專利名稱：新的n－?；被０奉惢衔铩⒑鼈兊慕M合物以及它們的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-?；被０奉惢衔铩⑸婕八鼈兊挠猛咎貏e是在化妝品或在藥物方面的用途以及含有這些化合物的組合物。
人的皮膚由兩部分組成，即表面部分表皮和深層部分真皮。
正常的人體表皮主要由三類細(xì)胞組成角質(zhì)細(xì)胞(占絕大多數(shù))、黑素細(xì)胞和朗氏細(xì)胞。所述各種細(xì)胞類型依靠其固有的功能通過皮膚在人體中發(fā)揮著必要的作用。
真皮給予表皮堅(jiān)實(shí)的支持。它也是表皮的滋養(yǎng)因素。它主要由成纖維細(xì)胞和胞外基質(zhì)組成。而胞外基質(zhì)主要包含膠原質(zhì)、彈性蛋白和稱為基質(zhì)的物質(zhì)。這些組分由成纖維細(xì)胞合成。在真皮中也可以發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、肥大細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞。最后，真皮含有血管和神經(jīng)纖維。
已知在可能特別是由化學(xué)、物理或細(xì)菌引起的表面皮膚應(yīng)激(stress)期間，表皮的表層的角質(zhì)細(xì)胞釋放生物學(xué)介質(zhì)，其能夠吸引某些滲透皮膚的細(xì)胞，正是這些細(xì)胞使得保持瞬間的局部刺激。
在這些可以由受刺激的角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的生物學(xué)介質(zhì)中，可以提到趨化因子，它是使白細(xì)胞補(bǔ)充至發(fā)炎部分的趨化細(xì)胞因子，包括特別是對補(bǔ)充嗜中性白細(xì)胞起作用的白細(xì)胞介素8(IL-8)。
這些細(xì)胞滲入受刺激或受侵襲的區(qū)域，然后釋放酶，其中可以提到白細(xì)胞彈性蛋白酶。
特別是由于這些酶的作用，結(jié)締組織的細(xì)胞外支持彈性纖維可能退化，由此引起皮膚彈性降低。
甚至還知道在與組織蛋白酶的協(xié)同作用中，白細(xì)胞彈性蛋白酶可以通過加大角質(zhì)細(xì)胞間的細(xì)胞間隙來離解表皮的完整性。
因此，從長遠(yuǎn)觀點(diǎn)來看，表面皮膚微應(yīng)激(microstress)，例如由長時(shí)間暴露于UV或由刺激劑引起的微刺激的總和可以導(dǎo)致或多或少地加速皮膚正常彈性的損失。然后由底層結(jié)締組織和細(xì)胞外間隙的彈性纖維形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可能逐漸毀壞。這將通過真皮彈性網(wǎng)的損傷而加速皮膚老化(有皺紋和/或較不柔軟的皮膚)，也加重皺紋(更深的皺紋)。
而且，已知真皮的堅(jiān)固性主要由膠原纖維保證。這些纖維組成密封在一起的原纖維，從而形成十種以上不同類型的結(jié)構(gòu)。真皮的堅(jiān)固性在很大程度上是由于包裹在一起的膠原纖維在各個(gè)方向上的重疊。膠原纖維在皮膚和/或粘膜的彈性和張力方面起一定作用。
膠原纖維經(jīng)常更新，但是更新隨年齡而減少，結(jié)果真皮變薄。真皮變薄也是由于病理原因，例如類皮質(zhì)激素分泌過多、某些病變或維生素缺乏(在壞血病的情況下是維生素C)。也承認(rèn)外在因素如紫外線、煙草或某些治療(例如糖皮質(zhì)激素、維生素D及衍生物)對皮膚以及其膠原含量也有影響。
盡管非常具有抵抗性，但膠原蛋白纖維對某些稱為膠原酶的酶仍是敏感的。膠原纖維的退化引起皮膚外觀松馳和起皺，這是人們總努力防止的，希望皮膚的外觀光滑且緊繃。
此外，在絕經(jīng)期，真皮的主要變化是膠原含量的減少和真皮厚度的降低。在絕經(jīng)期的女性中，這引起皮膚和/或粘膜變薄。之后女性將感覺到“干性皮膚”或皮膚處于張力之下，觀察到表面線條和細(xì)小皺紋加重。當(dāng)觸摸時(shí)皮膚外觀粗糙。最后，皮膚柔軟性下降。
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提出一種針對這些問題的解決方案，特別是提出一種新的化合物，該化合物可用在化妝品或藥品中以限制皮膚的老化，不管是生物壽命老化還是光致老化，特別是由皮膚彈性降低和/或由組織的結(jié)構(gòu)中膠原蛋白退化而引起的老化。
不受本發(fā)明說明的限制，可以認(rèn)為向皮膚表層的角質(zhì)細(xì)胞提供能夠降低細(xì)胞間隙彈性纖維的退化活性的化合物這一事實(shí)能夠減輕由于表面皮膚應(yīng)激而引起的皮膚加速老化現(xiàn)象。
在現(xiàn)有技術(shù)中一些屬于N-酰基氨基酰胺家族的化合物是已知的?？梢蕴岬降睦影↗.Am.Chem.Soc.，1977，99(18)，6075-82頁，它描述了合成下述衍生物的方法-N-乙?；拾滨；?N-(芐基)-DL-纈氨?；拾彼崾宥□?N-乙酰基甘氨?；?N-(2-硝基芐基)-DL-纈氨?；拾彼崾宥□?N-乙酰基甘氨酰基-N-(2，4-二甲基氧基芐基)-DL-纈氨?；拾彼崾宥□?。
因此本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是除下述衍生物以外的如下定義的式(I)化合物-N-乙酰基甘氨酰基-N-(芐基)-DL-纈氨?；拾彼崾宥□?N-乙?；拾滨；?N-(2-硝基芐基)-DL-纈氨酰基甘氨酸叔丁酯-N-乙?；拾滨；?N-(2，4-二甲基氧基芐基)-DL-纈氨?；拾彼崾宥□?。
本發(fā)明的還一個(gè)目標(biāo)是包含在生理上可接受的介質(zhì)中的至少一種這種式(I)化合物的組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是至少一種式(I)化合物或者包含該化合物的組合物的用途，它們用于預(yù)防性地或治療性地處理面部或身體皮膚的老化跡象，所述老化包括生物壽命老化和光致老化，特別是由于皮膚彈性降低和/或由于組織的結(jié)構(gòu)中膠原蛋白退化而引起的老化。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是至少一種式(I)化合物或者包含該化合物的組合物的用途，它們用于預(yù)防性地或治療性地處理皺紋和/或細(xì)紋、干枯的皮膚、皮膚彈性和/或張力缺乏、真皮變薄、膠原纖維的退化、松弛的皮膚和變薄的皮膚；暴露于紫外輻射后皮膚的內(nèi)部老化。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是至少一種式(I)化合物或者包含該化合物的組合物的用途，它們用于抑制彈性蛋白酶的活性和/或用于限制和/或?qū)箯椥岳w維的退化。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是用于面部或身體皮膚，包括頭皮的化妝處理方法，其中將如下定義的化妝用組合物施用于皮膚。
特別是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)的化合物對于彈性蛋白酶的活性具有抑制活性，因此它們可以被用于限制和/或?qū)箯椥岳w維的退化。
從而它們可以被用于制備一種組合物，所述化合物或組合物打算用于預(yù)防性地和/或治療性地處理皮膚的老化跡象。
術(shù)語“皮膚的老化跡象”是指由老化，無論是生物壽命老化和/或光致老化而引起的皮膚外觀的任何變化，例如皺紋和細(xì)紋、干枯的皮膚、皮膚彈性和/或張力的缺乏、真皮變薄和/或?qū)е缕つw外觀松弛和產(chǎn)生皺紋的膠原纖維退化；其也被理解為是指皮膚的任何不會(huì)自動(dòng)通過外觀變化反映出來的內(nèi)部變化，例如在暴露于紫外輻射后皮膚，特別是彈性蛋白纖維或彈性纖維的所有內(nèi)在退化。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于式(I)的化合物易于制備的事實(shí)。
可用于本發(fā)明的化合物符合下式(I) 其中-基團(tuán)Y表示O或S；-基團(tuán)R1表示-(i)氫原子，-(ii)含1-18個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，任選被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR、-COR、-P(O)-(OR)2、-SO2-OR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，-(iii)選自下列的基團(tuán)-OR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-COOR、-COR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，它們?nèi)芜x被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化；-基團(tuán)R2表示含1-18個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，任選被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR、-COR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化；-基團(tuán)R3表示選自式(II)或(III)的基團(tuán)(II)-A-C6H(5-y)-By(III)-C6H(5-y’)-By’其中-y為0-5且包括0和5的整數(shù)，y’為1-5且包括1和5的整數(shù)，-A為含1-18個(gè)碳原子的線性或支鏈、飽和或不飽和二價(jià)烴基基團(tuán)，任選被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-Hal(鹵素或者甚至全鹵素)、-CN、-COOR、-COR、-NO2、-SO2-OR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，-B表示至少一個(gè)可以相同或不同的選自下列的基團(tuán)-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-鹵素、-CN、-COOR、-COR、-NO2、-SO2-OR，或者表示含1-18個(gè)碳原子的線性或支鏈、飽和或不飽和烴基基團(tuán)，任選被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-Hal(鹵素或者甚至全鹵素)、-CN、-COOR、-COR、-NO2、-SO2-OR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化；-基團(tuán)X表示一個(gè)選自-OH、-OR4、-NH2、-NHR4、-NR4R5、-SR4、-COOR4和-COR4的基團(tuán)，R4和R5各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，任選被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-Hal(鹵素或者甚至全鹵素)、-CN、-COOR、-COR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R4和R5可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述化合物中不包括下述衍生物-N-乙?；拾滨；?N-(芐基)-DL-纈氨?；拾彼崾宥□?；
-N-乙?；拾滨；?N-(2-硝基芐基)-DL-纈氨酰基甘氨酸叔丁酯；-N-乙?；拾滨；?N-(2，4-二甲氧基芐基)-DL-纈氨?；拾彼崾宥□?。
該定義中也包括所述化合物的無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽，以及其分離形式或是外消旋混合物形式的旋光異構(gòu)體。
術(shù)語“線性、支鏈或環(huán)狀的烴基基團(tuán)”具體表示烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、鏈烯基或炔基類的基團(tuán)。
存在于基團(tuán)R3中的C6H5基團(tuán)應(yīng)當(dāng)被理解為是環(huán)狀芳族基團(tuán)。
優(yōu)選基團(tuán)Y表示氧。
優(yōu)選基團(tuán)R1表示氫或含1-12個(gè)、特別是1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子、任選被取代的線性或支鏈的飽和或不飽和烴基基團(tuán)。
特別是，取代基可以選自-OH、-OR和/或-P(O)-(OR)2，R表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，其任選被鹵化，或者甚至被全鹵化。
優(yōu)選基團(tuán)R1表示甲基、乙基、丙基或異丙基，任選被-OH或-P(O)-(OR)2取代，R表示甲基、乙基、丙基或異丙基。
優(yōu)選基團(tuán)R2表示含1-12個(gè)、特別是1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子、任選被取代的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)。
特別是，取代基可以選自-OH和-OR，R表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，其任選被鹵化，或者甚至全鹵化。
優(yōu)選基團(tuán)R2表示甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基或異丁基。
優(yōu)選基團(tuán)R3表示式-C6H(5-y’)-By’(y’為1、2或3)的基團(tuán)或式-A-C6H(5-y)-By(y為0、1或2)的基團(tuán)。優(yōu)選A為含1-12個(gè)碳原子、任選被取代的線性或支鏈的飽和或不飽和二價(jià)烴基基團(tuán)。
優(yōu)選A的取代基選自-Hal(鹵素或者甚至全鹵素)、-CN、-COOR、-NO2、-SO2-OR，R表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，其任選被鹵化，或者甚至全鹵化。
優(yōu)選B表示至少一個(gè)基團(tuán)-OR、-NHR、-CN、-COOR、-COR或者表示一個(gè)選自含1-12個(gè)碳原子、任選被取代的線性或支鏈、飽和或不飽和烴基基團(tuán)的烴基基團(tuán)。
優(yōu)選B的取代基選自-Hal(鹵素或者甚至全鹵素)、-CN、-COOR、-NO2、-SO2-OR，R表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，其任選被鹵化，或者甚至全鹵化。
優(yōu)選R3表示選自下式之一的基團(tuán) 其中A和B具有上述含義。
特別是二價(jià)基團(tuán)A可以是亞甲基、亞乙基或亞丙基。
優(yōu)選基團(tuán)B表示至少一個(gè)基團(tuán)-OR、-NHR、-CN、-COOR、-COR，R表示甲基、乙基、丙基或異丙基；或者B表示選自甲基、乙基、丙基或異丙基的烴基基團(tuán)，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素，特別是氯、溴、碘或氟取代，優(yōu)選被全部鹵化(全鹵化)，如全氟化。最特別優(yōu)選的是全氟甲基(-CF3)。
優(yōu)選基團(tuán)X表示選自-OH和-OR4的基團(tuán)，R4表示任選被取代的、含1-6個(gè)碳原子的線性、環(huán)狀或支鏈的飽和或不飽和烴基基團(tuán)。
所述取代基可以選自-OH和-OR，R表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，其任選被鹵化，或者甚至全鹵化。
優(yōu)選基團(tuán)X表示選自-OH、-OCH3、-OC2H5、-O-C3H7和-OC4H9的基團(tuán)。
在所述化合物中特別優(yōu)選的是
-{2-[乙?；?3-三氟甲基苯基)氨基]-3-甲基丁?；被鶀乙酸，-{2-[乙?；?3-三氟甲基苯基)氨基]-3-甲基丁酰基氨基}乙酸乙酯，-[2-(乙?；S基氨基)-3-甲基丁?；被鵠乙酸，-[2-(乙?；S基氨基)-3-甲基丁酰基氨基]乙酸乙酯，-(2-{芐基[(二乙氧基磷酰基)乙?；鵠氨基}-3-甲基丁?；被?乙酸乙酯。
本發(fā)明化合物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員在其常識(shí)的基礎(chǔ)上容易地制備。特別是羧酸、醛、胺化合物和異腈可以在Ugi反應(yīng)中一起反應(yīng)。
不用說，在本發(fā)明化合物的合成期間，根據(jù)原料化合物中存在的各基團(tuán)的性質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以小心地保護(hù)某些取代基以使它們不參與其余的反應(yīng)。
本發(fā)明組合物中所用的化合物的量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，該量是所用化合物性質(zhì)、待治療個(gè)體和/或所需效果的函數(shù)。通常，該量可以是組合物總重量的0.00001％-20％重量，特別是0.001％-10％重量，優(yōu)選0.05％-5％重量，更好是0.1％-2％重量，最好是0.5％-1％重量。
式(I)的化合物可以單獨(dú)或以混合物的形式用于含生理上可接受的介質(zhì)的組合物中，特別是化妝用或藥用組合物中，這兩種組合物因此還含有化妝上或藥學(xué)上可接受的介質(zhì)。
其中可以使用本發(fā)明化合物的生理上可接受的介質(zhì)、其成分、其用量、組合物的存在形式以及其制備方法可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)所需組合物的類型，在其常識(shí)的基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇。
通常，該介質(zhì)可以是無水或含水的。因此，它可以包含水相和/或油相。
對于在皮膚上的應(yīng)用來說，所述組合物可以特別是下述形式含水或油性溶液；洗液或漿液型分散體；通過將油相分散在含水相(O/W乳液)或與之相反(W/O乳液)而得到的乳型(milk type)液體或半液體稠度的乳液；含水或無水凝膠或乳膏型軟稠度的懸浮液或乳液；微膠囊或微顆粒；離子和/或非離子型有泡的分散體。
對于在頭發(fā)上的應(yīng)用來說，所述組合物可以是下述形式含水、含酒精或含水-酒精溶液；膏、凝膠、乳液或摩絲；也含有在壓力下的噴射劑的氣溶膠組合物。
當(dāng)所述組合物為含水形式，特別是含水分散體、乳液或溶液時(shí)，它可以包含水相，該水相可以含水、花露水和/或礦泉水。
所述水相也可以包含醇，如C1-C6一元醇和/或多元醇如甘油、丁二醇、異戊二烯二醇(isoprene glycol)、丙二醇或聚乙二醇。
當(dāng)本發(fā)明的組合物為乳液形式時(shí)，它也可以任選包含表面活性劑，優(yōu)選以占組合物總重量的0.01％-30％重量含有。本發(fā)明的組合物也可以包含至少一種選自氧乙烯化的脫水山梨醇一硬脂酸酯；脂肪醇如硬脂醇或鯨蠟醇；或多元醇的脂肪酸酯如硬脂酸甘油酯的輔助乳化劑。
本發(fā)明的組合物也可以包含油相，該油相特別是由下述物質(zhì)組成在25℃為液體的脂肪物質(zhì)，如動(dòng)物、植物、礦物或合成物質(zhì)的揮發(fā)性或非揮發(fā)性油；在25℃為固體的脂肪物質(zhì)，如動(dòng)物、植物、礦物或合成物質(zhì)的蠟；糊狀脂肪物質(zhì)；樹膠；它們的混合物。
揮發(fā)性油通常是在25℃的飽和蒸汽壓為至少0.5毫巴(即50Pa)的油。
在油相的組成中可以提到-含3-8個(gè)，優(yōu)選4-6個(gè)硅原子的環(huán)狀揮發(fā)性硅酮，-環(huán)狀共聚物如二甲基硅氧烷/甲基烷基硅氧烷，-含2-9個(gè)硅原子的線性揮發(fā)性硅酮，-揮發(fā)性烴基油，如異鏈烷烴，特別是異十二烷和氟代油，-聚(C1-C20)烷基硅氧烷，特別是含三甲代甲硅烷基端基的聚(C1-C20)烷基硅氧烷，其中可以提到的是線性聚二甲基硅氧烷和烷基甲基聚硅氧烷如鯨蠟基二甲聚硅氧烷(名稱CTFA)，-用脂族和/或芳族基團(tuán)改性的硅酮，它可以含氟，或者帶有官能團(tuán)如羥基、硫醇和/或胺基團(tuán)，-苯基硅油，-來自于動(dòng)物、植物或礦物的油，特別是由多元醇的脂肪酸酯形成的動(dòng)物或植物油，特別是液態(tài)甘油三脂，如葵花籽油、玉米油、大豆油、骨油、葡萄籽油、芝麻油、榛子油、杏仁油(apricot oil)、杏仁油(almond oil)或鱷梨油；魚油、三己基癸酸甘油酯，或者式R1COOR2(式中R1表示含7-19個(gè)碳原子的高級(jí)脂肪酸殘基，R2表示含3-20個(gè)碳原子的支化烴鏈)的植物或動(dòng)物油，例如purcellin oil、液態(tài)石蠟、液態(tài)礦脂、全氫化角鯊烯、麥芽油、beauty-leaf油、芝麻油、馬卡達(dá)姆堅(jiān)果油、葡萄籽油、油菜籽油、椰子油、花生油、棕櫚油、蓖麻油、西蒙得木油、橄欖油或谷類胚芽油；脂肪酸酯；醇；乙?；视王?；烷基或多烷基辛酸酯，癸酸酯或蓖麻油酸酯；脂肪酸三甘油酯；甘油酯；-氟油和全氟油；-硅橡膠純膠料；-來自于動(dòng)物、植物、礦物或合成物質(zhì)的蠟，如微晶蠟、石蠟、礦脂(petrolatum)、凡士林(petrolatum jerry)、地蠟、褐煤蠟、蜂蠟、羊毛脂及其衍生物；小燭樹臘、小冠巴西棕蠟、巴西棕櫚蠟、日本蠟、可可脂、軟木纖維蠟或甘蔗蠟；在25℃為固體的氫化油；地蠟，脂肪酸脂和在25℃為固體的甘油脂；聚乙烯蠟和通過Fischer-Tropsch合成法得到的蠟；在25℃為固體的氫化油；羊毛脂、在25℃為固體的脂肪酸脂；硅酮蠟；氟蠟。
以已知的方式，本發(fā)明組合物可以含本領(lǐng)域認(rèn)為普通的輔劑，如親水或親脂膠凝劑，親水或親脂添加劑，親水或親脂活化劑，特別是化妝用或藥用活化劑，防腐劑，抗氧化劑、溶劑、香料、填料、顏料、珠母貝、防UV劑、吸味劑和著色劑。根據(jù)它們的性質(zhì)，這些輔劑可以被引入到油相、水相和/或脂粒中。
這些輔劑的性質(zhì)和量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其常識(shí)進(jìn)行選擇，以便得到所需的組合物的存在形式。無論如何，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)小心地選擇所有的任選其他化合物和/或其量，從而使本發(fā)明組合物的有利性質(zhì)不會(huì)或者基本上不會(huì)受所設(shè)想的添加物的附面影響。
本發(fā)明的化妝用或藥用組合物可以特別是如下組合物的形式，即所述組合物打算用于護(hù)理和/或治療潰爛區(qū)域或特別是由于暴露于紫外線和/或由于與刺激性產(chǎn)品接觸而引起的皮膚應(yīng)激或微應(yīng)激的區(qū)域。
因此，本發(fā)明組合物可以特別是如下形式-用于面部或身體皮膚，包括頭皮的護(hù)理、治療、清潔或保護(hù)產(chǎn)品，如用于面部或身體的護(hù)理組合物(潤膚日用或夜用組合物)；用于面部的抗皺或抗衰老組合物；用于面部的不油光效果(matt-effect)組合物；用于過敏性皮膚的組合物；卸妝組合物；身體用乳液；特別是潤膚和任選的曬后身體用乳液；-防曬組合物，人造曬黑(自曬黑)組合物或曬后護(hù)理組合物；-頭發(fā)護(hù)理組合物，特別是防曬乳或凝膠；頭皮護(hù)理組合物；特別是防止脫發(fā)或促進(jìn)頭發(fā)再生的組合物；抗寄生蟲洗發(fā)液；-用于面部、身體或嘴唇的皮膚的化妝產(chǎn)品，如粉底、染色乳膏、胭脂、眼影、散粉或粉餅、遮瑕條(concealer stick)、遮蓋條(coverstick)、口紅或唇部護(hù)理產(chǎn)品；-口腔衛(wèi)生產(chǎn)品，如牙膏或漱口液。
本發(fā)明組合物優(yōu)選用作抗皺或抗衰老的面部皮膚護(hù)理組合物，和防曬或曬后組合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的也是用于面部或身體皮膚，包括頭皮的化妝處理方法，其中將包含有效量的至少一種式(I)化合物的化妝用組合物應(yīng)用于皮膚上，使其與皮膚接觸，然后任選沖洗掉。
本發(fā)明的化妝處理方法可以特別是根據(jù)使用這些組合物的常規(guī)技術(shù)應(yīng)用如上定義的化妝用組合物來進(jìn)行。例如，將乳膏、凝膠、漿液、洗液、卸妝乳或防曬組合物應(yīng)用于皮膚或干燥的頭發(fā)上；將洗發(fā)液應(yīng)用于濕頭發(fā)；將牙膏應(yīng)用于牙齦上。
用下面的實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
實(shí)施例1下式的{2-[乙?；?3-三氟甲基-苯基)氨基]-3-甲基丁酰基氨基}乙酸乙酯的制備 將0.63ml異丁醛和1ml三氟甲胺(1.15當(dāng)量)在15ml甲醇中攪拌混合到一起。使混合物在20℃反應(yīng)15分鐘，然后加入0.46ml乙酸(1.15當(dāng)量)，使混合物在20℃反應(yīng)10分鐘。然后加入0.8ml95％異氰基乙酸乙酯(1當(dāng)量)，使混合物在20℃反應(yīng)48小時(shí)。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將反應(yīng)物濃縮，將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫液3/7庚烷/乙酸乙酯，Rf＝0.5)。
以蠟狀固體的形式得到2.45g化合物，相當(dāng)于產(chǎn)率91％。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δppm0.9(6H；q)，1.3(3H；t)，1.8(3H；s)，2.3(1H；m)，4.0(2H；q)，4.2(2H；q)，4.4(2H；d)，7.3(1H；t)，7.5(4H；m)
實(shí)施例2下式的{2-[乙?；?3-三氟甲基-苯基)氨基]-3-甲基丁酰基氨基}乙酸的制備 將2g實(shí)施例1制備的化合物溶于30ml丙酮中。加入30ml 2N氫氧化鈉，使混合物在20℃反應(yīng)6小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將反應(yīng)物濃縮。通過加入濃HCl將殘余水相酸化至pH2，然后用CH2Cl2萃取產(chǎn)生的混合物。
經(jīng)硫酸鈉干燥后將有機(jī)相濃縮至干燥。得到殘余物，將其用10％堿性乙醇含水混合物溶解，然后用濃HCl再酸化至pH2。用CH2Cl2再萃取，用硫酸鈉干燥有機(jī)相、過濾、在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空濃縮至干燥。
以稍帶淺棕色固體的形式得到1.3g化合物，相當(dāng)于產(chǎn)率70％。
1HNMR(200 MHz，DMSO)δppm0.9(6H；q)，3.7(2H；m)，1.8(4H；m)，4.8(2H；d)，7.6(4H；m)，8.4(1H；t)，12.5(1H；s)實(shí)施例3確定本發(fā)明化合物對于人白細(xì)胞彈性蛋白酶(HLE)的體外抗彈性蛋白酶活性。
以下述方式進(jìn)行測試將其上應(yīng)用了HLE(40毫單位/ml)和0.1％受試化合物的底物Me-OSAAPV-p-NA(甲基-O-琥珀酸鹽丙胺酸丙胺酸脯氨酸纈氨酸-對硝基酰苯胺)在37℃溫育60分鐘。
然后通過分光光度法確定對照彈性蛋白酶活性的抑制百分比。
受試化合物如下化合物A{2-[乙?；?3-三氟甲基苯基)氨基]-3-甲基丁?；被鶀乙酸化合物B[2-{芐基[(二乙氧基磷?；?-乙?；鵠氨基}-3-甲基丁?；被鵠乙酸乙酯化合物C[2-(乙酰基芐基氨基)-3-甲基丁?；被鵠乙酸化合物D[2-(乙酰基芐基氨基)-3-甲基丁?；被鵠乙酸乙酯得到如下結(jié)果
以相同的方式測定化合物A在不同濃度下對對照彈性蛋白酶活性的抑制百分比。
因此即使小量的化合物A也導(dǎo)致對彈性蛋白酶活性的強(qiáng)抑制作用。
實(shí)施例4在用人白細(xì)胞彈性蛋白酶(HLE)處理過的繼續(xù)存活的人皮膚上評估實(shí)施例2化合物的離體活性。
以下述方式進(jìn)行測試在20℃將來自2個(gè)不同供體的人皮膚的新鮮部分用20μl緩沖溶液(pH7.4)處理2小時(shí)。所述緩沖溶液任選含有任選預(yù)溶于乙醇的10μg/ml HLE和0.1％受試化合物。
用(+)-兒茶酸將彈性纖維染成藍(lán)色，通過計(jì)算機(jī)輔助的圖象分析進(jìn)行形態(tài)測定定量。由此估計(jì)彈性纖維所占平均真皮表面積的百分比。
得到下述結(jié)果
因此發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物能顯著保護(hù)皮膚免受由彈性蛋白酶引起的彈性纖維的破壞。
實(shí)施例5在用人白細(xì)胞彈性蛋白酶(HLE)處理過的繼續(xù)存活的人皮膚上評估實(shí)施例2化合物的離體活性。
以下述方式進(jìn)行測試將來自3個(gè)不同供體的正常人皮膚的碎片置于位于培養(yǎng)孔中的插入件中。將補(bǔ)充有抗生素的培養(yǎng)基置于孔的底部。利用多孔膜(孔徑12μm)通過在兩個(gè)隔室間緩慢擴(kuò)散形成一個(gè)通道。
每三天更新一次培養(yǎng)基。
任選向皮膚碎片中加入0.5μg HLE/ml培養(yǎng)基。
每兩天加入以0.2％重量的濃度預(yù)溶于乙醇中的5μl受試化合物。
在37℃使皮膚存活10天。
用(+)-兒茶酸將彈性纖維染成藍(lán)色，通過計(jì)算機(jī)輔助的圖象分析進(jìn)行形態(tài)測定定量。由此評估彈性纖維所占平均真皮表面積的百分比。
得到下述結(jié)果
因此發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物能顯著保護(hù)皮膚免受由彈性蛋白酶引起的彈性纖維的破壞。
實(shí)施例6在經(jīng)UVA(8J/cm2)照射的繼續(xù)存活的人皮膚上評估實(shí)施例2化合物的活性。
以下述方式進(jìn)行測試將來自4個(gè)不同供體的正常人皮膚的碎片置于位于培養(yǎng)孔中的插入件中。將補(bǔ)充有抗生素的培養(yǎng)基置于孔的底部。利用多孔膜(孔徑12μm)通過在兩個(gè)隔室間緩慢擴(kuò)散形成一個(gè)通道。
每三天更新一次培養(yǎng)基。
每兩天向皮膚碎片中加入以0.2％的濃度預(yù)溶于乙醇中的5μl受試化合物。
在37℃使皮膚存活7天。
以8J/cm2(Vilbert-Lourmat RMX-3W lamp)照射皮膚1次。
用(+)-兒茶酸將彈性纖維染成藍(lán)色，通過計(jì)算機(jī)輔助的圖象分析進(jìn)行形態(tài)測定定量。由此評估彈性纖維所占平均真皮表面積的百分比。
得到下述結(jié)果
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對于經(jīng)UVA照射的皮膚的表面真皮的彈性纖維的退化確實(shí)具有活性。
該化合物對保護(hù)膠原也具有適當(dāng)?shù)男Ч?br> 實(shí)施例7用于局部應(yīng)用的組合物以常規(guī)方式制備下述乳液(％重量)實(shí)施例1的化合物 1％異硬脂酸丙二醇酯13％聚乙二醇(8 EO) 5％丙二醇 3％戊二烯二醇(pentylene glycol)3％硬脂酸甘油酯和聚硬脂酸乙二醇酯(100 EO) 5％-氧乙烯化脫水山梨醇一硬脂酸酯(20 EO)0.5％-氧乙烯化(20 EO)氧丙烯化(5 PO)鯨蠟醇1％-膠凝劑 0.5％-苯甲酸C12-C15烷基酯 4％-乙醇 3％-氫氧化鈉 0.12％-防腐劑 適量-水 適量，使達(dá)到100％
實(shí)施例8面部護(hù)理乳膏以常規(guī)方式制備下述水包油乳液(％重量)實(shí)施例2的化合物 1％硬脂酸甘油酯 2％聚山梨醇酯60(由ICI公司銷售的吐溫60) 1％硬脂酸 1.4％三乙醇胺 0.7％Carbomer 0.4％燭果油的液態(tài)部分 12％全氫化角鯊烯 12％抗氧化劑 適量香料 適量防腐劑 適量水 適量，使達(dá)到100％實(shí)施例9面部用乳液以常規(guī)方式制備下述乳液(％重量)液態(tài)凡士林 7％實(shí)施例2的化合物 1％單硬脂酸甘油酯，聚硬脂酸乙二醇酯(100 EO) 3％羧基乙烯基聚合物 0.4％硬脂醇 0.7％大豆蛋白 3％NaOH 0.4％防腐劑 適量水 適量，使達(dá)到100％
實(shí)施例10發(fā)露以常規(guī)方式制備下述發(fā)露(％重量)實(shí)施例1的化合物 1％丙二醇23％乙醇 55％水適量，使達(dá)到100％該發(fā)露可以在暴露于陽光前和/或后應(yīng)用于脫發(fā)個(gè)體的頭皮，防止受UV的影響。
實(shí)施例11防止脫發(fā)的洗液以常規(guī)方式制備下述發(fā)露(％重量)實(shí)施例2的化合物 1％丙二醇23％乙醇 55％Aminexil 1.5％水適量，使達(dá)到100％該用于防止脫發(fā)的洗液可以應(yīng)用于脫發(fā)個(gè)體的頭皮。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、其無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽以及它們的分離形式或外消旋混合物形式的旋光異構(gòu)體，但不包括下述衍生物-N-乙?；拾滨；?N-(芐基)-DL-纈氨?；拾彼崾宥□?、-N-乙酰基甘氨?；?N-(2-硝基芐基)-DL-纈氨?；拾彼崾宥□ァ?N-乙?；拾滨；?N-(2，4-二甲氧基芐基)-DL-纈氨?；拾彼崾宥□ィ?式中-基團(tuán)Y表示O或S，-基團(tuán)R1表示-(i)氫原子，-(ii)含1-18個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，任選被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR、-COR、-P(O)-(OR)2、-SO2-OR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，-(iii)選自下列的基團(tuán)-OR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-COOR、-COR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，它們?nèi)芜x被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化；-基團(tuán)R2表示含1-18個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，任選被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR、-COR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化；-基團(tuán)R3表示選自式(II)或(III)的基團(tuán)(II)-A-C6H(5-y)-By(III)-C6H(5-y’)-By’其中-y為0-5且包括0和5的整數(shù)，y’為1-5且包括1和5的整數(shù)，-A為含1-18個(gè)碳原子的線性或支鏈、飽和或不飽和二價(jià)烴基基團(tuán)，任選被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-Hal(鹵素或者甚至全鹵素)、-CN、-COOR、-COR、-NO2、-SO2-OR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，-B表示至少一個(gè)相同或不同的選自下列的基團(tuán)-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-鹵素、-CN、-COOR、-COR、-NO2、-SO2-OR，或者表示含1-18個(gè)碳原子的線性或支鏈的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，任選被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-Hal(鹵素或者甚至全鹵素)、-CN、-COOR、-COR、-NO2、-SO2-OR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化；-基團(tuán)X表示選自-OH、-OR4、-NH2、-NHR4、-NR4R5、-SR4、-COOR4和-COR4的基團(tuán)，R4和R5各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，任選被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR、-O-COR、-SH、-SR、-S-COR、-NH2、-NHR、-NRR’、-NH-COR、-Hal(鹵素或者甚至全鹵素)、-CN、-COOR、-COR，R和R’各獨(dú)立表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R和R’可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化，所述基團(tuán)R4和R5可與N一起形成5或6元碳基環(huán)，該環(huán)中也可包含至少一個(gè)選自O(shè)、N和/或S的雜原子，和/或該環(huán)可以被1-5個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，所述取代基選自-OH、-OR”、-O-COR”、-SH、-SR”、-S-COR”、-NH2、-NHR”、-NH-COR”、-Hal(鹵素)、-CN、-COOR”、-COR”，R”表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，該基團(tuán)任選被鹵化，或者甚至全鹵化。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中-基團(tuán)Y表示氧，和/或-基團(tuán)R1表示氫或者含1-12個(gè)，特別是1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的線性或支鏈的飽和或不飽和、任選被取代的烴基基團(tuán)，和/或-R1的取代基選自-OH、-OR和/或-P(O)-(OR)2，R表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，其任選被鹵化，或者甚至全鹵化，和/或-基團(tuán)R2表示含1-12個(gè)，特別是1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和、任選被取代的烴基基團(tuán)，和/或-R2的取代基選自-OH和-OR，R表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)，其任選被鹵化，或者甚至全鹵化，和/或-基團(tuán)R3表示式-C6H(5-y’)-By’，其中y’＝1、2或3的基團(tuán)，或者式-A-C6H(5-y)-By，其中y＝0、1或2的基團(tuán)，和/或-R3的基團(tuán)A為含1-12個(gè)碳原子的線性或支鏈的飽和或不飽和、任選被取代的二價(jià)烴基基團(tuán)；和/或-R3的基團(tuán)B表示至少一個(gè)基團(tuán)-OR、-NHR、-CN、-COOR、-COR或表示含1-12個(gè)碳原子的線性或支鏈的飽和或不飽和、任選被取代的烴基基團(tuán)；和/或-A和/或B的取代基選自-Hal(鹵素，或者甚至全鹵素)、-CN、-COOR、-NO2、-SO2-OR，R表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)；其任選被鹵化，或者甚至全鹵化；和/或-基團(tuán)X表示選自-OH或-OR4的基團(tuán)，R4表示任選被取代的含1-6個(gè)碳原子的線性、環(huán)狀或支鏈的飽和或不飽和烴基基團(tuán)；和/或-X的取代基R4選自-OH和-OR，R表示含1-6個(gè)碳原子的線性、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基基團(tuán)；其任選被鹵化，或者甚至全鹵化。
3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中-基團(tuán)R1表示甲基、乙基、丙基或異丙基，任選被-OH或-P(O)-(OR)2取代，R表示甲基、乙基、丙基或異丙基；和/或-基團(tuán)R2表示甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基或異丁基，和/或-基團(tuán)R3表示選自下式之一的基團(tuán) 其中二價(jià)基團(tuán)A為亞甲基、亞乙基或亞丙基和/或基團(tuán)B表示至少一個(gè)基團(tuán)-OR、-NHR、-CN、-COOR、-COR，R表示甲基、乙基、丙基或異丙基，或者表示選自甲基、乙基、丙基或異丙基的烴基基團(tuán)，任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素，特別是氯、溴、碘或氟取代，優(yōu)選被全部鹵化(全鹵化)，如全氟化，特別是全氟甲基(-CF3)，-基團(tuán)X表示選自-OH、-OCH3、-OC2H5、-O-C3H7和-OC4H9的基團(tuán)。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其化學(xué)名稱為-{2-[乙?；?3-三氟甲基苯基)氨基]-3-甲基丁酰基氨基}乙酸，-{2-[乙?；?3-三氟甲基苯基)氨基]-3-甲基丁?；被鶀乙酸乙酯，-[2-(乙酰基芐基氨基)-3-甲基丁?；被鵠乙酸，-[2-(乙?；S基氨基)-3-甲基丁?；被鵠乙酸乙酯，-(2-{芐基[(二乙氧基磷?；?乙酰基]氨基}-3-甲基丁?；被?乙酸乙酯。
5.組合物，它包含在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的至少一種權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義的式(I)化合物。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中式(I)化合物的存在量相對于組合物的總重量為0.00001％-20％重量，特別是0.001％-10％重量，優(yōu)選0.05％-5％重量，更好是0.1％-2％重量，優(yōu)選0.5％-1％重量。
7.權(quán)利要求5和6中任一項(xiàng)的組合物，它是化妝用組合物或藥用組合物的形式，打算用于護(hù)理和/或治療潰爛區(qū)域或受特別是由于暴露于紫外線和/或由于與刺激性產(chǎn)品接觸而引起的皮膚應(yīng)激或微應(yīng)激的區(qū)域。
8.權(quán)利要求5和6中任一項(xiàng)的組合物，它是如下形式-用于面部或身體皮膚，包括頭皮的護(hù)理、治療、清潔或保護(hù)產(chǎn)品，如用于面部或身體的護(hù)理組合物(潤膚日用或夜用組合物)、用于面部的抗皺或抗衰老組合物、用于面部的不油光效果組合物、用于過敏性皮膚的組合物；-防曬組合物，人造曬黑(自曬黑)組合物或曬后護(hù)理組合物；-頭發(fā)護(hù)理組合物，特別是防曬乳或凝膠；頭皮護(hù)理組合物，特別是防止脫發(fā)或促進(jìn)頭發(fā)再生的組合物；-用于面部、身體或嘴唇的皮膚的化妝產(chǎn)品，如粉底、染色乳膏、胭脂、眼影、散粉或粉餅、遮瑕條、遮蓋條、口紅或唇部護(hù)理產(chǎn)品；-口腔衛(wèi)生產(chǎn)品，如牙膏或漱口液。
9.權(quán)利要求5-8之一的組合物，它是面部皮膚護(hù)理組合物的形式，為抗皺或抗衰老類組合物，或者防曬或曬后組合物。
10.至少一種如權(quán)利要求1-4之一定義的式(I)化合物、或者如權(quán)利要求5-9之一定義的包含該化合物的組合物用于預(yù)防性地或治療性地處理面部或身體皮膚的老化跡象的用途，包括生物壽命老化和光致老化，特別是由于皮膚彈性降低和/或由于組織結(jié)構(gòu)中膠原蛋白退化而引起的老化。
11.至少一種如權(quán)利要求1-4之一定義的式(I)化合物、或者如權(quán)利要求5-9之一定義的包含該化合物的組合物的用途，用于預(yù)防性地或治療性地處理皺紋和/或細(xì)紋、干枯的皮膚、皮膚彈性和/或張力的缺乏、真皮變薄、膠原纖維的退化、松弛的皮膚和變薄的皮膚；暴露于紫外輻射后皮膚的內(nèi)部老化。
12.至少一種如權(quán)利要求1-4之一定義的式(I)化合物、或者如權(quán)利要求5-9之一定義的包含該化合物的組合物的用途，用于抑制彈性蛋白酶的活性和/或用于限制和/或?qū)箯椥岳w維退化。
13.用于面部或身體皮膚，包括頭皮的化妝處理方法，其中將權(quán)利要求5-9之一定義的化妝用組合物施用于皮膚。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的N－酰基氨基酰胺類化合物、含它們的組合物，特別是化妝用或藥用組合物，以及它們在處理身體或面部皮膚老化，包括生物壽命老化和光致老化，特別是由皮膚彈性降低和/或組織結(jié)構(gòu)中膠原蛋白退化而引起的皮膚老化中的用途。
文檔編號(hào)C07K5/062GK1436197SQ0181094
公開日2003年8月13日 申請日期2001年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月8日
發(fā)明者M·達(dá)爾科, Y·馬赫, L·布雷頓 申請人:萊雅公司