專利名稱：聚輪烷及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚輪烷及其制造方法，特別是涉及在兩末端具有-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基等結(jié)構(gòu)的聚輪烷及其制造方法，該結(jié)構(gòu)是具有可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)的封端基和羧基反應(yīng)得到的。
背景技術(shù)：
聚輪烷是直鏈狀分子(軸axis)以穿刺狀包接在環(huán)狀分子(轉(zhuǎn)輪rotator)的開口部所形成的準(zhǔn)聚輪烷的兩末端(直鏈狀分子的兩末端)配置封端基以使環(huán)狀分子不會脫離地構(gòu)成。例如，作為環(huán)狀分子使用α-環(huán)糊精(下文，也將環(huán)糊精簡稱為“CD”)，作為直鏈分子使用聚乙二醇(下文，也簡稱為“PEG”)的聚輪烷具有各種性質(zhì)，所以近年來對它的研究極為盛行。
聚輪烷的制備方法通常是將PEG的兩末端的-OH基取代成-NH2基，得到兩末端為-NH2基的H2N-PEG-NH2后，將該H2N-PEG-NH2和α-CD混合，得到包接了α-CD的準(zhǔn)聚輪烷，之后，將該準(zhǔn)聚輪烷和具有-COOH基的封端基(Bl-COOH)，例如金剛烷乙酸反應(yīng)，得到準(zhǔn)聚輪烷的PEG部位的兩末端以-NH-CO-O-Bl基封端了的聚輪烷(參照專利文獻(xiàn)1)。
通常，-NH2基和-COOH基的酰胺化反應(yīng)較多采用將羧基活化后使胺的未共享電子對以親核方式進(jìn)攻帶正電荷的羰基碳來進(jìn)行。在這種情況下，多數(shù)情況下添加相對于活化羰基大量過剩的胺(參照非專利文獻(xiàn)1)。
另外，兩末端為-NH2基的H2N-PEG-NH2是市售品，但是在PEG的分子量方面，其種類缺乏，特別是缺乏PEG的分子量較大的產(chǎn)品。因此，用N，N’-羰基二咪唑和乙二胺修飾PEG的兩末端-OH，制備各種PEG分子量、特別是PEG分子量大的H2N-PEG-NH2(參照專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2)。通過和上述相同的方法進(jìn)一步制備成聚輪烷，得到具有各種分子量的聚輪烷。
專利文獻(xiàn)1WO 01/83566號公報。
非專利文獻(xiàn)1P.Bulpitt，D.Aeschlimann，J.Biomed.Mater.Res.，47(1999)，152-169。
非專利文獻(xiàn)2H.Fujita，T.Ooya，N.Yui，Macromolecules32(1999)，2534-2541。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題但是，在上述的酰胺化反應(yīng)，即包接CD的H2N-PEG-NH2和具有-COOH基的封端基的反應(yīng)中，使用大量過剩的胺，也就是使用大量過剩的H2N-PEG-NH2，在收率和成本方面不優(yōu)選。另外，為了有效地進(jìn)行反應(yīng)，也可以采用使用大量過剩的羧基，即使用大量過剩的具有-COOH基的封端基的方法，但是在這種情況下，需要大量的活化試劑如BOP試劑(苯并三唑-1-基-氧代-三(二甲基氨基)鏻·六氟磷酸酯)和/或HOBt試劑(1-羥基-1H-苯并三唑·單氫氧化物)，在成本方面不優(yōu)選。
另外，在使用兩末端為-NH2基的H2N-PEG-NH2時，封端基限定于可與胺反應(yīng)的物質(zhì)，例如具有-COOH基的物質(zhì)。因此，限定了封端基的選擇性，或者存在為了得到所希望的封端基而進(jìn)一步需要成本的問題。
此外，通過專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2的方法，可以得到具有各種分子量且在兩末端具有-NH2基的H2N-PEG-NH2，但其末端詳細(xì)地是-O-(CH2)2-O-CO-NH-(CH2)2-NH2。因此，在PEG部位和封端基之間存在尿烷鍵或者氨基甲酸酯鍵(-O-CO-NH-)和酰胺鍵，所以存在化學(xué)上不穩(wěn)定的擔(dān)憂。
因此，本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)所具有的問題。
具體地，本發(fā)明的目的在于提供一種不使用大量過剩的準(zhǔn)聚輪烷、和/或不使用大量過剩的活化試劑，收率良好且成本上也優(yōu)良地制造聚輪烷的方法。
另外，在上述目的的基礎(chǔ)上，或者除了上述目的以外，本發(fā)明的目的還在于就現(xiàn)有技術(shù)所具有的問題，也就是關(guān)于封端基的種類，進(jìn)一步擴(kuò)大其選擇范圍，提供具有所希望的封端基的聚輪烷及其制造方法。
此外，在上述目的的基礎(chǔ)上，或者除了上述目的以外，本發(fā)明的目的在于提供一種具有各種PEG分子量且具有化學(xué)穩(wěn)定的鍵的聚輪烷及其制造方法。
具體地，本發(fā)明的目的在于，代替現(xiàn)有的通過封端基側(cè)的-COOH基和PEG側(cè)的-NH2基反應(yīng)得到的聚輪烷，提供具有如下結(jié)構(gòu)的聚輪烷及其制造方法PEG側(cè)為-COOH基，封端基側(cè)為與該-COOH反應(yīng)的基團(tuán)，如-NH2基或-OH基，通過它們的反應(yīng)，得到PEG側(cè)-COOH基和可與該-COOH反應(yīng)的基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)而得到的結(jié)構(gòu)，例如-CO-NH-Bl末端或-CO-O-Bl末端等。
解決課題的方法本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過以下的發(fā)明可以解決上述問題。
<1>一種聚輪烷的制造方法，其包括包接工序?qū)⒕垡叶嫉膬赡┒吮霍然说聂然垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部而形成的準(zhǔn)聚輪烷；以及封端工序使具有可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)的封端基和所述準(zhǔn)聚輪烷反應(yīng)，得到在兩末端具有封端基的聚輪烷。
<2>在上述<1>中，具有可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)的封端基優(yōu)選是具有-NH2基的封端基或具有-OH基的封端基，聚輪烷的兩末端優(yōu)選分別具有-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基的結(jié)構(gòu)。
<3>一種聚輪烷的制造方法，其包括包接工序?qū)⒕垡叶嫉膬赡┒吮霍然说聂然垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部而形成的準(zhǔn)聚輪烷；以及封端工序使準(zhǔn)聚輪烷和具有-NH2基或-OH基的封端基反應(yīng)，得到具有-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基的兩末端的聚輪烷。
<4>在上述<1>～<3>的任一項中，羧基化聚乙二醇優(yōu)選通過用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇而得到。
<5>一種聚輪烷，是羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部、并在該羧基化聚乙二醇的兩末端具有封端基用以使所述多個環(huán)糊精分子不脫離地封端的聚輪烷，所述兩末端具有封端基和羧基反應(yīng)得到的結(jié)構(gòu)，該封端基具有可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)。
<6>在上述<5>中，具有可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)的封端基優(yōu)選是具有-NH2基的封端基或具有-OH基的封端基，由此得到的結(jié)構(gòu)分別以-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基表示。
<7>一種聚輪烷，是羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部、并在該羧基化聚乙二醇的兩末端具有封端基用以使所述多個環(huán)糊精分子不脫離地封端的聚輪烷，所述兩末端的封端基具有-CO-NH-Bl基或-CO-O-B1基的結(jié)構(gòu)。
<8>一種準(zhǔn)聚輪烷的制造方法，其包括羧基化工序用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇而得到聚乙二醇的兩末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇；以及包接工序?qū)⑺鲷然垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，得到羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在環(huán)糊精分子的開口部而形成的準(zhǔn)聚輪烷。
<9>一種準(zhǔn)聚輪烷，該準(zhǔn)聚輪烷是羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在環(huán)糊精分子的開口部而形成的，其中羧基化聚乙二醇的兩末端是COOH基。
<10>一種羧基化聚乙二醇的制造方法，通過用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇，得到聚乙二醇的兩末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇。
發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供不使用大量過剩的準(zhǔn)聚輪烷，和/或不使用大量過剩的活化試劑，收率良好且成本方面也優(yōu)良地制造聚輪烷的方法。
另外，在上述效果的基礎(chǔ)上，或者除了上述效果以外，根據(jù)本發(fā)明，關(guān)于封端基的種類，還可以進(jìn)一步拓寬其選擇范圍，提供具有所希望的封端基的聚輪烷及其制造方法。
此外，在上述效果的基礎(chǔ)上，或者除了上述效果以外，根據(jù)本發(fā)明，還可以提供具有各種PEG分子量、且具有化學(xué)穩(wěn)定的鍵的聚輪烷及其制造方法。
具體地，根據(jù)本發(fā)明，代替現(xiàn)有的通過使封端基側(cè)的-COOH基和PEG側(cè)的-NH2基反應(yīng)而得到的聚輪烷，提供具有如下結(jié)構(gòu)的聚輪烷及其制造方法PEG側(cè)為COOH基，封端基側(cè)為與該-COOH反應(yīng)的基團(tuán)，如-NH2基或-OH基，通過它們的反應(yīng)，得到PEG側(cè)-COOH基和可與該-COOH反應(yīng)的基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)而得到的結(jié)構(gòu)，例如-CO-NH-Bl末端或-CO-O-Bl末端等。
具體實施例方式
以下，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
本發(fā)明提供一種聚輪烷的制造方法，其包括將聚乙二醇的兩末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇和環(huán)糊精分子混合，得到羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部而形成的準(zhǔn)聚輪烷的包接工序；以及使具有與羧基反應(yīng)的基團(tuán)的封端基和所述準(zhǔn)聚輪烷反應(yīng)，得到在兩末端具有封端基，例如以-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基表示的封端基的聚輪烷的封端工序。另外，具有與羧基反應(yīng)的基團(tuán)的封端基優(yōu)選是具有-NH2基的封端基或具有-OH基的封端基，通過分別使用它們，得到具有-CO-NH-封端基的聚輪烷或具有-CO-O-封端基的聚輪烷。
本發(fā)明的聚輪烷的制法首先進(jìn)行將聚乙二醇的兩末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇和環(huán)糊精分子混合，得到羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部的準(zhǔn)聚輪烷的包接工序。
本發(fā)明中使用的聚乙二醇(PEG)，其分子量沒有限定，只要是高分子量的就可以。
羧基化PEG，也就是其兩末端被羧基化(-COOH)了的PEG，可以使用根據(jù)現(xiàn)有公知的方法得到的羧基化PEG，例如通過用高錳酸鉀氧化、用氧化錳/過氧化氫氧化等得到的羧基化PEG；通過琥珀酸酐加成法得到的羧基化PEG；或者通過加成溴代乙酸乙酯后進(jìn)行堿水解的所謂羧甲基化法得到的羧基化PEG等。
特別是，羧基化PEG優(yōu)選通過用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化PEG而得到的羧基化PEG。
使用TEMPO的氧化，可以在水中共存溴化鈉和次氯酸鈉的弱堿性體系、或者水-有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、乙腈等)2相體系、或者混合溶劑中共存碳酸氫鈉或溴化鉀等的體系中進(jìn)行。另外，可在壓力大氣壓下、溫度0℃～室溫等條件下進(jìn)行。特別優(yōu)選的TEMPO氧化條件是在水中共存溴化鈉和次氯酸鈉，將pH保持在10～11，在0℃～室溫、大氣壓下進(jìn)行。
使用TEMPO的氧化與現(xiàn)有的羧基化PEG的制法不同，以1個工序進(jìn)行羧基化，提高修飾率，因此是優(yōu)選的。
與羧基化PEG混合的環(huán)糊精(CD)可以使用各種CD。例如，可以列舉出α-CD、β-CD、γ-CD等，優(yōu)選α-CD。
羧基化PEG和CD的混合條件優(yōu)選是在溶劑中添加兩者，溫度為室溫附近，壓力為大氣壓，時間為幾小時～一晝夜下放置。所使用的溶劑只要是可以溶解羧基化PEG和CD的溶劑，就沒有特別的限定，可以列舉出水、DMSO、DMF等。
通過包接工序得到的準(zhǔn)聚輪烷接著進(jìn)入封端工序，該封端工序是使該準(zhǔn)聚輪烷和具有-NH2基或-OH基的封端基反應(yīng)，得到具有-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基兩末端的聚輪烷。
封端基只要是具有可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)，例如-NH2基或-OH基，將CD封鎖以使所得聚輪烷的CD不會從穿刺狀包接的狀態(tài)釋放出來的基團(tuán)，就沒有特別的限定。作為可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)，優(yōu)選為-NH2基或-OH基，但并不限于此。例如，封端基可以列舉出具有可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)的如下物質(zhì)。二硝基苯基類、金剛烷基類、蒽基類、三苯甲基類、環(huán)糊精類、熒光素類、芘類以及它們的衍生基團(tuán)，但是并不限于此。
封端工序的條件可以根據(jù)封端基所具有的可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)而使用。例如，作為可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)使用-NH2基或-OH基時，可以使用目前公知的酰胺化反應(yīng)或酯化反應(yīng)中使用的條件。另外，在本發(fā)明中，在發(fā)生酰胺化反應(yīng)的羧基側(cè)為準(zhǔn)聚輪烷、氨基側(cè)為封端基的情況下，不需要使用大量過剩的準(zhǔn)聚輪烷，所以優(yōu)選。另外，關(guān)于在通常的酰胺化反應(yīng)中所使用的活化試劑如BOP試劑和/或HOBt試劑，也不需要大量過剩地使用，所以是優(yōu)選的。
根據(jù)上述方法，本發(fā)明可以提供一種聚輪烷，其為羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部、且該羧基化聚乙二醇的兩末端具有封端基用以使多個環(huán)糊精分子不會脫離地封端的聚輪烷，所述兩末端具有封端基和羧基反應(yīng)得到的結(jié)構(gòu)，其中該封端基具有可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)。另外，作為具有可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)的封端基優(yōu)選使用具有-NH2基的封端基或具有-OH基的封端基，此時，所得到的聚輪烷的兩末端具有-CO-NH-Bl基或-CO-O-Bl基的結(jié)構(gòu)。
這里，環(huán)糊精分子、羧基化PEG和封端基如上所述。另外“-CO-NH-Bl”或“-CO-O-Bl基”中的“Bl”是指具有-NH2基或-OH基的封端基中除-NH2基或-OH基以外的部位。
另外，本發(fā)明還提供作為聚輪烷的中間體的準(zhǔn)聚輪烷及其制造方法。
也就是，本發(fā)明的準(zhǔn)聚輪烷是羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在環(huán)糊精分子的開口部而形成的準(zhǔn)聚輪烷，其特征在于羧基化聚乙二醇的兩末端為COOH。
另外，本發(fā)明的準(zhǔn)聚輪烷制造方法包括包接工序，該工序中，將羧基化聚乙二醇和環(huán)糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在環(huán)糊精分子的開口部而形成的準(zhǔn)聚輪烷。特別是，本發(fā)明的準(zhǔn)聚輪烷的制造方法中，羧基化聚乙二醇優(yōu)選通過用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇，得到聚乙二醇的兩末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇。
此外，本發(fā)明還提供作為聚輪烷的中間體、準(zhǔn)聚輪烷的主要部位的羧基化聚乙二醇的制造方法。也就是，本發(fā)明的羧基化聚乙二醇的制造方法是通過用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇，得到聚乙二醇的兩末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇。另外，該制法的條件等如上所述。
以下，基于實施例，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但是本發(fā)明并不受到實施例的限定。
實施例1<通過PEG的TEMPO氧化制備PEG-羧酸>
將10g的PEG(分子量2萬或3.5萬)、100mg的TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基)和1g的溴化鈉溶解在100ml水中。在所得溶液中添加5ml市售的次氯酸鈉水溶液(有效氯濃度約為5％)，在室溫下邊攪拌邊反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行時，從剛添加后起，體系的pH就急劇減少，為了將pH盡可能保持在10～11，添加1N的NaOH調(diào)節(jié)。pH的降低大概在3分鐘以內(nèi)消失，再攪拌10分鐘。在最多5ml的范圍內(nèi)添加乙醇，完成反應(yīng)。用50ml二氯甲烷重復(fù)萃取3次，萃取出無機(jī)鹽以外的成分后，用蒸發(fā)器蒸餾除去二氯甲烷。溶解到250ml的溫乙醇中后，在-4℃的冷凍庫中放置一夜，只析出PEG-羧酸。離心分離回收所析出的PEG-羧酸。重復(fù)幾次該溫乙醇溶解-析出-離心分離的循環(huán)操作，最后真空干燥得到PEG-羧酸。收率為95％或以上。羧基化率為95％或以上。
<使用PEG-羧酸和α-CD制備包接復(fù)合物>
將3g上述制備的PEG-羧酸和12g的α-CD，各自分別溶解在預(yù)備好的50ml的70℃溫水中后，將兩者混合，之后，在冷藏庫(4℃)中靜置一夜。將膏狀析出的包接復(fù)合物冷凍干燥，回收。收率為90％或以上(產(chǎn)量約14g)。
<使用金剛烷胺和BOP試劑反應(yīng)體系封端包接復(fù)合物>
在室溫下，將0.13g金剛烷胺溶解到50ml二甲基甲酰胺(DMF)中，添加14g上述得到的包接復(fù)合物后，迅速搖動混勻。接著，添加將0.38g的BOP試劑(苯并三唑-1-基-氧代-三(二甲基氨基)鏻·六氟磷酸酯)溶解在25ml DMF中得到的溶液，同樣搖動混勻。然后，再添加將0.14ml二異丙基乙基胺溶解在25ml DMF中得到的溶液，同樣搖動混勻。將所得的混合物在冷藏庫中靜置一夜。之后，加入100ml的DMF/甲醇＝1∶1混合溶液，混合均勻，離心分離去掉上清液。重復(fù)2次該DMF/甲醇混合溶液洗滌之后，再通過同樣的離心分離重復(fù)2次100ml甲醇洗滌。將所得的沉淀真空干燥后，溶解在50ml的二甲亞砜(DMSO)中，將所得的透明溶液滴加到700ml水中，析出聚輪烷。以離心分離回收所析出的聚輪烷，真空干燥或冷凍干燥。重復(fù)2次該DMSO溶解-水中析出-回收-干燥的循環(huán)，最后得到精制聚輪烷。以所添加的包接復(fù)合物為基準(zhǔn)的收率約為68％(使用分子量為3.5萬的PEG時，從14g包接復(fù)合物得到的產(chǎn)量為9.6g)。
實施例2<使用環(huán)糊精和BOP試劑反應(yīng)體系封端包接復(fù)合物>
在室溫下，將3g的BOP試劑、1g的HOBt、3.0g環(huán)糊精、1.25ml二異丙基乙基胺依次溶解到50ml DMF中。向其中添加14g實施例1中得到的包接復(fù)合物后，迅速搖動混勻。將成為漿狀的試樣在冷藏庫中靜置一夜。之后，加入50ml的DMF/甲醇＝1∶1的混合溶液，混合均勻，離心分離去掉上清液。重復(fù)2次該DMF/甲醇混合溶液洗滌后，再通過同樣的離心分離重復(fù)2次100ml甲醇洗滌。將所得的沉淀真空干燥后，溶解到50ml的DMSO中，將所得的透明溶液滴加到700ml水中，析出聚輪烷。以離心分離回收所析出的聚輪烷，真空干燥或冷凍干燥。重復(fù)2次該DMSO溶解-水中析出-回收-干燥的循環(huán)，最后得到精制的聚輪烷。以所添加的包接復(fù)合物為基準(zhǔn)的收率約為57％(使用分子量為3.5萬的PEG時，從14g包接復(fù)合物得到的產(chǎn)量為8.0g)。
權(quán)利要求
1.一種聚輪烷的制造方法，其包括包接工序?qū)⒕垡叶嫉膬赡┒吮霍然说聂然垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部而形成的準(zhǔn)聚輪烷；以及封端工序使具有可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)的封端基和所述準(zhǔn)聚輪烷反應(yīng)，得到在兩末端具有封端基的聚輪烷。
2.一種聚輪烷的制造方法，其包括包接工序?qū)⒕垡叶嫉膬赡┒吮霍然说聂然垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部而形成的準(zhǔn)聚輪烷；以及封端工序使上述準(zhǔn)聚輪烷和具有-NH2基或-OH基的封端基反應(yīng)，得到具有-CO-NH-封端基或-CO-O-封端基的兩末端的聚輪烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述羧基化聚乙二醇是用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇而得到的。
4.一種聚輪烷，是羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部、并在該羧基化聚乙二醇的兩末端具有封端基用以使所述多個環(huán)糊精分子不脫離地封端的聚輪烷，所述兩末端具有封端基和羧基反應(yīng)得到的結(jié)構(gòu)，該封端基具有可與羧基反應(yīng)的基團(tuán)。
5.一種聚輪烷，是羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部、并在該羧基化聚乙二醇的兩末端具有封端基用以使所述多個環(huán)糊精分子不脫離地封端的聚輪烷，所述兩末端的封端基具有-CO-NH-Bl基或-CO-O-Bl基的結(jié)構(gòu)。
6.一種準(zhǔn)聚輪烷的制造方法，其包括羧基化工序用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇而得到聚乙二醇的兩末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇；以及包接工序?qū)⑺鲷然垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在環(huán)糊精分子的開口部而形成的準(zhǔn)聚輪烷。
7.一種準(zhǔn)聚輪烷，該準(zhǔn)聚輪烷是羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在環(huán)糊精分子的開口部而形成的，其中，所述羧基化聚乙二醇的兩末端是COOH基。
8.一種羧基化聚乙二醇的制造方法，通過用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(TEMPO)氧化聚乙二醇，得到聚乙二醇的兩末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇。
全文摘要
本發(fā)明提供不使用大量過剩的準(zhǔn)聚輪烷、和/或不使用大量過剩的活化試劑，收率良好且成本方面也優(yōu)良的聚輪烷的制造方法。本發(fā)明提供一種聚輪烷的制造方法，該制造方法包括將聚乙二醇的兩末端被羧基化了的羧基化聚乙二醇和環(huán)糊精分子混合，得到所述羧基化聚乙二醇以穿刺狀包接在多個環(huán)糊精分子的開口部而形成的準(zhǔn)聚輪烷的包接工序；以及將所述準(zhǔn)聚輪烷和具有－NH
文檔編號A61L27/18GK1886440SQ20048003510
公開日2006年12月27日 申請日期2004年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月28日
發(fā)明者伊藤耕三, 荒木潤, 趙長明 申請人:國立大學(xué)法人東京大學(xué)