體的實(shí)施方案，但并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1-泮托拉唑鈉多顆粒制劑在最初的制劑發(fā)展期間，使用NICA擠出機(jī)/滾圓機(jī)制備幾種原型的未包衣多顆粒，以獲得即釋曲線(xiàn)類(lèi)似于或快于泮托拉唑鈉未包衣片劑的目標(biāo)，未包衣片劑目前以Protonix(20mg和40mg)片劑提供。在制備四批未包衣多顆粒期間評(píng)價(jià)5-28.5％崩解劑交聚維酮和0.5-1％粘合劑羥丙基甲基纖維素的水平。
A.未包衣泮托拉唑鈉多顆粒的制備更特別是，將泮托拉唑鈉倍半水合物、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素2208)、交聚維酮和碳酸鈉在Hobart混合器中干混。然后，向Hobart混合器加入聚山梨醇酯80、NF(植物源)和純化水(USP)。在NICA擠出機(jī)/滾圓機(jī)中擠出并滾圓所得顆粒狀產(chǎn)物，于不超過(guò)40℃的溫度下盤(pán)式干燥球形體，過(guò)篩，接著轉(zhuǎn)移至PK混合機(jī)中。將最后的球形體貯藏在圓桶中。
選擇含有15％崩解劑交聚維酮和1％羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素2208)的一批作為具有相似釋放曲線(xiàn)的原型。從該批篩選出的未包衣球形體在500-1000微米之間。
B.原型實(shí)驗(yàn)室批(批A)將約100克的這些未包衣球形體在3″Wurster流化床包衣機(jī)中用Eudragit L30D-55和羥丙甲纖維素包衣得到包腸溶衣的多顆粒。
在對(duì)該批包衣期間，羥丙基甲基纖維素(HPMC)初始隔離層的水平以未包衣多顆粒重量計(jì)為4％。所用干聚合物Eudragit L30D-55的w/w百分比為22.16％。在對(duì)批包衣過(guò)程中，以干粉將滑石粉加至包衣室中，而不是將滑石粉作為懸浮液的一部分。這是由于對(duì)100g批產(chǎn)品包衣時(shí)所使用噴嘴的尺寸小(0.5mm)，可能被阻塞。與隨后制備的臨床批相比，實(shí)驗(yàn)室批用到的滑石粉和檸檬酸三乙酯的百分比較小。將多顆粒手工填充至#2HPMC膠囊中，填充重量為206mg。在體外0.1N HCl和pH 6.8磷酸鹽緩沖液中檢測(cè)膠囊。與希望的一樣，在酸性介質(zhì)中2小時(shí)內(nèi)釋放小于1％，在堿性介質(zhì)中45分鐘內(nèi)釋放大于80％。
在狗中檢驗(yàn)這些膠囊。將Cmax和AUC與目前市場(chǎng)上的Protonix20mg片劑進(jìn)行比較(并且將值外推至40mg含量)。如希望的那樣，發(fā)現(xiàn)這些多顆粒在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中的釋藥速度快于當(dāng)前的Protonix片劑。最后隔離層包含羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)和水。將該批以球形體包裝在透明玻璃小瓶中，并于加速條件(30℃/65％相對(duì)濕度(RH)和40℃/75％RH)下放置觀察其穩(wěn)定性。監(jiān)控其穩(wěn)定性3個(gè)月。其效力和溶出結(jié)果在表I中列出。多顆粒經(jīng)三個(gè)月后穩(wěn)定，填充至膠囊中的40mg相等劑量的多顆粒在各穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)完全符合溶出和穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)。
通過(guò)將貯藏的球形體填充至膠囊殼中并在0.1N HCl中溶出(在2小時(shí)目標(biāo)釋放不超過(guò)(NMT)10％)，接著在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中溶出(在45分鐘目標(biāo)釋放不小于(NLT)75％)測(cè)定溶出度。接收標(biāo)準(zhǔn)還需要標(biāo)示的90-110％濃度。
表I.多顆粒在透明玻璃小瓶中的穩(wěn)定性
1一粒膠囊-釋放78％。
實(shí)施例2-包衣的泮托拉唑鈉多顆粒制劑(批B)根據(jù)實(shí)驗(yàn)室批A，使用7″wurster流化床包衣機(jī)制備更大規(guī)模的1400g批量。在對(duì)該批包衣時(shí)，與未包衣批A的4％相比，該批的羥丙基甲基纖維素的初始隔離層水平以未包衣多顆粒重量計(jì)為2％。使用的干聚合物Eudragit L30D-55的w/w百分比為22.16％w/w。而且因使用較大尺寸(1mm)的噴嘴，滑石粉直接加入包衣懸浮液中。
包衣多顆粒在0.1N酸中的初始釋放高(9.0％)，非常接近于10％的限度。當(dāng)于加速條件(30℃/60％相對(duì)濕度(RH)和40℃/75％RH)下檢測(cè)時(shí)，該批(B)不符合穩(wěn)定性和溶出度標(biāo)準(zhǔn)。該批的試驗(yàn)顯示占未包衣多顆粒大于2％的初始隔離層提高多顆粒的穩(wěn)定性。另外，當(dāng)方法按比例放大時(shí)，更多的腸溶聚合物填充劑可有利于控制在酸性介質(zhì)中的釋放。
實(shí)施例3-泮托拉唑多顆粒放大批的制備A.工藝批用NICA擠出機(jī)/滾圓機(jī)制備36kg工藝批的未包衣多顆粒，在Glatt GPCG-15機(jī)器中將20kg該批多顆粒包腸溶衣，得到32kg該批的包衣多顆粒。使用的干聚合物Eudragit L30D-55的w/w百分比為22.16％w/w。將該批多顆粒填充在3號(hào)HPMC膠囊中，填充重量為156mg。在0.1N HCl中2小時(shí)內(nèi)釋放大于所需的10％。根據(jù)該結(jié)果，考慮放大的影響，對(duì)處方做少許調(diào)整并加工臨床批。
B.臨床批將兩12kg子批濕顆粒狀團(tuán)從NICA擠出機(jī)/滾圓機(jī)擠出并滾圓，得到濕的多顆粒。于40℃將多顆粒在托盤(pán)上干燥10-12小時(shí)至所需3.4％-4.3％的LOD百分比。該批過(guò)篩，僅有16kg未包衣的多顆粒用于包衣以確保在GPCG-15機(jī)器中包衣的均勻和完全。將過(guò)篩的未包衣多顆粒包羥丙基甲基纖維素初始隔離層，接著包Eudragit L30D-55腸溶衣，接著包羥丙基甲基纖維素的最后隔離層，得到33kg的包衣多顆粒。將該批填充在2號(hào)HPMC膠囊中，填充重量為206mg。
在0.1N HCl中2小時(shí)內(nèi)釋放小于10％限度，在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中45分鐘內(nèi)釋放大于80％限度。該批在體外符合釋放的特征。一個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示，在40℃/75％RH下多顆粒一個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定。當(dāng)前，該批在室溫下長(zhǎng)達(dá)一年是穩(wěn)定的，在40℃/75％RH下長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月是穩(wěn)定的。在室溫條件下超過(guò)一年的穩(wěn)定性研究正在進(jìn)行中。該批于室溫下一年的穩(wěn)定性結(jié)果顯示在下表II中。
與Protonix 40mg片劑相比，在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中球形體填充膠囊在體外釋放(溶出)更迅速。
表II泮托拉唑鈉球形體填充膠囊(40mg)的穩(wěn)定性，
泮托拉唑鈉球形體填充膠囊(40mg)的穩(wěn)定性(續(xù)表)
BRL＝小于報(bào)道的限度(0.05％)NMT＝不大于NLT＝不小于RRT＝相對(duì)保留時(shí)間a提供泮托拉唑鈉球形體(40mg/206mg)初始和再驗(yàn)證的溶出度結(jié)果，其為用于制備泮托拉唑鈉球形體填充膠囊(40mg)的新進(jìn)批。
b對(duì)應(yīng)于RRT＝1.39的雜質(zhì)。
實(shí)施例4-批A制劑用小獵犬(Beagle)的評(píng)價(jià)泮托拉唑鈉多顆粒制劑在體外釋放的數(shù)據(jù)顯示比目前銷(xiāo)售的片劑釋放更迅速。這提供更容易的吸收，從而更快起效。與單一的單層片劑相比，狗的數(shù)據(jù)清楚顯示多顆粒中泮托拉唑鈉更早的藥物水平。更快起效提供迅速緩解胃痛及其他胃腸(GI)疾病。
在小獵犬(n＝5)中評(píng)價(jià)了泮托拉唑鈉制劑。泮托拉唑的平均(SD)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和相對(duì)生物利用度在下表III中舉例說(shuō)明。
如上所述，給予狗非優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)室批的泮托拉唑鈉多顆粒制劑顯示滯后(lag)時(shí)間比目前銷(xiāo)售的片劑更小。在如下片劑中，AUC指平均濃度對(duì)記錄時(shí)間作圖的曲線(xiàn)下面積。Cmax指給藥后在血樣中的最大觀測(cè)濃度值。Tmax指當(dāng)出現(xiàn)Cmax時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。Tlag指給藥之后在血液循環(huán)中觀察到有效量藥物之前的時(shí)間；t1/2(hr)提供藥物消除的半衰期。相對(duì)生物利用度比較了產(chǎn)品從腸的吸收度與靜脈內(nèi)給藥的吸收度(假設(shè)100％)。
表III泮托拉唑的平均(SD)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和相對(duì)生物利用度
aAUC和Cmax歸一化至40mg劑量b相對(duì)于市售產(chǎn)品片劑泮托拉唑鈉多顆粒制劑的狗試驗(yàn)數(shù)據(jù)給出與目前市售片劑相似的AUC。不受理論的束縛，認(rèn)為通過(guò)降低球形核中崩解劑交聚維酮的水平(與片劑中的水平比較)和加入功能性賦形劑聚山梨醇酯80可使多顆粒更快地釋放并得到相似的AUC。
實(shí)施例5-泮托拉唑鈉倍半水合物賦形劑制劑進(jìn)行該研究以測(cè)定泮托拉唑鈉倍半水合物與羥丙甲纖維素2208、十二烷基硫酸鈉(SLS)、交聚維酮和聚山梨醇酯-80的相容性。
A.研究設(shè)計(jì)該研究由兩組樣品組成。第一組包含藥物和賦形劑。第二組包含藥物、賦形劑和約2μl水。將水連同藥物和賦形劑一起研究是為了觀察存在其它水分是否引起任何不相容。
將賦形劑與藥物按下表中所示的比例混合。將賦形劑和藥物在玻璃小瓶中稱(chēng)重。然后將小瓶旋轉(zhuǎn)15秒。類(lèi)似地，制備第二組樣品。向這些小瓶中加入約2μl水(在實(shí)驗(yàn)室可用吸管加入最少量的水)。然后將小瓶旋轉(zhuǎn)5秒。最后，將第一和第二組小瓶蓋上并放置在穩(wěn)定性室中。測(cè)試條件為40℃/75％RH和51℃、3周。
B.結(jié)果在下表IV中用回收百分率表示該藥物-賦形劑相容性研究的結(jié)果。相容或不相容的選擇標(biāo)準(zhǔn)基于90-110％的回收百分率。
表IV藥物賦形劑相容性結(jié)果
由表中所示結(jié)果可得出下列結(jié)論。在40℃/75％RH下，連續(xù)3周，羥丙甲纖維素2208、SLS、交聚維酮和聚山梨醇酯-80與泮托拉唑鈉倍半水合物相容。在40℃/75％RH和51℃加水和不加水連續(xù)3周，羥丙甲纖維素2208、SLS和交聚維酮與泮托拉唑鈉倍半水合物相容。
在該研究中沒(méi)有研究化合物的降解。然而，于40℃/75％RH的加速條件下研究了兒科臨床制劑[泮托拉唑鈉倍半水合物45.24％w/w；微晶纖維素27.25％w/w；聚山梨醇酯805％w/w；交聚維酮15％w/w；羥丙甲纖維素22081％w/w；碳酸鈉6.5％w/w；純化水適量]，長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月穩(wěn)定，提供2年的室溫有效期。
在下表V中提供兒科制劑的組成。
實(shí)施例6-泮托拉唑鈉制劑在成人受試者中的評(píng)價(jià)在該研究中，將如所述配制的臨床兒科用制劑40mg泮托拉唑鈉通過(guò)散置在蘋(píng)果醬中以片劑形式或以用非活性粉末混合物和水(各組中為8)制備的懸液水溶液形式給予健康的成人(n＝24)。
在下表VI中，欄1提供藥動(dòng)學(xué)(PK)參數(shù)AUC(濃度曲線(xiàn)下面積)、AUCT為濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積、及最大濃度Cmax。第二欄提供供試品/參照品的幾何平均(GM)比。第三欄提供GM比的置信區(qū)間。[FDA認(rèn)為如果供試品和參照品之間AUC和Cmax幾何平均比的90％置信區(qū)間(CI)落在80-125％，則供試品與參照品生物等效]。-使用WinNonlin軟件計(jì)算置信區(qū)間。
表VI人PK研究結(jié)果A.散置在蘋(píng)果醬中的球形體
B.混懸液中的球形體
與散置制劑和混懸制劑相比較，片劑吸收的滯后時(shí)間更長(zhǎng)。片劑中全部藥物在短的時(shí)間間隔內(nèi)釋放，從而得到更高的Cmax。至于球形制劑，藥物在較長(zhǎng)的時(shí)間間隔內(nèi)從各球形體中釋放，從而Cmax比片劑低。然而，對(duì)3種制劑而言，給藥后泮托拉唑在循環(huán)中保持的時(shí)間相似。
本文所有的證明文獻(xiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到對(duì)本文描述的具體實(shí)施方案中描述的條件和工藝的細(xì)小修改可以變化，而不會(huì)背離本發(fā)明。這些細(xì)小的修改和變化在權(quán)利要求書(shū)所定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.在胃條件下釋放緩慢而在中性pH下釋放迅速的泮托拉唑多顆粒，所述多顆粒的每一個(gè)包含球形核，該核包含泮托拉唑或其對(duì)映體或其鹽或水合物、至少一種表面活性劑、至少一種崩解劑和約1％至約2％w/w水；所述核上腸溶衣，所述腸溶衣包含占所述球形核約15％至約45％w/w的異丁烯酸和異丁烯酸酯共聚物；和其中所述多顆粒的直徑平均尺寸為約1mm。
2.權(quán)利要求1的泮托拉唑多顆粒，所述多顆粒還包含所述腸溶衣上的最后隔離層。
3.權(quán)利要求2的泮托拉唑多顆粒，其中所述最后隔離層占所述多顆粒約0.1-10％重量。
4.權(quán)利要求2或3的泮托拉唑多顆粒，其中所述最后隔離層包含羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)。
5.權(quán)利要求1至中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒，其中所述多顆粒還包含所述核上的初始隔離層。
6.權(quán)利要求4的泮托拉唑多顆粒，其中所述初始隔離層占未包衣核多顆粒重量約2-4％w/w。
7.權(quán)利要求4或5的泮托拉唑多顆粒，其中所述初始隔離層包含羥丙甲纖維素。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒，其中所述表面活性劑占未包衣核約2％至約7％重量。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒，其中所述表面活性劑為聚山梨醇酯。
10.權(quán)利要求9的泮托拉唑多顆粒，其中所述聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒，其中所述腸溶衣占所述多顆粒27.5-32.5％w/w。
12.權(quán)利要求1的泮托拉唑多顆粒，其中所述腸溶衣包含約30％w/w Eudragit L 30 D-55衣料、約15％w/w滑石粉、約3％檸檬酸三乙酯和pH調(diào)節(jié)劑；所述量按所述多顆粒重量計(jì)。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒，其中存在的所述泮托拉唑化合物占所述球形核約5-50w/w。
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒，其中所述核包含其量相當(dāng)于每100mg未包衣的多顆粒約40mg泮托拉唑的泮托拉唑化合物。
15.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒，其中所述球形核還包含pH調(diào)節(jié)劑和羥丙甲纖維素。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒，其中所述崩解劑選自微晶纖維素和交聚維酮及其混合物。
17.權(quán)利要求16的泮托拉唑多顆粒，其中所述微晶纖維素占所述核約25％至約30％重量。
18.權(quán)利要求16或17的泮托拉唑多顆粒，其中所述微晶纖維素占所述核約14％至約16％重量。
19.權(quán)利要求1的泮托拉唑多顆粒，其中所述球形核基本上由以下組分組成泮托拉唑鈉倍半水合物45％w/w微晶纖維素 27％w/w聚山梨醇酯805％w/w交聚維酮15％w/w羥丙甲纖維素22081％w/w 和碳酸鈉 7％w/w。
20.一種用于給予兒科患者的泮托拉唑制劑，所述制劑包含混懸劑，該混懸劑包含權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒和生理上相容的懸浮液體。
21.一種膠囊，所述膠囊包含權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒。
22.一種箔包裝，所述包裝包含權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒。
23.一種治療需要泮托拉唑的人的方法，所述方法包括給予有效劑量的權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒的步驟。
24.一種制備泮托拉唑多顆粒制劑的方法，所述方法包括步驟經(jīng)擠出法和滾圓法制備包含泮托拉唑或其對(duì)映體或其鹽、表面活性劑、崩解劑的球形核，所述核包含約1％至約2％w/w水；將初始隔離層施用于該球形核，所述隔離層占所述多顆粒約1％w/w至約20％w/w；將腸溶衣施用于所述初始隔離層，所述腸溶衣包含其量提供該多顆粒15-45％w/w干腸溶衣聚合物的異丁烯酸和異丁烯酸酯共聚物；和任選將最后隔離層施用于包腸溶衣的球形核，所述最后隔離層占所述多顆粒約1％重量；其中所述多顆粒的直徑平均尺寸不大于約1mm。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述球形核通過(guò)在低剪切混合器中，于約25rpm-35rpm范圍的低剪切條件下混合各組份制備。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述低剪切條件為32rpm。
27.權(quán)利要求25或26的方法，其中所述球形核于不超過(guò)約40℃的低溫下干燥8-72小時(shí)，至干燥失重(LOD)百分比(％)為3.4％-4.3％。
28.權(quán)利要求24的方法，所述方法還包括施用占所述多顆粒0.05％w/w-0.1％w/w量的滑石粉層的步驟。
29.權(quán)利要求24的方法，其中所述腸溶衣以懸浮液噴到所述球形核上。
30.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的泮托拉唑多顆粒在制備藥物中的用途。
全文摘要
本文描述了泮托拉唑鈉多顆粒，它避免粘著在鼻飼管和胃管上。泮托拉唑多顆粒具有泮托拉唑或其對(duì)映體或其鹽、表面活性劑和崩解劑的球形核；由羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)和水組成的底衣，底衣上的腸溶衣，和腸溶衣上的最后隔離層，其由羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)和水組成。
文檔編號(hào)A61K9/26GK1886119SQ200480035251
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月1日
發(fā)明者S·文卡塔拉馬娜勞, S·M·沙, H·塔塔普迪, R·W·紹恩德斯, M·法齊, A·納吉, S·A·哈桑, S·辛 申請(qǐng)人:惠氏公司