專利名稱:戊二酰亞胺抗焦慮及抗高血壓藥物的制備的制作方法
本發(fā)明涉及某些戊二酰亞胺衍生物及它們作為抗焦慮和抗高血壓藥物的用途。
焦慮被認(rèn)為是一種對于某些未來事件的恐懼和擔(dān)心。多數(shù)，即使不是全部，人們對適當(dāng)?shù)拇碳び蟹磻?yīng)，偶爾患焦慮癥狀。在有些人中，這種對于日常生活壓力所產(chǎn)生的焦慮和恐懼的感覺可以產(chǎn)生壓倒之勢，使個別人成為社會上非生產(chǎn)力的一員，由于個別求治組建議優(yōu)選的基本治療方式，在進(jìn)行心理治療的同時，用一些化療藥物被證明是治焦慮的有用的附加措施，可使嚴(yán)重受折磨的個人重新恢復(fù)生產(chǎn)能力。
苯并二氮雜
類化合物現(xiàn)被選作治療焦慮的藥物。特別是氯代二氮雜氧化物，安定及舒寧是常用的，然而，這類藥物有極大可能被濫用，特別在被治療的病人中間。再加苯并二氮雜
一般有不希望有的鎮(zhèn)靜作用，并與其它藥物有有害的相互作用，如酒精，丁螺旋酮(Buspirone)，是近來發(fā)展的非苯并二氮雜
的抗焦慮藥物，據(jù)報導(dǎo)它大大消除了上述藥物的不希望有的特征。但是，它也有某些缺點(diǎn)。更特殊的是，丁螺旋酮(Buspirone)，被認(rèn)為作用于多巴胺受體其結(jié)果是展現(xiàn)多種多樣的付作用。申請者發(fā)現(xiàn)了新的戊二酰亞胺一類抗焦慮藥物，該藥一般沒有丁螺旋酮(Buspirone)及苯并二氮雜
的付作用。
相應(yīng)地，本發(fā)明是指通式Ⅰ的戊二酰亞胺衍生物，它的對映異構(gòu)體，及其在藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
式中R1與R2各自獨(dú)立地代表氫，一個1到4碳的烷基，一個1到4碳的烷氧基，囟素，硝基，羥基，SO3H，SO2NH2，及當(dāng)R1與R2在一起時可在1，2或3，4一位形成稠合的苯基，當(dāng)R1與R2相同時，它們各自代表氫，一個1到4碳的烷基，1-4碳的烷氧基，羥基或囟素基;A和B獨(dú)立地代表氧，硫或具有式-N(R)-的亞胺基其中R是氫或1-4碳的烷基;R3是氫，1-4碳的烷基或羥乙基;n是從2到5的整數(shù);R4及R5代表甲基或當(dāng)它們在一起時形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán);
這里所用的術(shù)語“1-4碳的烷基”意思是指由1-4碳原子組成的直鏈或支鏈烷基。這里所用的1-4碳的烷基的說明例子為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基及異丁基。
同樣地，術(shù)語“1-4碳的烷氧基”是指由1-4碳形成的直鏈或支鏈烷氧基。這里所用的1-4碳的烷氧基的說明例子為甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，及異丁氧基。
術(shù)語“鹵素基團(tuán)”意指氟、氯或溴原子。
“藥學(xué)上可接受的加成鹽”的詞句被擴(kuò)展應(yīng)用于式Ⅰ所代表的堿化合物的任何無毒的有機(jī)或無機(jī)酸的加成鹽。作為可形成適宜鹽的無機(jī)酸的例子包括鹽酸，氫溴酸，硫酸及磷酸及酸式金屬鹽如單氫正磷酸鈉及硫酸氫鉀。形成適宜鹽的可作例子的有機(jī)酸包括單，雙及三羧酸。這些酸的例子有，如醋酸，乙二醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸及磺酸如甲基磺酸，2-羥乙基磺酸?？尚纬苫騿嗡峄螂p酸鹽，這樣的鹽可以水合形式或真正無水形式存在。一般地說，這些化合物酸加成的鹽為結(jié)晶物質(zhì)，它們?nèi)苡谒蚋鞣N親水有機(jī)溶劑中，它們與其游離堿相比，一般顯示較高的熔點(diǎn)及增加化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明中優(yōu)選的化合物為式Ⅰ的那些化合物，其中A及B為氧。其他優(yōu)選的化合物為式Ⅰ的那些化合物，其中R3是氫，或式Ⅰ化合物其中n代表整數(shù)4，或式Ⅰ化合物其中R4及R5代表甲基或當(dāng)其在一起形成環(huán)戊烷環(huán)。
另一組優(yōu)選的化合物為式Ⅰ的那些化合物，其中A及B獨(dú)立地為氧或具有式-N(R6)-的亞胺基，其中R6是氫或1-4碳的烷基。
尚有另一些優(yōu)選的化合物為那些，其中R1及R2在一起形成稠合苯環(huán)，稠合到式Ⅰ中末端苯環(huán)上標(biāo)示的1，2-或3，4-位;A及B是氧及R3代表氫。
本發(fā)明中最優(yōu)選的化合物是式Ⅰ的那些化合物，其中R1，R2，R3是氫原子，A及B都是氧基，n為整數(shù)2或4，R4和R5在一起形成環(huán)戊烷環(huán)，那就是，相應(yīng)地，為化合物8-[2-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基)乙基]8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9-二酮及8-[2-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基)-丁基]-8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9-二酮。
本發(fā)明的式Ⅰ戊二酰亞胺衍生物用與已知技術(shù)相類似的標(biāo)準(zhǔn)工藝的任何方式來制備，。本發(fā)明的化合物用式Ⅱ的相應(yīng)的雜環(huán)甲氨基親核試劑與式Ⅲ的戊二酰亞胺底物縮合而制備，如圖1所示。
其中R1，R2，R3，R4，R5，A，B及n為如上述式Ⅰ中所定義的及L代表一個適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)。這個簡單的親核縮合反應(yīng)最好以等克分子的親核試劑Ⅱ與底物Ⅲ反應(yīng)，大約1-24小時來完成，取決于反應(yīng)物，進(jìn)行反應(yīng)的溶劑及溫度。反應(yīng)溫度可在25℃到大約150℃范圍內(nèi)，最好在大約60℃到大約150℃。
由于所用反應(yīng)物是典型的結(jié)晶固體，所以這一反應(yīng)應(yīng)選用溶劑，合適的溶劑包括任何惰性溶劑，最好是沸點(diǎn)范圍在60℃到150℃的那些溶劑，如石油醚，氯化碳?xì)浠衔锶缢穆然?，二氯乙烷，二氯甲烷或氯?氯化的芳香化合物如1，2，4-三氯苯或鄰-二氯苯;二硫化碳;醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃或?qū)?二噁烷;芳香溶劑如苯，甲苯或二甲苯;或醇溶劑如乙醇。特別優(yōu)選的溶劑是那些已知可以促進(jìn)親核反應(yīng)的溶劑如二甲基亞砜及二甲基甲酰胺。
式Ⅰ產(chǎn)物可用任何一種適宜的方法分離，如過濾以除去任何固體物質(zhì)，然后從濾液中蒸除溶劑。式Ⅰ的戊二酰亞胺可以提純，如用本領(lǐng)域內(nèi)已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備它們的苦味酸或草酸復(fù)合物。
結(jié)構(gòu)Ⅱ的一級胺親核試劑，其中R3是氫，可以容易地制備，如，用還原結(jié)構(gòu)Ⅳ的相應(yīng)的氰基衍生物的方法。
其中R1，R2，A及B如上述結(jié)構(gòu)Ⅰ中所規(guī)定的。還原反應(yīng)可用許多還原劑系統(tǒng)包括應(yīng)用氫氯及催化金屬如鈀碳，阮內(nèi)鎳，鉑，銠，釕或氧化鉑的催化還原;乙硼烷;硼氫化鈉;溶解的金屬還原劑用鋰，鈉，鈣，鋅，鎂，錫或鐵在液氨中或低分子量的脂肪胺或鈉，鋁或鋅汞齊，鋅，錫或鐵在羥基的溶劑中或在礦酸水溶液的存在下;或鋰鋁氫來完成。
結(jié)構(gòu)Ⅱ親核試劑可用結(jié)構(gòu)Ⅳ的氰基化合物與1-2克分子當(dāng)量，最好約1.5克分子當(dāng)量的鋰鋁氫在適當(dāng)溶劑中反應(yīng)來制備，反應(yīng)在約30分鐘到24小時內(nèi)進(jìn)行，最好在大約1-5小時，取決于反應(yīng)物，溶劑及溫度。適宜的溫度是從-78℃到60℃，最好約在20℃。適宜的溶劑包括醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)，對-二惡烷，1，2-二甲氧基乙烷(DME)，二甘醇二甲醚或芳香溶劑如苯，甲苯或二甲苯。
式Ⅱ的二級胺，其中R不是氫，可用兩方法之一制備。
a)直接烷化相應(yīng)的一級胺，(式Ⅱ，R3＝H)用適當(dāng)?shù)呢洞椋妆交撬狨セ蚣谆撬狨ピ谝贿m宜的溶劑中，如乙腈，在一當(dāng)量或過量的有機(jī)或無機(jī)堿如碳酸鉀的存在下;或b)?；嘘P(guān)的一級胺，(式Ⅱ，R3＝H)用適宜的酰氯在適當(dāng)溶劑中如二氯甲烷在一或多克分子當(dāng)量的有機(jī)氮堿如三(低烷基)胺，或芳香胺例如吡啶存在下，吡啶可以大大過量，因此也作為反應(yīng)的溶劑，這樣得到的胺可用標(biāo)準(zhǔn)操作如用乙硼烷或鋰鋁氫還原成相應(yīng)的式Ⅱ的二級胺。
許多結(jié)構(gòu)Ⅳ的氰基衍生物在先前技術(shù)中是已知的。申請者將結(jié)構(gòu)Ⅴ的化合物，在那里R1，R2，A及B是在結(jié)構(gòu)Ⅰ中所定義的，與2-溴或最好是2-氯丙烯腈反應(yīng)以制備這些氰基衍生物。
大約等克分子量的結(jié)構(gòu)Ⅴ化合物與丙烯腈在適當(dāng)溶劑中與2或更多克分子的堿如碳酸鉀混合，反應(yīng)在溫度從0℃到反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)在1-24小時內(nèi)進(jìn)行。適當(dāng)溶劑包括二甲基甲酰胺;二甲基亞砜;丙酮;氯代碳?xì)浠衔锶缢穆然?，氯仿或二氯甲?醚類溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)或二甘醇二甲醚;芳香溶劑如苯，甲苯或二甲苯;或醇溶劑如甲醇或乙醇。
式中A及B代表不同原子，或R1及R2不同，將得到產(chǎn)物的混合物，這些混合物易于分離和提純，用通常已知的那些技藝如硅膠色譜法或分步重結(jié)晶法。此外，當(dāng)結(jié)構(gòu)Ⅴ化合物的R1或R2基為羥基時，這一羥基必須預(yù)先保護(hù)以進(jìn)行上面所描述的與2-溴或2-氯丙烯腈的縮合反應(yīng)。適宜的保護(hù)基包括芐基或甲基，并且脫保護(hù)基最好在結(jié)構(gòu)Ⅱ化合物上完成。脫保護(hù)基可用通常已知的技藝的任何合適的方法，如芐基的催化還原或用酸處理如氫溴酸或三溴化硼。
結(jié)構(gòu)Ⅲ化合物的離去基團(tuán)可以是已知技藝的任何一種基團(tuán)，例如硫酸或磺酸酯如甲苯磺酸酯(OTS)或甲基磺酸酯(OMS);碘，溴或氯;或羥基。申請者制備了結(jié)構(gòu)Ⅲ底物，其中L為甲苯磺酸酯，方法是將結(jié)構(gòu)Ⅵ的相應(yīng)醇
其中R4，R5及n如在結(jié)構(gòu)Ⅰ所定義的，與堿如碳酸鉀處理及隨后加入稍稍過量克分子的甲基苯磺酸酰氯。反應(yīng)溫度在-78℃到大約60℃范圍，最好從0℃到室溫，反應(yīng)被允許在大約1小時到大約12小時進(jìn)行，取決于反應(yīng)物，溫度和溶劑。適宜的溶劑包括二甲基甲酰胺;甲基亞砜;丙酮;芳香溶劑如苯，甲苯或二甲苯;或醚溶劑如二乙醚，四氫呋喃(THF)或1，2-二甲氧基乙烷(DME)。反應(yīng)中產(chǎn)生的鹵代氫最好用鹵代氫受體與之反應(yīng)。為此目的，可用一或更多的克分子當(dāng)量的有機(jī)氮堿。合適的有機(jī)氮堿包括三(低烷基)胺如三乙胺，或芳香胺如吡啶，甲基吡啶或可力丁。吡啶，甲基吡啶及可力丁可以大大過量，也可作為反應(yīng)溶劑。
申請者將大約等克分子量的結(jié)構(gòu)Ⅶ的羥烷基胺，其中n與在結(jié)構(gòu)Ⅰ中定義的一樣，
與結(jié)構(gòu)Ⅶ的戊二酸酐，其中R4及R5與結(jié)構(gòu)Ⅰ中定義的一樣，反應(yīng)以制備結(jié)構(gòu)Ⅵ的醇。最好
羥胺或戊二酸酐用稍稍過量。人們?nèi)绻麑⒋朔磻?yīng)在溶劑如苯或甲苯中進(jìn)行，在反應(yīng)過程中生成的水可用Dean Stark分水器，不斷除去，從而使酰胺化反應(yīng)趨于完全。在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)12-24小時。簡單地除去溶劑后粗品可接著分離。
結(jié)構(gòu)Ⅰ的化合物是具有抗焦慮及抗高血壓性質(zhì)的有用的治療藥物。本發(fā)明的化合物可以口服給藥，非腸道給藥如皮下，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)或腹膜內(nèi)或直腸給藥。本發(fā)明化合物的最好的給藥途徑是口服，新化合物的給藥量將依病人，給藥方式及被治療的焦慮和高血壓的嚴(yán)重性而改變，給藥量可以是任何有效量?；衔锟赡苄枰貜?fù)每日給藥這將隨病人情況及給藥方式而變化。
對于口服給藥，結(jié)構(gòu)Ⅰ化合物抗焦慮的有效量從每天從0.005到10毫克/公斤病人體重，最好是每天從0.05到5毫克/公斤病人體重，結(jié)構(gòu)Ⅰ化合物，其中R1，R2及R3為氫原子，A及B為氧原子，n為4及R4及R5一起形成環(huán)戊烷的最佳抗焦慮劑量是每天0.1毫克/公斤，病人體重。在單位劑量形式的藥物組合物中可含1-50毫克的活性成份及每天可服一次或多次。
對于非腸道給藥，結(jié)構(gòu)Ⅰ化合物的抗焦慮有效量從約每天0.005到10毫克/公斤病人體重，最好每天從約0.05到5毫克/公斤病人體重，一單位劑量形式的非腸道給藥組合物中可含從0.1毫克到10毫克活性成份，每天可用一次或多次。
活性成份的抗高血壓有效量可在每天約0.005到10毫克/公斤病人體重，最好每天從0.05到5毫克/公斤病人體重，單位劑量形式的抗高血壓組合物中可含從約1到50毫克活性成份，最好從約5到25毫克活性成份，每天可服一次或多次。
當(dāng)這里用作治療焦慮癥狀時，病人這個術(shù)語意思是指人，當(dāng)這里用作治療高血壓時，病人這個術(shù)語意思是指熱血動物，例如鳥類，如雞及火雞，此外哺乳動物如靈長目，人類，綿羊，馬，牛，豬，狗，貓，大白鼠及小鼠。
為口服給藥化合物可制成固體或液體制劑如膠囊，藥丸，藥片，錠劑，熔融劑，粉劑，溶液，懸浮液或乳劑。固體的單位劑量形式通常用如膠囊或藥片。膠囊可以是通常的明膠型含附加的賦形劑如，表面活化劑，潤滑劑及惰性填充料如乳糖，蔗糖，及玉米淀粉。結(jié)構(gòu)Ⅰ化合物的另一個具體物可以是與通常片劑基質(zhì)如乳糖，蔗糖，及玉米淀粉及粘合劑，如阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠，崩解劑如馬鈴薯淀粉或藻朊酸，及潤滑劑如硬酯酸鎂合并制成片劑。
對于非腸道給藥，可將化合物在生理上可接受的稀釋劑與藥物載體中制成溶液或懸浮液，以注射劑型給藥。適合的稀釋劑或載體包括無菌液體如水或油，加或不加表面活性劑或其他藥劑可接受的佐藥，本發(fā)明實(shí)踐中可應(yīng)用的各種油作為例子的有石油，動物油植物油或合成來源的油，例如花生油，豆油及礦物油。一般來說，水，鹽水，右旋糖酐的水溶液及有關(guān)的糖溶液，乙醇及乙二醇類如丙二醇或聚乙二醇是較好的液體載體，特別對于注射溶液。
下列具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明中所用的化合物的制備。
實(shí)例12-氰基苯并二噁烷[1，4]鄰苯二酚(12克，0.11克分子)，碳酸鉀(41.1克，0.3克分子)及2-氯代丙烯腈(8毫升，0.1克分子)混合在丙酮(200毫升)中在氮?dú)庀禄亓髦蠓?8小時，混合物冷卻，濾去固體及減壓蒸發(fā)溶劑，油狀殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗，然后用氫氧化鉀(5%)及鹽酸(5%)洗。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥和濃縮。殘留物(15.73克)，蒸餾(120℃，0.05毫米汞柱)得到無色油(13.25g)，后者然后結(jié)晶成題述化合物(收率83%)。
熔點(diǎn)54℃核磁共振譜(CDCl3，60兆周)6.85ppm(寬，單峰，4H，芳香環(huán)氫)，5.05ppm(三重峰，1H，CH)4.25ppm(雙重峰，2H，CH)實(shí)例22-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]2-氰基-苯并二噁烷[1，4](13.2克，82毫克分子)溶于干燥的四氫呋喃(THF)(150毫升)中，該溶液在0℃，在氮?dú)庀碌渭拥絃iAlH4(4.91克，122毫克分子)在干燥四氫呋喃(100毫升)的懸浮液中，混合物加熱回流1.5小時，然后在冰浴中冷卻，用滴加飽和氯化銨溶液以完成水解。加入干的硫酸鈉，固體濾去溶劑蒸發(fā)以后得黃色油(10.1克)。在無水乙醚中用氯化氫氣體做成鹽酸鹽，得到的固體為標(biāo)題上的化合物在甲醇/乙酸乙酯混合溶劑中重結(jié)晶(收率60%)。熔點(diǎn)220℃實(shí)例32-(N-異丙基-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]
2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4](Ⅱ，R3＝H，1克，6毫克分子)，異丙基碘(67毫升)及過量之碳酸鉀混合于乙腈中在攪拌下回流48小時，濾去固體殘留物，濾液縮得1.34克粗的紅色油，在硅膠上用快速色譜法(甲醇/二氯甲烷8/92)純制得0.97克(78%)純的產(chǎn)物，鹽酸鹽在異丙醇/乙酸中重結(jié)晶得白色結(jié)晶，熔點(diǎn)188℃。
實(shí)例42-(N-正丁基-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]a)2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4](Ⅱ，R3＝H，0.826克，5毫克分子)溶于25毫升二氯甲烷中在氬氣下0℃進(jìn)行攪拌，丙酰氯(0.5毫升，5.5毫克分子)的5毫升二氯甲烷溶液滴加到上述溶液中，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，有機(jī)溶液用碳酸鉀水溶液并在鹽酸溶液中稀釋，無水硫酸鈉干燥蒸發(fā)，用快速色譜法純制(硅膠，乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1.5洗脫)得所需產(chǎn)物(1.05克，95%)。
b)上述酰胺(1.05克，4.75毫克分子)溶于25毫升干燥四氫呋喃(THF)然后在氬氣下慢慢加到Li Al H4(0.284克，7.12毫克分子)在5毫升干燥THF中?；旌衔锘亓鲾嚢?.5小時，過剩的氫化物被氯化銨的飽和溶液水解，然后混合物在無水硫酸鈉上過濾及濾液濃縮得1.25克無水油。該油用萃取法純化及0.85克(86%)2-(N-正丁基-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]。其鹽酸鹽在異丙醇中重結(jié)晶。熔點(diǎn)184℃。
實(shí)例5N-(4-羥丁基)3，3-四亞甲基戊二酰亞胺4-羥基丁胺(30毫升，318.9毫克分子)加到3，3-四亞甲基戊二酸酐(56.35克，335毫克分子)在干燥甲苯(650毫升中?；旌弦涸趲в蠨ean-Stark分水器的燒并中加熱至回流20小時，混合物冷卻，蒸去溶劑及殘留物溶于乙酸乙酯。有機(jī)相用5%鹽酸，5%氫氧化鈉，鹽水洗，用硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得到題述化合物為粘性黃色油(68.1克)，用快速色譜法用乙酸乙酯和二氯甲烷5∶3的混合液洗脫可以制備純的V(56%收率)為無色油(43克)。
實(shí)例6N-(4-甲苯磺酰氧丁基)-3，3-四亞甲基戊二酰亞胺N-(4-羥丁基)-3，3-四亞甲基戊二酰亞胺(43克，179.6毫克分子)溶于吡啶(600毫升)。加碳酸鈉(50克)，混合物在冰浴中冷至0℃在惰性氣體下慢慢加甲苯磺酰氯(36.5克，197.5毫升)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時再在室溫?cái)嚢?.5小時。用薄板色譜檢查反應(yīng)終點(diǎn)。濾去無機(jī)鹽，在真空下蒸除吡啶，油狀殘留物溶于二氯甲烷，用水，碳酸鈉水溶液，再用水洗。硫酸鈉干燥蒸去溶劑得粗品紅色油(55.2g，81%)，在硅膠上用快速色譜法純化(二氯甲烷/乙酸乙酯5/1)得純的標(biāo)題所示化合物(39.7克，58%)，為淺黃色油，放置變成結(jié)晶，熔點(diǎn)58℃。
實(shí)例78-[4-(1，4苯并二惡烷-2-基甲氨基)丁基]-8-氮雜環(huán)[4，5]癸烷-7，9二酮2-氨甲基苯并二惡烷[1，4](0.97克，4.8毫克分子)溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)(5毫升)中，加入碳酸鉀(2克)。在攪拌下在惰性氣體下加入N-(4-甲苯磺酰氧丁基-3，3-四亞甲基戊二酰亞胺(1.84克，4.8毫克分子)溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)(25毫升)，中混合物在120℃攪拌過夜，濾去固體及蒸去二甲基甲酰胺。油狀殘留物溶于乙酸乙酯，用水洗，用5%鹽酸提取，用碳酸鉀堿化及用乙酸乙酯提取。有機(jī)溶液最后用鹽水洗，硫酸鈉干燥，溶劑在真空下除去得黃色油，粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化(乙酸乙酯/甲醇5/1到1/1)得純的標(biāo)題所示化合物(160毫克)。從第一次萃取液中得到附加的純物重，在鹽酸氣/乙醚中成鹽，并在異丙醇/乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶得淺黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)191℃。
以下基本上用相同方法但用N-甲基-2-甲氨基-苯并二噁烷[1，4];N-乙基-2-甲氨基-苯并二噁烷[1，4];N-正丙基-2-甲氨基-苯并二噁烷[1，4];或N-異丙基-2-甲氨基-苯并二噁烷[1，4];來代替上述2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]，得下列相應(yīng)化合物8-[4-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基-N-甲氨基)-丁基]-8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9二酮鹽酸鹽，0.75HO，熔點(diǎn)50℃;
8-[4-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基-N-乙胺基)-丁基]-8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9二酮，草酸鹽，0.5HO，熔點(diǎn)136℃;
8-[4-(1，4-苯并二惡烷-2-基甲基-N-正丙氨基)-丁基]-8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9二酮，草酸鹽，熔點(diǎn)121℃;
8-[4-(1，4-苯并二惡烷-2-基甲基-N-異丙氨基)-丁基]-8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9二酮，草酸鹽，熔點(diǎn)133℃;
用本質(zhì)上同樣的方法，但將2-氨甲基-苯并噁嗪[1，4]代替上述的2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]，得化合物8-[4-(1，4-苯并噁嗪-2-基甲基)丁基]-8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9-二酮，具有熔點(diǎn)151℃;
用本質(zhì)上同樣的方法，但用N-(4-甲苯酰氧丁基)3，3-二甲基戊二酰亞胺代替上述N-(4-甲苯酰氧丁基)3，3-四亞甲基戊二酰亞胺，可制備化合物N-[4(1，4-苯并二噁烷2-基甲氨基)丁基]-3，3-二甲基戊二酰亞胺鹽酸鹽，具有熔點(diǎn)153℃。
實(shí)例8(一)8-[4-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基)丁基]-8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9二酮。
8-[4-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基)丁基]-8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9二酮(0.91克)溶于丙酮與異丙醇的混合溶劑中，將溶于丙酮中的(+)聯(lián)萘磷酸(BNP)(0.82克)加到上述溶液中，使形成白色結(jié)晶，將結(jié)晶過濾，用異丙醇，乙醇及丙酮洗。所得殘留物懸浮于水用碳酸鈉堿化。這樣得到的游離堿用乙酸乙酯提。有機(jī)提取液干燥，蒸發(fā)后得光學(xué)上濃縮的游離堿粗品，殘留的少量聯(lián)萘磷酸及鉀離子鹽快速通過硅膠過濾以除去(乙酸乙酯/甲醇＝97/3)得純凈的游離堿(0.44克)。
在乙醚中形成鹽酸鹽，在乙醇中重結(jié)晶，得所期望的白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)200℃。[α]＝-44.8℃(H2O，C＝0.460)。
用本質(zhì)上同樣的方法但用(-)聯(lián)苯磷酸(BNP)代替(+)BNP，得到留下的對映異構(gòu)體(+)8-[4-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基)丁基]-8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9二酮，鹽酸鹽熔點(diǎn)199℃，[α]＝+45.1℃(水，C＝0.480)實(shí)例98-[4-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基)乙基]-8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9二酮。
化合物2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4](一當(dāng)量)溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)，然后加入過量的碳酸鉀。在惰性氣體下攪拌緩慢加入N-(2-甲苯磺酸酰氧乙基)-3，3-四亞甲基戊二酰亞胺(一當(dāng)量)溶于干燥二甲基甲酰胺(25毫升)。反應(yīng)混合物在120℃攪拌過夜;固體過濾掉，二甲基甲酰胺減壓蒸去，油狀殘留物溶于乙酸乙酯，用水洗，用5%鹽酸提取，酸提取液用碳酸鉀堿化用乙酸乙酯提取，所得有機(jī)提取液用鹽水洗，硫酸鈉干燥，在真空中蒸去溶劑，得黃色油，粗品在硅膠上用快速色譜法純化(醋酸乙酯洗脫)，即得標(biāo)題上所示化合物。在異丙醇中用一當(dāng)量的濃鹽酸成鹽，在異丙醇中重結(jié)晶，得白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)177℃用以下本質(zhì)上相同的方法但用N-(3-甲苯磺酰氧正丙基)-及N(5-甲苯磺酰氧正戊基)-3，3-四亞甲基戊二酰亞胺，相應(yīng)地可得到8-[3-(1，4苯并二噁烷2-基甲氨基)正丙基]8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9-二酮。
熔點(diǎn)176℃及8-[5-(1，4苯并二噁烷2-基甲氨基)正戊基]8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9-二酮。
熔點(diǎn)156℃實(shí)例102，3-二氫-萘基[1，2b]二噁烯，-2及3-基腈化合物1，2二羥萘(2克，11.2毫克分子)，2-氯丙烯腈(0.95毫升)及碳酸鉀(4.9克，35.4毫克分子)在氬氣下混合在40毫升干燥的丙酮中，回流18小時，固體殘留物過濾，濾液蒸至干。紅色的油狀殘留物溶于乙酸乙酯，該溶液相繼用水，稀氫氧化鉀，鹽酸溶液及鹽水洗，硫酸鈉干燥蒸發(fā)至干，這樣得到的油(2.17克)用快速色譜法(硅膠，甲苯/己烷2/1純制得1.58克(67%的白色固體，該固體為兩個可能有的異構(gòu)體的混合物。
實(shí)例112-及3-(氨基甲基)2，3-二氫萘[1，2b]二噁烯將上述中所得到的2，3-二氫萘[1，2b]二噁烷-2及3-基腈溶于30毫升干燥四氫呋喃。此溶液緩慢滴加到Li Al H4(0.45克11.2毫克分子)在氬氣下，混合物在室溫?cái)嚢?小時，用氯化銨的飽和溶液水解，用二氯甲烷稀釋，過濾，無水硫酸鈉干燥。
蒸發(fā)后得到的油(1.61克)在硅膠上反復(fù)用快速色譜法(CH2Cl2，Me OH9/1)可得到兩個幾乎是純的被分離的異構(gòu)體。
實(shí)例128-[4-(2，3二氫-萘基[1，2，b]二噁烯2-基甲氨基)丁基]8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9二酮。
極性較低的2，3二氫或3-氨甲基萘基(1，2，b)二噁烯異構(gòu)體(0.676克，3.1毫克分子)，式Ⅲ的碘化物(n＝4;R及R二環(huán)戊烷(1.096克，3.1毫克分子)及過量之碳酸鉀混合在30毫升的干燥的二甲基甲酰胺中在氬氣下，在100℃加溫17小時后，混合物過濾，DMF蒸去，殘留油溶于乙酸乙酯中，用水洗及提取到稀鹽酸中，所得酸溶液堿化用乙酸乙酯提取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，溶劑蒸發(fā)后得1.53克粗品油。在硅膠上快速色譜法(Me OH/CH2Cl25/95)純制得0.62克純的產(chǎn)物，其鹽酸鹽在醋酸/二氯甲烷/異丙醇中重結(jié)晶，熔點(diǎn)228℃。
以下本質(zhì)相同的操作方法但用極性較大的2，3-二氫-氨甲基萘基[1，2，b]二噁烯異構(gòu)體代替其同一混合物中極性較小的異構(gòu)體，可以得到另一個純的異構(gòu)體，熔點(diǎn)222℃。
權(quán)利要求
1.制備下式戊二酰亞胺衍生物的工藝過程
式中R1及R2各獨(dú)立地代表氫，1-4碳的烷基，1-4碳的烷氧基，鹵素，硝基，羥基，SO3H，SO2NH及當(dāng)R1及R2在一起時可在1，2位或3，4位形成稠合的苯基，當(dāng)R1及R2相同時它們各自代表氫、1-4碳的烷基、1-4碳的烷氧基、羥基或鹵素基團(tuán)；A及B獨(dú)立地可以是氧，硫或式-N(R6)-的亞胺基，其中R6基可以是氫或1-4碳的烷基；R3可以是氫，1-4碳的烷基或羥乙基；n可以是從2-5的整數(shù)；R4及R5可以是甲基或在一起可以形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷環(huán)；或它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。該方法是將下式的親核試劑，
其中R1，R2，R3，A及B定義如上，與下式的底物反應(yīng)
其中n，R4，及R5如上所定義的及L為離去基團(tuán)，在25-150℃反應(yīng)1-24小時，并從反應(yīng)物中分離產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中溫度是從60-150℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中A及B為氧。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中n是整數(shù)4，及R4及R5是甲基或在一起形成環(huán)戊烷環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R1及R2在一起形成1，2或3，4-位的稠合苯基，A及B為氧，及R3是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中親核試劑2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]與底物N-(4-甲苯磺酰氧丁基)-3，3-四亞甲基戊二酰亞胺反應(yīng)制備戊二酰亞胺8-[4-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基)丁基]8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9二酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中親核試劑2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]與底物N-(2-甲苯磺酰氧乙基)-3，3-四亞甲基戊二酰亞胺反應(yīng)以制備戊二酰亞胺8-[2-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基)乙基]8-氮雜螺環(huán)[4，5]癸烷-7，9-二酮。
專利摘要
戊二酰亞胺衍生物為有用的抗高血壓及抗焦慮藥物。
文檔編號C07D401/00GK85106560SQ85106560
公開日1987年3月18日 申請日期1985年8月31日
發(fā)明者海布里特·馬塞爾, 吉托斯·莫里斯·沃德 申請人:默里爾多藥物公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan