專利名稱：生產(chǎn)反式-(r，r)-放線菌醇的方法
本申請為申請?zhí)枮?8123951.X、申請日為1998年11月6日專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及在一種氨基-酰胺-釕絡(luò)合物催化劑存在下，由非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫生產(chǎn)反式-(R，R)-放線菌醇的方法。
旋光性的放線菌醇是合成類胡蘿卜素，如玉米黃質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)單元[純化學和應用化學，51，535-564(1979)]。在已知的方法中，放線菌醇是用三甲基環(huán)己二酮左旋二酮生產(chǎn)的。一種方法的基礎(chǔ)是在低堿含量的阮內(nèi)鎳存在下，左旋二酮的催化加氫[Helv.Chim.Acta 59，1832(1976)]。多相加氫的非對映選擇性差，使生成的反式-和順式-放線菌醇為3-4∶1的混合物，而結(jié)果是復雜的精制降低了收率；此外在多相催化的反應條件下左旋二酮有外消旋的危險。另一種精制方法是用一合適的精餾塔，在歐洲專利EP-A 0775685曾敘述過，但收率為中等?，F(xiàn)在和過去一樣，對能得到高對映體和非對映體純度的放線菌醇的生產(chǎn)方法的興趣仍然很大。
令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(R)-左旋二酮可以在一種氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的存在下，轉(zhuǎn)移加氫而轉(zhuǎn)化成(R，R)-放線菌醇，化學收率和光學收率都很高。
因而本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)反式-(R，R)-放線菌醇(1)的方法 這是用左旋二酮的非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫方法，該方法包括在一種同時用做溶劑的氫給體和一種氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的存在下將(R)-左旋二酮(2)加氫。
酮通過轉(zhuǎn)移加氫生產(chǎn)醇的方法是已知的。如，R.Noyori等人[Acc.Chem.Res.30，97-102(1997)]研究了芳基烷基酮的不對稱轉(zhuǎn)移加氫，如苯乙酮可以在一種氫給體，如異丙醇/氫氧化鉀或醋酸/三乙胺，和一種釕的絡(luò)合物的存在下，加氫而得到高光學和化學收率。但是，當二烷基酮用做作用物時，不僅化學收率而且光學收率都顯著降低了。
本發(fā)明的方法優(yōu)選采用一種如下通式的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物。
RuH(L{-H})(Y)I其中Y代表中性配位體，L代表有或沒有旋光活性的單磺?；?，通式如下 R1代表未氟化或單一或多-氟化的烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，未取代或單一或多-取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R2和R3每一個獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基團-CH-(CH2)n-CH一起生成一個含4至8個碳原子的碳環(huán)，R4代表氫或烷基，和n代表0，1，2或3。
單磺?；吩诮j(luò)合物中以一種單陰離子存在，在式I中用“L{-H}”表示。
本發(fā)明還涉及通式為I′的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物RuH(L′{-H})(Y) I′其中Y，R1，R4，n的定義和以上相同；
L′代表通式II′的單磺酰化二胺R1SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4II′該氨基-酰胺-釕絡(luò)合物，優(yōu)選為RuH(Ts-en{-H}(對-異丙基苯甲烷)。
本發(fā)明還涉及通式為I″的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物RuX(L′{-H})(Y) I″其中Y，L′，R1，R4，n的定義和以上相同；該氨基-酰胺-釕絡(luò)合物，優(yōu)選為RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)，和RuCl(Ts-en{-H})(六甲基苯)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，“烷基”包括直鏈或枝鏈含1至8個碳原子，優(yōu)選1至5個碳原子的任意的手性烷基。甲基，乙基，丙基，正-丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基是這些烷基的例子。三氟甲基，2，2，2-三氟乙基和五氟乙基是單一或多-氟化烷基的例子。
“烯基”包括含3至8個碳原子的直鏈或枝鏈的烯基，如，烯丙基，2-丁烯基和3-丁烯基。
“炔基”代表直鏈或枝鏈含一個三鍵和3至8個碳原子的炔基，如丙炔基和丁炔基。
“環(huán)烷基”代表3-至7-元的脂環(huán)基，即環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基，優(yōu)選環(huán)戊基和環(huán)己基。
“未取代或單一或多-取代芳基”包括苯基或萘基，它們可以是未被取代的，單一取代或多取代的?？梢钥紤]的取代基有苯基，鹵素，直鏈和枝鏈帶1至5個碳原子的烷基和烷氧基，而多-取代苯基或萘基可以有相同或不同的取代基。在烷基和烷氧基中，分別優(yōu)選甲基和和甲氧基。取代或未取代的芳基有苯基，氯-，溴-和氟苯基，甲苯基，甲氧苯基，2-4-二甲基苯基以及萘基。
“雜芳基”包括含O，S或N的5-或6-元雜環(huán)基，如呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，噸基，吡咯基和吡啶基。特別優(yōu)選含氧的雜環(huán)基。
“中性配位體”在本發(fā)明的范圍內(nèi)有芳烴，特別是苯、萘或四氫化萘，其中苯可以是被直鏈或枝鏈含1至5個碳原子的烷基和/或烷氧基，優(yōu)選甲基或甲氧基和/或環(huán)烷基的單一或多-取代的。這類配位體有苯，對-甲基異丙基苯，甲苯，苯甲醚，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，對-二環(huán)己基苯，萘，四氫化萘。
用于本發(fā)明方法中的初始原料的(R)-左旋二酮可以用發(fā)酵的方法制得或購得。
用于本發(fā)明方法的一類特殊的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物由包括式II的配位體的式I的化合物組成，其中R2和R3每個獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基團-CH-(CH2)n-CH-一起代表4-6個碳原子的碳環(huán)，n代表0或1，R1和R4的含意和以上的相同。
優(yōu)選的單磺酰化二胺配位體L是具有式II的結(jié)構(gòu)，其中R2和R3的含意相同，代表氫或苯基。優(yōu)選的配位體L是R2和R3與締合基團-CH-(CH2)n-CH-基一起代表含4-8碳原子的碳環(huán)。在兩種情況下R4均優(yōu)選地代表氫。在這些優(yōu)選的配位體L中特別優(yōu)選的是其中n代表零的那些。
特別優(yōu)選的配位體L是具有式II結(jié)構(gòu)的有旋光活性的，其中R2和R3不代表氫的單磺酰化二胺配位體。
不論單磺酰二胺配位體L是否具有旋光活性，優(yōu)選的式II的配位體L中R1代表甲苯基，苯甲醚基或萘基。
特別優(yōu)選的單磺酰二胺配位體L的例子是(1S，2S)-N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1R，2R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1RS，2RS)-N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(外消旋)，(1S，2S)-N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[(1S，2S)-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺]，(1R，2R)-N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1RS，2RS)-N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺(外消旋)，N-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺和N-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺。
前七個化合物是手性的，第八和第九個化合物是非手性的。
本發(fā)明的方法(轉(zhuǎn)移加氫)可以方便地在同時做為氫給體的溶劑中進行，也可以在一種氫給體及一種合適的惰性溶劑的混合物中進行。同時是氫給體又是溶劑的有醇，特別是仲醇，如異丙醇。做為氫給體和惰性溶劑混合物可以使用醇和一種惰性溶劑的混合物，優(yōu)選醇與低級脂族鹵化烴，如二氯甲烷和氯化乙烯的混合物。其它適用的氫給體/溶劑混合物有甲酸或其鹽與惰性溶劑如三乙胺的混合物。異丙醇是特別優(yōu)選的氫給體/溶劑。在這種情況下就生成了丙酮，如果需要，可以將其連續(xù)地自反應系統(tǒng)中取出。當甲酸或其鹽在惰性溶劑中用做還原劑時，通常采用相當于(R)-左旋二酮化學計量的甲酸或其鹽。
當用氫給體和惰性溶劑混合物時，原則上所有的混合比例都適用。
催化劑(氨基-酰胺-釕絡(luò)合物)對(R)-左旋二酮的比例通常約1∶20至約1∶10000mol∶mol，優(yōu)選約1∶200至約1∶2000。
本發(fā)明的非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫可以在約0℃至約100℃，優(yōu)選約20℃至約50℃，如果需要，在保護氣體，優(yōu)選氬下進行。另外，一般在常壓或輕度減壓下(為了易于將異丙醇生成的丙酮除去)進行。
有機化學中的常用技術(shù)，如精餾和結(jié)晶，可用于分離和提純所生成的反式-(R，R)-放線菌醇。
本發(fā)明非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫的式I的催化劑氨基-酰胺-釕絡(luò)合物不必這樣使用。已發(fā)現(xiàn)可以在以下所述的生產(chǎn)過程的反應系統(tǒng)中當場生成這種催化劑。
本發(fā)明所用的式I的催化劑氨基-?；?釕絡(luò)合物可按方案I生產(chǎn)方案I
在方案I中，X以外的其它符號具有以上敘述過的含意；X代表氯、溴或碘，特別是氯。
按方案I中的路線A，式I的釕催化劑是使4型的釕-鹵素絡(luò)合物和一種氫化物給體，例如甲醇鈉或甲酸鈉在溶劑(如低級醇)或特別是在兩相系統(tǒng)二氯甲烷/水中反應生成的。該反應可以方便地在室溫下進行。絡(luò)合物的生成一般在30分鐘內(nèi)完成。這是一種把Ru(II)-鹵素絡(luò)合物轉(zhuǎn)化成為Ru(II)-氫化物絡(luò)合物的方法[見有機過渡金屬化學的原理和應用，J.P.Collman等人.，University Science Books(1987)和Organometallics 4，1202及以下(1985)]。當場制備式I的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物是特別方便的。
式I的釕催化劑也可以把4型的釕-鹵素-絡(luò)合物和一種堿，如氫氧化鈉或乙醇鉈轉(zhuǎn)化成5型的釕-二酰胺-絡(luò)合物，然后再把該絡(luò)合物和同時起溶劑作用的醇(如異丙醇)反應而得到?？梢允褂么己?或水與一種惰性溶劑(如二氯甲烷)的混合物做溶劑。在這種情況下，反應可以方便地在室溫下進行，通常絡(luò)合物的生成在30分鐘內(nèi)完成。
有關(guān)這些已知方法的更多的參考資料有R.Noyori等人，J.Am.Them.Soc.118，2521(1996)和R.Noyori等人，Angew Chencie109(3)，297(1997)。在這些和其它的參考資料，如PCT專利公開WO 97/20789中描述了式I的一些氨基-酰胺-釕絡(luò)合物，其中R2和R3代表除氫以外的其它基團(因而它們有手性中心)，以及按以上方法制備它們。這種類型的新絡(luò)合物可用類似的方法制備。
以下方案II給出另一種制備本發(fā)明所用的式I催化劑氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的方法方案II路線C
在此方案中X代表氯、溴或碘。Y的含意與以前相同，II代表上述式II有或沒有旋光活性的單磺酰二胺(配位體L)。該反應條件(溶劑，反應溫度和反應時間)和路線A和B相應。
在上述絡(luò)合物中的配位體L(式II)部分是已知的化合物[見J.A.C.S.62，2811-2812(1940)]，它們中的一些可自市場購得。非市售的旋光活性的二胺可用拆分相應的外消旋二胺而制得。其余(新的)配位體L可按和已知配位體L相似的方法制備。
特別優(yōu)選的式I氨基-酰胺-釕絡(luò)合物是其中配位體L是N-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，N-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺，N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺或N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺。
式I的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物其中L代表通式II′的單磺酰二胺R1-SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4II′(即式II中R2和R3都是氫)，其中的R1，R4和n的含意和以上相同，是新的化合物，也是本發(fā)明的一個目的。因為分別連接NH-SO2R1基和NHR4基的兩個碳原子是非手性的，式II′的二胺配位體和在這些位置上有取代基(R2和R3)每一個都是氫以外的基團)的式II的二胺配位體是不同的。
式RuX(L′{H})(Y)(其中X代表氯、溴或碘，L′代表式II′的單磺酰二胺而Y代表一中性配位體)的相應的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物也是新的，因而也是本發(fā)明的一個方面。
以下的實例是對本發(fā)明的說明而不是對本發(fā)明的任何限制。在這些實例中的縮略語的含意為Ts-DPEN N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(1-萘基S)DPEN 萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(p-AnS)-DPENN-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺
Ts-1，2-DACA N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺Ts-enN-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺Ts-pnN-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺p-Cym對異丙基苯甲烷Me 甲基Et 乙基TLC 薄層色譜GC 毛細管氣體色譜ee 對映體的過量de 非對映體的過量RT 室溫實施例1 5.0g(32.4mmol)(R)-左旋二酮，57ml異丙醇和19.5mg(0.0304mmol)[Ru((S，S)-Ts-DPEN{-2H})(p-Cym)]加入在手套箱內(nèi)(O2含量＜1ppm)的185ml鋼容器中。關(guān)閉容器，在攪拌和20℃下進行轉(zhuǎn)移加氫反應。加氫反應在24小時內(nèi)結(jié)束(＞99％轉(zhuǎn)化率)。加氫溶液在40℃/50mbar(5kPa)下蒸發(fā)殘余物，在110℃/0.2mbar(20Pa)下在一球管爐內(nèi)蒸餾。得到了4.9g 94％/5％(R，R)-放線菌醇(1)/(S，R)-放線菌醇(3)的混合物。(R，R)-放線菌醇的ee值為99.4％。轉(zhuǎn)化率，ee值和de值的測定是在氣體色譜手相(BGB-1762，3-二甲基-6-叔丁基-二甲基-甲硅烷基化的-β-環(huán)糊精)上進行。
實施例2100.0g(0.648mol)(R)-左旋二酮，1.151異丙醇和0.389g(0.648mmol)[Ru(1S，S)-Ts-DPEN{-2H})(p-Cym)]加至2升的四頸圓燒瓶中，在攪拌和35℃下開始轉(zhuǎn)移加氫反應。向反應溶液通入氬氣，連續(xù)分離出加氫反應生成的丙酮。8小時后轉(zhuǎn)化率為＞99％。按實施例1中<p>表1(續(xù))
方法B(路線A)5.7mg(0.08mmol)甲酸鈉，20.2mg(0.04mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]，3ml二氯甲烷和3ml水在室溫下劇烈攪拌30分鐘。分相后，有機相在無水硫酸鈉上干燥。然后加入0.03ml(0.4mmol)丙酮，混合物攪拌15分鐘。
方法C(路線B)140.70mg(0.29mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]，72.5mg(0.29mmol)乙醇鉈和7ml異丙醇在室溫下攪拌30分鐘。濾掉生成的沉淀。
方法D(路線A)3.88mg(0.06mmol)甲酸鈉，27.6mg(0.06mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]和5ml甲醇在室溫下攪拌30分鐘。
方法E(路線A)1.12mg甲醇鈉，11mg[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]和5ml甲醇在室溫下攪拌30分鐘。
實施例1611.3g(73.5mmol)(R)-左旋二酮在通氬保護的二頸圓底燒瓶內(nèi)懸浮在130ml異丙醇中。按照實例15，方法A，由71.2mg(0.147mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]和20.0mg(0.294mmol)甲酸鈉制成的催化劑在不接觸空氣的條件下加至二酮的懸浮液中。反應在3小時內(nèi)完成，在轉(zhuǎn)移加氫中生成的丙酮在攪拌和25℃下連續(xù)地蒸出。轉(zhuǎn)化率為99.8氣體色譜面積％。按實施例1的方法進行后處理后，得到10.9g 96％/4％(R，R)-放線菌醇/(S，R)-放線菌醇混合物。(R，R)-放線菌醇的ee值為98.1％。
實施例17-29催化劑溶液是按照實施例15中的方法制備的。轉(zhuǎn)移加氫17-29是按實施例1相同的方法在表3給出的條件下進行的表3
所有的實例都是在室溫下進行的。作用物的濃度是2％(重量百分率)。
$催化劑的制備，分離和表征是按照和R.Noyori等人.，Angew.Chem.109，297-300(1997)，相似的方法進行的。
實施例30101mg(0.21mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]，1.42g(21.0mmol)甲酸鈉和0.65g(4.2mmol)(R)-左旋二酮在50ml Schlenk管中，在無氧條件下懸浮在21ml二甲基亞砜(DMSO)中，在室溫下攪拌2小時。反應時向懸浮液中不斷通入少量氬氣。然后，關(guān)閉Sclenk管，懸浮液再繼續(xù)攪拌14小時。加入10ml水和50ml二氯甲烷，把兩相分開。水相每次用50ml二氯甲烷萃取兩次。有機相合在一起在無水硫酸鈉上干燥，在一轉(zhuǎn)動蒸發(fā)器上蒸發(fā)。殘余物用氣體色譜分析，轉(zhuǎn)化率為99.3％，(R，R)-放線菌醇的含量為91.2％(76.1％ee)。
實施例31-34加氫31-34是按實施例30類似的方法進行的，反應條件列于表4中表4
實施例35由[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]制備催化劑溶液0.662g(9.73mmol)甲酸鈉在120ml水的溶液和0.942g(1.95mmol)[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]在102ml二氯甲烷的溶液在氬氣保護下加至一磺化瓶中。兩相混合物在20-23℃下劇烈攪拌1小時。二氯甲烷相含[RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]，活性催化劑。
轉(zhuǎn)移加氫300.0g(1.95mol)(R)-左旋二酮在一磺化燒瓶內(nèi)懸浮在3440ml異丙醇中，同時在20-25℃下攪拌，通入氬氣使系統(tǒng)呈惰性，把懸浮物加熱至40℃。含催化劑的二氯甲烷相在無氧條件下加至左旋二酮中。反應溶液在40℃和150mbar(1.5kPa)部分真空下攪拌，首先把二氯甲烷，然后把轉(zhuǎn)移加氫時生成的丙酮連續(xù)地蒸出。加入新的異丙醇取代蒸出的丙酮/異丙醇混合。6小時后，加氫反應完成。轉(zhuǎn)化率為99.6氣體色譜面積％。
為了分離催化劑，蒸發(fā)加氫溶液，剩余物溶解在二異丙醚中，溶液用活性炭處理。過濾和蒸發(fā)后，得到303.2g油狀95％/5％(R，R)-1(S，R)-放線菌醇。(R，R)-放線醇的ee值為98.9％。100g這種混合物在二異丙醚/正-己烷結(jié)晶出來。得到75g純(R，R)-放線菌醇，ee值＞99.5％。
實施例36由[RuCl2(p-Cym)]2(路線C)制備催化劑溶液0.199g(0.324mmol)[RuCl2(p-Cym)]2和0.139g(0.648mmol)N-(P-甲苯磺?；?-乙二胺溶解在20ml二氯甲烷內(nèi)，在氬氣保護下加至一磺化燒瓶中。再加入0.221g(3.25mmol)甲酸鈉和0.036g(0.64mmol)溶于20ml水的溶液。兩相混合物在20-23℃下劇烈攪拌1小時。二氯甲烷相含RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]，活性催化劑。
轉(zhuǎn)移加氫100.0g(648.5mmol)(R)-左旋二酮和實施例35相似地進行了加氫反應。8小時后加氫完畢。得到了＞99％收率的95％/5％(R，R)-放線菌醇/(S，R)-放線菌醇。(R，R)-放線菌醇的ee值為98.9％。
實施例37[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]的制備50.0g(0.233mol)N-對-(甲苯磺?；?-乙二胺和71.5g(0.117mmol)[RuCl2(p-Cym)]2溶解在650ml二氯甲烷中，330ml水和230ml 1M氫氧化鉀水溶液在氬氣保護下加至121的磺化燒瓶中。兩相混合物在室溫下激烈攪拌30分鐘。分相后，水相用300ml二氯甲烷反萃取，有機相合在一起在無水硫酸鈉上干燥。過濾，蒸發(fā)后，橙-紅色殘余物溶解在400ml己烷中，在高真空下干燥。分離出橙色固體[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]，收率97％(114.3g)。10g樣品在甲醇中結(jié)晶，得到8.5g[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]的紅色晶體。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.17(d，2H)，5.7-5.3(m，5H)，3.2-2.1(mbr，6H)，2.34(s，3H)，2.12(s，3H)，1.22(d，6H)。
微量分析C19H27N2O2RuSCl(484.02)計算C 47.15；H 5.62；N 5.79；S 6.62；Cl 7.32；測得C 47.21；H 5.64；N 5.80；S 6.4；Cl 7.23。
實施例38[RuCl(Ts-en{-H})(Me6C6)]的制備和實施例37相似，97.2mg(0.4mmol)N-(對-甲苯磺酰基)-乙二胺，152.4mg(0.2mmol)[RuCl2(Me6C6)]2和4.6ml 0.1M氫氧化鉀水溶液在水/二氯甲烷中反應結(jié)束后，粗產(chǎn)品在甲醇中結(jié)晶，分離出106.0mg(46％)[RuCl(Ts-en{-H})(Me6C6)]的橙色晶體。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)7.80(d，2H)，7.11(d，2H)，3.5-3.2(br，2H)2.5-2.5(br，4H)，2.31(S，3H)，2.17(s，18H)。
微量分析C21H31N2O2RuSCl(512.07)計算C 49.26；H 6.10；N 5.47；S 6.26；Cl 6.92；測得C 49.03；H 5.96；N 5.51；S 6.02；Cl 6.86。
實施例39[RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]的制備19.0mg(0.04mmol)[RuCl[Ts-en{-H})(p-Cym)]和26.7mg(0.4mmol)和甲酸鈉溶解在2ml D2O和2ml CD2Cl2中，在氬氣保護下加入5ml Schlenk管內(nèi)，此兩相混合物在室溫下攪拌30分鐘。根據(jù)1H-NMR分析，黃色CD2Cl2相含[RuH(Ts-en{-H})(p-Cym)]和少量未反應的[RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)]。
1H-NMR(250MHz，CD2Cl2)7.46(d，2H)，7.09(d，2H)，5.0-4.5(m，4H)，3.0-1.5(m，7H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)，1.10(d，6H)，-6.85(s，1H)。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)反式-(R，R)-放線菌醇(1)的方法 是將左旋二酮進行非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫，該方法包括在同時用做溶劑的氫給體和一種氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的存在下將(R)-左旋二酮(2)加氫
2.權(quán)利要求1的一種方法，其中采用了一種通式如下的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物RuH(L{-H})(Y) I其中Y代表一中性配位體，L代表一有或沒有旋光活性的單磺?；?，其通式為 R1代表未氟化或單一或多-氟化的烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，未取代或單一或多-取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R2和R3每一個獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基-CH-(CH2)n-CH一起生成一個含4至8個碳原子的碳環(huán)，R4代表氫或烷基n代表0，1，2或3。
3.權(quán)利要求2的一種方法，其中所采用的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的式I的L代表式II的有或沒有旋光活性的單磺酰化二胺，其中R1和R4的含意在權(quán)利要求2中已給出，R2和R3每一個獨立地代表氫，烷基，環(huán)烷基或未取代或單一或多-取代的芳基，或R2和R3與締合基-CH-(CH2)n-CH-一起生成一個含4至8個碳原子的碳環(huán)，n代表0或1。
4.權(quán)利要求2或3的一種方法，其中L代表式II有或沒有旋光活性的單磺酰化二胺，其中R2和R3有相同含意并代表氫或苯基，或與締合基-CH-(CH2)n-CH-一起生成一個含4至8個碳原子的碳環(huán)，R4代表氫。
5.權(quán)利要求4的一種方法，其中在一CH-(CH2)n-CH-基中的n代表零。
6.權(quán)利要求2至5中任一項的一種方法，其中所采用的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物的式I的L代表式II旋光活性的單磺?；?，其中R2和R3二者都不代表氫。
7.權(quán)利要求2的一種方法，其中式I中所采用的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物L是一個選自以下的配位體(1S，2S)-N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1R，2R)-N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1RS，2RS)-N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(外消旋)，(1S，2S)-N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺，萘-1-磺酸[(1S，2S)-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺]，(1R，2R)-N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺，(1RS，2RS)-N-(2-氨基-環(huán)己基)-4-甲基-苯磺酰胺(外消旋)，N-(2-氨基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺和N-(3-氨基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺。
8.權(quán)利要求1至7中任一項的一種方法，其中一種醇，優(yōu)選的是一種仲醇，特別是異丙醇，用做氫給體的同時用做溶劑。
9.權(quán)利要求1至8中任一項的一種方法，其中一種低級脂族鹵化烴，如二氯甲烷或氯化乙烯，或甲酸及其鹽和三乙胺的混合物，用做(附加的)溶劑。
10.權(quán)利要求1至9中任一項的一種方法，其中的催化劑，特別是式I的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物與(R)-左旋二酮的比例約為1∶20至1∶10000molmol，優(yōu)選地約為1∶200至約1∶2000molmol。
11.權(quán)利要求1至10中任一項的一種方法，其中非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫是在溫度約0℃至約100℃，優(yōu)選約20℃至約50℃下進行的。
12.權(quán)利要求1至11中任一項的一種方法，其中用做催化劑的式I的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物是在反應系統(tǒng)當場生成的。
13.通式為I′的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物RuH(L′{-H})(Y) I′其中Y代表一個中性配位體，L′代表通式II′的單磺酰化二胺R1SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4II′R1代表未氟化或單一或多-氟化的烷基，烯基，炔基，環(huán)己基，未取代或單一或多-取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R4代表氫或烷基，和n代表0，1，2或3。
14.權(quán)利要求13的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物，RuH(Ts-en{-H}(對-異丙基苯甲烷)。
15.通式為I″的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物RuX(L′{-H})(Y) I″其中X代表氯、溴或碘，Y代表一個中性配位體，L′代表一個通式II′的單磺?；稲1SO2-HN-CH2-(CH2)n-CH2-NHR4II′R1代表未氟化或單一或多-氟化烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，未取代或單一或多-取代的芳基，雜芳基或樟腦-10-基，R4代表氫或烷基，和n代表0，1，2或3。
16.權(quán)利要求15的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物，RuCl(Ts-en{-H})(p-Cym)。
17.權(quán)利要求15的氨基-酰胺-釕絡(luò)合物，RuCl(Ts-en{-H})(六甲基苯)。
全文摘要
一種在同時用做溶劑的氫給體和一種氨基－酰胺－釕絡(luò)合物，特別是式RuH(L{－H})(Y)，其中Y代表一中性配位體，L代表一有或沒有旋光活性的單磺酰化二胺配位體的存在下，左旋二酮非對映選擇性轉(zhuǎn)移加氫生產(chǎn)反式－(R，R)－放線菌醇的方法。該方法已在說明書中詳細說明。另外，本發(fā)明涉及一些氨基－酰胺－釕絡(luò)合物以及這些絡(luò)合物相應的有鹵素代替氫的前體。本發(fā)明方法的產(chǎn)品反式－(R，R)－放線菌醇是已知合成類胡蘿卜素，如玉米黃質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)單元。本方法可以生產(chǎn)對映體和非對映的純度特別高的反式－(R，R)－放線菌醇。
文檔編號B01J31/18GK1550482SQ200410003268
公開日2004年12月1日 申請日期1998年11月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月6日
發(fā)明者伊沃·克拉梅里, 庫爾特·龐特納, 米切蘭格洛·斯卡龍, 龐特納, 伊沃 克拉梅里, 格洛 斯卡龍 申請人:Dsm Ip 資產(chǎn)公司, Dsm Ip資產(chǎn)公司