專利名稱：2－?；绶曰衔锏闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-酰基噻吩化合物的制備方法。2-?；绶曰衔锟捎米髦苽渌幬锏鹊脑牧虾椭虚g體。
背景技術(shù)：
在藥物合成中，考慮到提高作為最終產(chǎn)品的藥物的安全性，強(qiáng)烈需要降低雜質(zhì)的含量。具體而言，在制備藥物過(guò)程中實(shí)施的反應(yīng)步驟中作為副產(chǎn)物的異構(gòu)體在物理性質(zhì)方面彼此相似，因此不易分離提純。因此，在原材料和中間體中由先前的反應(yīng)步驟產(chǎn)生的異構(gòu)體可在制備藥物時(shí)所實(shí)施的后續(xù)反應(yīng)中引發(fā)各種副反應(yīng)，從而導(dǎo)致最終產(chǎn)品含有高含量的各種反應(yīng)副產(chǎn)物雜質(zhì)。所以，用于制備藥物的原材料的異構(gòu)體含量通常嚴(yán)格以0.1wt％的單位進(jìn)行控制。
同樣，對(duì)于可用作制備藥物等時(shí)的原材料和中間體的2-?；绶曰衔锏闹苽?，同樣期望具有低異構(gòu)體含量的制備方法。而且，基于環(huán)境問(wèn)題和生產(chǎn)成本的考慮，強(qiáng)烈期望不采用溶劑尤其是有機(jī)溶劑的制備方法。
傳統(tǒng)上，已知有多種方法用于在不存在溶劑的情況下制備2-?；绶曰衔?。這些公知方法的實(shí)例包括包括在回流下采用活性粘土使噻吩和酸酐反應(yīng)的方法(J.Am.Chem.Soc.，69，1014，(1947))和包括在75℃～125℃下采用離子交換樹(shù)脂使噻吩與乙酸酐反應(yīng)的方法(美國(guó)專利No.2,711,414)。
但是，通過(guò)制備2-酰基噻吩化合物的傳統(tǒng)方法得到的產(chǎn)物含有相對(duì)高含量的副產(chǎn)物3-異構(gòu)體，也就是說(shuō)，異構(gòu)體的含量為約1wt％，而且，不易分離。因此，當(dāng)該化合物用作制備藥物等的原材料或中間體時(shí)，有必要采用多板蒸餾柱等進(jìn)行提純。
例如，在制備2-乙?；绶灾?，當(dāng)在后期制備過(guò)程中采用蒸餾法分離3-異構(gòu)體從而提純產(chǎn)物時(shí)，簡(jiǎn)單的蒸餾實(shí)質(zhì)上是無(wú)效的，有必要采用多板蒸餾柱等。例如，即使在提純蒸餾過(guò)程中采用理論塔板數(shù)為50的蒸餾柱，以將3-異構(gòu)體含量為0.9wt％的2-乙?；绶蕴峒兊?-異構(gòu)體含量為0.5wt％的2-乙酰基噻吩，其提純產(chǎn)率也只有大約70％。因此，同樣由于所產(chǎn)生的3-異構(gòu)體不易分離，從而期望副產(chǎn)物3-異構(gòu)體含量低的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供制備具有低含量3-異構(gòu)體的2-?；绶曰衔锏姆椒ǎ渲兴?-異構(gòu)體作為副產(chǎn)物而產(chǎn)生。
解決問(wèn)題的手段本發(fā)明如下所述提供了制備2-酰基噻吩化合物的方法。
1.2-?；绶曰衔锏闹苽浞椒?，所述方法包括在存在固體酸催化劑以及不存在溶劑的情況下，在低于75℃的溫度下，使式(1)所示的噻吩化合物與至少一種選自式(2)所示的酸酐和式(3)所示的酰鹵的物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1為氫原子、C1-6烷基、苯基或鹵原子； 其中R2為C1-6烷基或苯基； 其中R2的定義同上，X是鹵原子，從而得到式(4)所示的2-酰基噻吩化合物
其中R1和R2的定義同上。
2.根據(jù)第1項(xiàng)所述的方法，其中固體酸催化劑是選自沸石、活性粘土和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂的至少一種物質(zhì)。
3.根據(jù)第1或2項(xiàng)所述的方法，其中固體酸催化劑的使用量為0.1～50重量份/100重量份的噻吩化合物。
下文將對(duì)本發(fā)明詳細(xì)加以描述。
本發(fā)明所用的噻吩化合物是上式(1)所示的化合物。式(1)中，R1為氫原子、C1-6烷基、苯基或鹵原子。
C1-6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
鹵素的實(shí)例包括氯、溴、碘等。
上述式(1)所示噻吩化合物的實(shí)例包括噻吩、2-甲基噻吩、2-乙基噻吩、2-正丙基噻吩、2-異丙基噻吩、2-正丁基噻吩、2-叔丁基噻吩、2-正戊基噻吩、2-正己基噻吩、2-苯基噻吩、2-氯代噻吩、2-溴代噻吩、2-碘代噻吩等。
這些噻吩化合物可用公知的方法制備。在上述式(1)所示的噻吩化合物中，例如可以由包括還原相應(yīng)?；绶缘姆椒▉?lái)制備其中R1為C1-6烷基的那些噻吩化合物。在上述式(1)所示的噻吩化合物中，例如可以由包括利用鈀催化劑使2-鹵代噻吩與苯基硼酸反應(yīng)的方法來(lái)制備其中R1為苯基的化合物。此外，在上述式(1)所示的噻吩化合物中，例如可以由包括使噻吩與分子鹵素、N-鹵代琥珀酰亞胺或類似物質(zhì)反應(yīng)的方法來(lái)制備其中R1為鹵原子的那些噻吩化合物。
本發(fā)明所用的酸酐為上述式(2)所示的化合物。式(2)中，R2為C1-6烷基或苯基。
C1-6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基等。
上述式(2)所示酸酐的實(shí)例包括乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、異丁酸酐、戊酸酐、異戊酸酐、2-甲基丁酸酐、新戊酸酐、己酸酐、2，2-二甲基丁酸酐、庚酸酐、苯甲酸酐等。這些酸酐例如可通過(guò)在脫水劑存在的條件下加熱相應(yīng)的酸而制備。
本發(fā)明所用的酰鹵為上述式(3)所示的化合物。式(3)中，R2定義同式(2)的定義，X為鹵原子。
鹵原子的實(shí)例包括氟、氯、溴等。
上述式(3)所示的酰鹵的實(shí)例包括乙酰氟、乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、正丁酰氯、異丁酰氯、戊酰氯、異戊酰氯、2-甲基丁酰氯、新戊酰氯、正己酰氯、2，2-二甲基丁酰氯、正庚酰氯、苯甲酰氯等。這些酰鹵例如可通過(guò)使相應(yīng)的酸與亞硫酰鹵化物反應(yīng)制得。
本發(fā)明中，所述酸酐或酰鹵可以單獨(dú)使用，或者可以組合使用式(2)和(3)的酸酐和酰鹵，其中式(2)和(3)中的R2相同。
為了降低未反應(yīng)的殘留噻吩化合物的量和實(shí)現(xiàn)與用量相稱的效果，相對(duì)于每摩爾噻吩化合物，如上所述選自酸酐和酰鹵的至少一種物質(zhì)的用量?jī)?yōu)選為0.4-10mol，更優(yōu)選為0.5-3mol。
本發(fā)明所用的固體酸催化劑沒(méi)有特別限制，其實(shí)例包括沸石、活性粘土和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂?？捎玫年?yáng)離子交換樹(shù)脂沒(méi)有特別限制，其實(shí)例包括全氟磺酸聚合物、磺酸聚合物等。這些固體酸催化劑可單獨(dú)使用，或者兩種或更多種組合使用。
為使反應(yīng)順利進(jìn)行和實(shí)現(xiàn)與用量相稱的效果，相對(duì)于100重量份的噻吩化合物，固體酸催化劑的用量?jī)?yōu)選為0.1-50重量份，更優(yōu)選為1-30重量份。
反應(yīng)溫度為低于75℃，優(yōu)選至少為-10℃但低于75℃，更優(yōu)選為10℃-60℃。當(dāng)反應(yīng)溫度低于-10℃，反應(yīng)速度變慢，需要很長(zhǎng)時(shí)間來(lái)完成反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)溫度為75℃或更高，會(huì)產(chǎn)生大量異構(gòu)體。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1-100小時(shí)，但是難以統(tǒng)一，這是由于反應(yīng)時(shí)間根據(jù)反應(yīng)溫度而變化。在本發(fā)明中，由于反應(yīng)是在不存在溶劑的情況下進(jìn)行的，因此沒(méi)有必要使用溶劑。
將所期望的目標(biāo)產(chǎn)物2-?；绶曰衔飶姆磻?yīng)混合物中分離的方法的實(shí)例包括蒸餾法；包括加入水并分離反應(yīng)混合物、然后濃縮由分離得到的有機(jī)層、再將溶劑加入到已沉淀晶體中以進(jìn)行重結(jié)晶的方法；和類似方法。
如此得到的2-?；绶曰衔锸巧鲜鍪?4)所示的化合物。式(4)中，R1的定義與式(1)中的定義相同，R2的定義與式(2)和(3)中的定義相同。
上述式(4)所示2-?；绶曰衔锏膶?shí)例包括2-乙?；绶?、2-丙酰基噻吩、2-丁?；绶?、2-異丁?；绶?、2-戊?；绶?、2-異戊?；绶浴?-(2-甲基)丁?；绶浴?-新戊?；绶浴?-己?；绶?、2-(2，2-二甲基)丁?；绶?、2-庚?；绶?、2-苯甲酰基噻吩、2-乙酰基-5-甲基噻吩、2-乙?；?5-乙基噻吩、2-乙?；?5-正丙基噻吩、2-乙酰基-5-異丙基噻吩、2-乙?；?5-正丁基噻吩、2-乙?；?5-叔丁基噻吩、2-乙酰基-5-正戊基噻吩、2-乙?；?5-正己基噻吩、2-乙酰基-5-苯基噻吩、2-乙酰基-5-氯代噻吩、2-乙?；?5-溴代噻吩、2-乙酰基-5-碘代噻吩等。
本發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，可以容易地在工業(yè)上以低成本得到副產(chǎn)物3-異構(gòu)體含量不高于0.5wt％的2-?；绶曰衔?。
具體實(shí)施例方式
下面給出本發(fā)明的實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例，以更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1將80g活性粘土(Nacalai Tesque，Inc.產(chǎn)品)和347.1g(3.4mol)乙酸酐引入到配備有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的1升四頸燒瓶中。在25-35℃下，用1個(gè)小時(shí)逐滴加入286.1g(3.4mol)噻吩。逐滴加入后，使反應(yīng)在30℃下進(jìn)行96小時(shí)。反應(yīng)后，通過(guò)過(guò)濾分離活性粘土，得到茶褐色濾液。蒸餾濾液，除去未反應(yīng)的噻吩、乙酸酐以及副產(chǎn)物乙酸，從而得到278.8g(2.2mol)2-乙?；绶?。2-乙?；绶缘漠a(chǎn)率為65％，基于噻吩。
用高效液相色譜法測(cè)定3-異構(gòu)體，即3-乙?；绶缘暮?。得到的2-乙酰基噻吩產(chǎn)物中3-乙?；绶缘暮繛?.3wt％。實(shí)施高效液相色譜法所采用的條件如下柱TSKgel ODS-80TS 4.6mmφ×250mm(Tosoh Corporation產(chǎn)品)；流動(dòng)相0.05wt％的磷酸二氫鉀水溶液(磷酸PH＝3.7)/乙腈＝75/25(V/V)，流動(dòng)速率1ml/min；柱恒溫溫度30℃；檢測(cè)器UV220nm。
實(shí)施例2將2.5g陽(yáng)離子交換樹(shù)脂全氟磺酸聚合物(N.E.Chemcat Corporation產(chǎn)品，商品名SAC-13)和25.5g(0.25mol)乙酸酐引入到配備有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的100ml四頸燒瓶中。在25-30℃下，用30分鐘逐滴加入21.0g(0.25mol)噻吩。逐滴加入后，使反應(yīng)在30℃下進(jìn)行40小時(shí)。反應(yīng)后，通過(guò)過(guò)濾分離全氟磺酸聚合物，得到茶褐色濾液。蒸餾濾液，除去未反應(yīng)的噻吩、乙酸酐以及副產(chǎn)物乙酸，得到24.3g(0.19mol)2-乙酰基噻吩。2-乙?；绶缘漠a(chǎn)率為77％，基于噻吩。用與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定3-異構(gòu)體的含量。得到的2-乙酰基噻吩產(chǎn)物中3-乙?；绶缘暮繛?.5wt％。
實(shí)施例3將2.5g陽(yáng)離子交換樹(shù)脂磺酸聚合物(SIGMA-ALDRICH產(chǎn)品，商品名DOWEX-DR2030)和25.5g(0.25mol)乙酸酐引入到配備有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的100ml四頸燒瓶中。在20-25℃下，用1個(gè)小時(shí)逐滴加入21.0g(0.25mol)噻吩。逐滴加入后，使反應(yīng)在40℃下進(jìn)行45小時(shí)。反應(yīng)后，通過(guò)過(guò)濾分離磺酸聚合物，得到茶褐色濾液。蒸餾濾液，除去未反應(yīng)的噻吩、乙酸酐以及副產(chǎn)物乙酸，得到26.4g(0.21mol)2-乙?；绶浴?-乙?；绶缘漠a(chǎn)率為84％，基于噻吩。用與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定3-異構(gòu)體的含量。得到的2-乙?；绶援a(chǎn)物中3-乙酰基噻吩的含量為0.4wt％。
實(shí)施例4將5.9g沸石(Tosoh Corporation產(chǎn)品，商品名HSZ-360HUA)和25.5g(0.25mol)乙酸酐引入到配備有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的100ml四頸燒瓶中。在25-35℃下，用1個(gè)小時(shí)逐滴加入21.0g(0.25mol)噻吩。逐滴加入后，使反應(yīng)在30℃下進(jìn)行96小時(shí)。反應(yīng)后，通過(guò)過(guò)濾分離沸石，得到茶褐色濾液。蒸餾濾液，除去未反應(yīng)的噻吩、乙酸酐以及副產(chǎn)物乙酸，得到19.4g(0.15mol)2-乙?；绶?。2-乙?；绶缘漠a(chǎn)率為62％，基于噻吩。用與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定3-異構(gòu)體的含量。得到的2-乙?；绶援a(chǎn)物中3-乙酰基噻吩的含量為0.5wt％。
實(shí)施例5將5.9g活性粘土(Nacalai Tesque，Inc.產(chǎn)品)和21.0g(0.25mol)噻吩引入到配備有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的100ml四頸燒瓶中。在25-35℃下，用2個(gè)小時(shí)逐滴加入19.6g(0.25mol)乙酰氯。逐滴加入后，使反應(yīng)在30℃下進(jìn)行48小時(shí)。反應(yīng)后，通過(guò)過(guò)濾分離活性粘土，得到黑色濾液。蒸餾濾液，除去未反應(yīng)的噻吩和乙酰氯，得到18.3g(0.15mol)2-乙酰基噻吩。2-乙?；绶缘漠a(chǎn)率為58％，基于噻吩。3-異構(gòu)體的含量用與實(shí)施例1中相同的方法測(cè)定。得到的2-乙酰基噻吩產(chǎn)物中3-乙?；绶缘暮繛?.4wt％。
實(shí)施例6將5.9g活性粘土(Nacalai Tesque，Inc.產(chǎn)品)和56.6g(0.25mol)苯甲酸酐引入到配備有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的100ml四頸燒瓶中。在55-65℃下，用1個(gè)小時(shí)逐滴加入21.0g(0.25mol)噻吩。逐滴加入后，使反應(yīng)在60℃下進(jìn)行72小時(shí)。反應(yīng)后，通過(guò)過(guò)濾分離活性粘土，得到茶褐色濾液。蒸餾濾液，除去未反應(yīng)的噻吩、苯甲酸酐以及副產(chǎn)物苯甲酸，得到26.0g(0.14mol)2-苯甲?；绶浴?-苯甲?；绶缘漠a(chǎn)率為55％，基于噻吩。用與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定3-異構(gòu)體的含量。得到的2-苯甲?；绶援a(chǎn)物中3-苯甲酰基噻吩的含量為0.5wt％。
實(shí)施例7將5.9g活性粘土(Nacalai Tesque，Inc.產(chǎn)品)和25.5g(0.25mol)乙酸酐引入到配備有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的100ml四頸燒瓶中。在25-35℃下，用1個(gè)小時(shí)逐滴加入24.6g(0.25mol)2-甲基噻吩。逐滴加入后，使反應(yīng)在30℃下進(jìn)行48小時(shí)。反應(yīng)后，通過(guò)過(guò)濾分離活性粘土，得到黑色濾液。蒸餾濾液，除去未反應(yīng)的2-甲基噻吩、乙酸酐以及副產(chǎn)物乙酸，得到23.5g(0.17mol)2-乙酰基-5-甲基噻吩。2-乙?；?5-甲基噻吩的產(chǎn)率為67％，基于2-甲基噻吩。用與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定3-異構(gòu)體的含量。得到的2-乙?；?5-甲基噻吩產(chǎn)物中3-乙酰基-5-甲基噻吩的含量為0.5wt％。
實(shí)施例8將5.9g活性粘土(Nacalai Tesque，Inc.產(chǎn)品)和25.5g(0.25mol)乙酸酐引入到配備有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的100ml四頸燒瓶中。在45-55℃下，用1個(gè)小時(shí)逐滴加入29.6g(0.25mol)2-氯代噻吩。逐滴加入后，使反應(yīng)在50℃下進(jìn)行72小時(shí)。反應(yīng)后，通過(guò)過(guò)濾分離活性粘土，得到茶褐色濾液。蒸餾濾液，除去未反應(yīng)的2-氯代噻吩、乙酸酐以及副產(chǎn)物乙酸，得到20.9g(0.13mol)2-乙?；?5-氯代噻吩。2-乙?；?5-氯代噻吩的產(chǎn)率為52％，基于2-氯代噻吩。用與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定3-異構(gòu)體的含量。得到的2-乙?；?5-氯代噻吩產(chǎn)物中3-乙酰基-5-氯代噻吩的含量為0.5wt％。
對(duì)比實(shí)施例1將11.3g 85wt％的磷酸和273.6g(2.7mol)乙酸酐引入到配備有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的1升四頸燒瓶中。在25-35℃下，用30分鐘逐滴加入225.5g(2.7mol)噻吩。逐滴加入后，使反應(yīng)在30℃下進(jìn)行60小時(shí)。反應(yīng)后，逐滴加入100g10wt％的氨水并攪拌，分離反應(yīng)混合物，得到黑色油狀層。蒸餾油狀層，除去未反應(yīng)的噻吩、乙酸酐以及副產(chǎn)物乙酸，得到172.4(1.4mol)2-乙?；绶?。2-乙?；绶缘漠a(chǎn)率為51％，基于噻吩。用與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定3-異構(gòu)體的含量。得到的2-乙?；绶援a(chǎn)物中3-乙酰基噻吩的含量為1.0wt％。
對(duì)比實(shí)施例2將5.8g活性粘土(Nacalai Tesque，Inc.產(chǎn)品)和25.5g(0.25mol)乙酸酐引入到配備有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的100ml四頸燒瓶中。在75-85℃下，用10分鐘逐滴加入21.0g(0.25mol)噻吩。逐滴加入后，使反應(yīng)在100℃下回流進(jìn)行5小時(shí)。反應(yīng)后，通過(guò)過(guò)濾分離活性粘土，得到黑色濾液。蒸餾濾液，除去未反應(yīng)的噻吩、乙酸酐以及副產(chǎn)物乙酸，得到22.1g(0.18mol)2-乙酰基噻吩。2-乙?；绶缘漠a(chǎn)率為70％，基于噻吩。用與實(shí)施例1相同的方法測(cè)定3-異構(gòu)體的含量。得到的2-乙?；绶援a(chǎn)物中3-乙?；绶缘暮繛?.9wt％。
權(quán)利要求
1.制備2-?；绶曰衔锏姆椒ǎㄔ诖嬖诠腆w酸催化劑以及不存在溶劑的情況下，在低于75℃的溫度下，使式(1)所示的噻吩化合物與至少一種選自式(2)所示的酸酐和式(3)所示的酰鹵的物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1為氫原子、C1-6烷基、苯基或鹵原子； 其中R2為C1-6烷基或苯基； 其中R2的定義同上，X是鹵原子；從而得到式(4)所示的2-?；绶曰衔?其中R1和R2的定義同上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中固體酸催化劑是選自沸石、活性粘土和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂的至少一種物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中固體酸催化劑的用量為0.1～50重量份/100重量份的噻吩化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為副產(chǎn)物產(chǎn)生的3－?；悩?gòu)體含量降低的2－酰基噻吩化合物的制備方法。所述方法的特征在于在存在固體酸催化劑以及不存在任何溶劑的情況下，在低于75℃的溫度下，使通式(1)所示的噻吩化合物與至少一種選自通式(2)所示的酸酐和通式(3)所示的酰鹵的物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，(其中R
文檔編號(hào)A61K31/381GK1886396SQ20048003512
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月17日
發(fā)明者坂東誠(chéng)二, 佐竹秀三, 加賀野宏和 申請(qǐng)人:住友精化株式會(huì)社