專利名稱:新的9α—氟代和氯化皮質(zhì)類固醇脂類的制備方法
人們早已知道，皮質(zhì)類固醇具有抗炎活性。同樣已知，在皮質(zhì)類固醇17-和21-位上，引入酯基官能團，可大大提高其抗炎活性。本發(fā)明涉及制備皮質(zhì)類固醇的17-乙酰化物和17，21-二乙?；锏姆椒?，以及用該方法制得的新產(chǎn)品。
根據(jù)現(xiàn)有技術，制備這種酯化皮質(zhì)類固醇的方法主要可分為三種第一種是在11-位不保護的情況下，進行酯化。這在英國專利737，291中已舉例說明。這個方法的缺點是，當11-取代基是羥基時，對所需要的17、21-二乙?；锂a(chǎn)品，缺乏專一性。
第二種方法通常是在酯化前利用11-羥基保護。在英國專利1097，165、1，227，992和1，082，573及美國專利4，024，131中，都提出了用三鹵乙?；?、三甲硅醚基、四氫吡喃-2-基和硝酸酯進行保護。然后可用各種方法進行酯化，在歐洲專利申請72，200中描述了這些方法，所有這些方法都需要較長的時間，原因在于必須引入11-保護基，然后還要再把它去掉。
最后的一種方法通常是利用17、21-原酸酯酸解，而該原酸酯可在沒有11-位保護的情況下制得，然后進行21-?；５?，所需的三烷基原酸酯試劑難以制備，且通常無商業(yè)效益，此外，酸解常常生成17-酯和21-酯混合物，增加了17、21-二羥基原料的可變量。該方法在英國專利996，079;996，080;1，043，347;1，047，518和1，047，519中已有描述。
本發(fā)明提供了一個(Ⅰ)式的9α-氟代或氯代-17、21-二羥基皮質(zhì)類固醇的17、21-二?；锖?α-氟代或氯代-17-羥基皮質(zhì)類固醇的17-酰基化物的制備方法。
其中y為氯或OR1，R1和R2表示碳原子數(shù)為2～6的?；虮郊柞；谕粋€分子中，R1和R2可以是相同的或不同的，R3是或者在α-位或者在β-位的甲基和氟，x是氯或氟，C1
C2鍵可以是飽和鍵或不飽和鍵，該方法的特征在于把(Ⅱ)式化合物與氯化氫或氟化氫進行反應;
而(Ⅱ)式y(tǒng)、R2、R3和C1
C2的含義上述已經(jīng)給定了。
同時，在文獻中，如在美國專利4、154，748和在英國專利1、296，458中，已經(jīng)記載了9，11-環(huán)氧化物自身的氯化和氟化方法，我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了該方法可用方式(Ⅱ)的原料，以制備類固醇的酯類，其中有許多酯類在現(xiàn)有文獻中還無記載，而且與其它已知的皮質(zhì)類固醇的酯類相比較，具有顯著的抗炎活性。
下式的皮質(zhì)類固醇的酯類
其中Y和R2按上述定義，可用本發(fā)明的方法制成。這些化合物中，除四個化合物以外，其余的都是新的，這些新的化合物構成了本發(fā)明的另一個發(fā)明特點。這些已知的化合物是其中Y為氯和R2為丙酰基;Y和R2為丙?；?Y為乙酰基和R2為丙酰基;Y為乙?；蚏2為戊酰基。
根據(jù)已知的方法可以制備原料，如當需要對稱二酯類時，對(Ⅲ)式進行雙酯化
當需要非對稱17、21-二酯類時，可用式(Ⅲ)化合物的21-?；镒鳛樵稀；蛘咧苽?7、21-原酸酯繼之以酸解生成17-單酯，接著在其21-位進行?；Ｓ眠@一方法，制備對稱和非對稱17、21-二酯都是有效的。
另外，用上述給定的任何一個方法對式(Ⅳ)化物進行雙?；?br> 接著與一個能夠在原位生成次溴酸的試劑(如N-溴乙酰氨，并在有高氯酸存在下)起反應，就生成9α-溴代-11β-羥基化合物，繼之以環(huán)氧化，例如用乙酸鉀進行環(huán)氧化作用，就得到所需要的原料。
為制備式(Ⅱ)化合物，其中Y為氯，可將式(Ⅲ化合物轉變成21-甲磺?；?，然后將其與堿金屬氯化物例如氯化鋰反應，繼之以17-?；；蛘?，在引入21-氯基以前，把17-酯基官能團引入17.21-原酸酯。
把原料溶于有機溶劑的混合物。本發(fā)明所用的溶劑包括二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、酮類例如丙酮、鹵代碳氫化合物例如氯仿，和碳原子數(shù)為1～3的低級醇。然后溶液冷卻到-60℃～0℃，最好是-30～-5℃。
將氟化氫或氯化氫溶于有機溶劑，該有機溶劑可與溶解類固醇原料所采用的有機溶劑相同或不同，或者溶于水中。其濃度按重量比最好約為35%～75%。
冷卻后，把酸溶液慢慢加到類固醇溶液中，并保證溫度不超過所選擇的反應溫度。加完后，把反應混合物攪拌，并控制溫度在-60～20℃之間，最好在-20～10℃之間。
當反應完成后，用冷的非溶劑處理反應混合物，該溶劑能與反應混合物互溶，而對所需要的產(chǎn)品則是不溶的。最好的非溶劑為水和冰的混合物。另外，非溶劑在加到反應混合物以前，可以先與堿混合。這些可用的堿包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨溶液和有機胺，例如三甲基胺。根據(jù)沉淀后混合物pH為3～7來計算所用堿的量。PH值大于7，可能有游離堿存在，從而引起17-和/或21-酯基官能團的水解和溶劑分解?；蛘咴谒枰漠a(chǎn)品沉淀后加入堿。
在兩種情況下，都要控制好沉淀溫度，以免在中和酸試劑時，大大地提高了溫度。在實際沉淀時最好把溫度保持在0℃以下，或0℃左右?？捎脗鹘y(tǒng)的方法例如過濾，繼之以干燥，就得到產(chǎn)品。這樣，就制得高產(chǎn)量和高純度的式Ⅰ的化合物，其具有酯基不水解的優(yōu)點。
本發(fā)明的新化合物具有驚人的抗炎活性。通過對小鼠進行足浮腫實驗，表明大部分化合物已達到或者超過了β-甲基酮17-戊酸酯的標準。更具體地說，9α-氯代-11β、17α，21-三羥基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮的17-丙酸酯21-丁酸酯和17，21-二丁酸酯的活性要比β-甲基酮17-戊酸酯的標準高幾倍。同樣，由A.W.Mckenzie and R.B.stoughton最早發(fā)表在Arch.Derm.86，608-610，(1962)的血管收縮試驗中，已經(jīng)指出，幾個新的化合物比β-甲基酮17-戊酸酯標準物更具有活性，尤其是上述提到的9α-氯代-11β，17α，21-三羥基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-丙酸酯21-丁酸的抗炎活性更好。
用本發(fā)明的方法制得的某些化合物，本身是新的化合物，且構成了本發(fā)明的另一個特點。這些化合物包括下面的9α-氯代-11β、17α、21-三羥基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮的17，21-?；?7-21-二乙酸酯17-乙酸酯21-丙酸酯17-乙酸酯21-丁酸酯17-乙酸酯21-戊酸酯17-乙酸酯21-苯甲酸酯17-丙酸酯21-丁酸酯17-丙酸酯21-戊酸酯17-丙酸酯21-苯甲酸酯17-丁酸酯21-乙酸酯17-丁酸酯21-丙酸酯17，21-二丁酸酯
17-丁酸酯21-戊酸酯17-丁酸酯21-苯甲酸酯17-戊酸酯21-乙酸酯17-戊酸酯21-丙酸酯17-戊酸酯21-丁酸酯17，21-二戊酸酯17-戊酸酯21-苯甲酸酯和9α-氟代-11β、17α、21-三羥基-16α-甲基-1，4-二烯-3，20-二酮17-丙酸酯21-丁酸酯，9α-氟代-11β，17α，21-三羥基-16α-甲基-1，4-二烯-3，20-二酮17-戊酸酯21-丁酸酯。
本發(fā)明的產(chǎn)品當與符合藥物要求的賦形劑和稀釋劑混合時(為本技術領域：
專業(yè)人員周知的)，其在局部應用的配方中，是有效的。這樣，本發(fā)明包括了含有該發(fā)明的新的化合物的藥物組分和為其使用的符合藥物要求的惰性載體。
典型的配方為乳膏、洗劑、軟膏、眼藥水、和口服沖劑。活性劑的用量基本上取決于實際配方，但通常為0.001%～0.5%(重量比)，最好是在0.01%～0.25%(重量比)。
由本發(fā)明的產(chǎn)品制備所須的藥物，可用于對皮質(zhì)類固醇敏感的皮膚病的局部處理，其中包括牛皮癬、濕疹、神經(jīng)性皮炎、皮脂溢性皮炎、接觸性皮炎、局部性皮炎和擦爛。
下面的實施例只作為對本發(fā)明的說明，對其范圍無任何限制。所列出的全部U.V.值是以E1%10m表示的數(shù)值。
實施例1制備9α-氟代-11β，17α、21-三羥基-16α甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯方法A用冰鹽浴把氯化氫的二甲基甲酰胺(66.5%，70ml)溶液冷卻到-13℃。在15分鐘內(nèi)，把9β、11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16α-甲基孕-1.4-乙烯-3，20-二酮17，-21-二丙酸酯(10.0克;20.6毫摩爾)加到該溶液中，并連續(xù)攪拌反應混合物，溫度升到-10℃。把溫度維持在-10℃～±2℃情況下，繼續(xù)攪拌3小時40分鐘。然后在含有氨溶液(32%55毫升)的冰/水(2625毫升)里，把反應混合物沉淀出來。然后用氨溶液(32%)把pH值調(diào)到6～7，經(jīng)過濾的固體用水進行充分洗滌，并在50℃下干燥之，這樣就制得產(chǎn)量為10.1克(理論值的97%)的9α-氟代 -11β，17α，21-三羥基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯。
用甲醇重結晶，可得到分析純試樣熔點＝203～204℃｛α｝25D＝31.2(二噁烷)U.V.＝311，在238-240nm(甲醇)方法B用冰鹽浴把氟化氫的二甲基甲酰胺(66.5%;37.5毫升)溶液冷卻到-10℃，并加入丙酮(12.5毫升)。在不斷攪拌的情況下，加9β、11β-環(huán)氧-17α、21-二羥基-16α-甲基孕-1.4-乙烯-3，20-酮17，21-二丙酸酯(5.0克;10.3毫摩爾)，并在此操作時要使溫度保持在5℃±2℃。保持該溫度1小時30分鐘后，接著在含有氨溶液(32%;29.5毫升)的冰/水(131.25毫升)里，把反應混合物沉淀出來，用氨溶液(32%)把pH值調(diào)到6～7，把產(chǎn)品過濾后，用水進行充分洗滌，并在50℃下干燥之，就制得產(chǎn)量為5.1克(理論值的98%)的9α-氟代-11β，17α，21-三羥基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯。用甲醇重結晶得分析純試樣熔點＝202～205℃｛α｝D＝+31.6°(二噁烷)U.V.＝318，在242-3nm(甲醇)實施例2制備9α-氟代-11β，17α、21-三羥基-16α-甲基孕-1.4-二烯-3，20-二酮17-丙酸酯21乙酸酯把氟化氫的二甲基甲酰胺(66.5%;0.75毫升)溶液冷卻到-5℃，并加入丙酮(0.25毫升)。加入9β，11β-環(huán)氧-17α、21-二羥基-16α-甲基孕-1.4-二烯-3，20-二酮17-丙酸酯21-乙酸酯(100毫克;0.21毫摩爾)同時攪拌并把溫度保持在0℃～5℃之間。1小時30分鐘后，在含有氨溶液(25%;0.75毫升)的冰/水(5毫升)里，把反應混合物沉淀出來，接著用氨溶液(25%)把混合物pH值調(diào)到6～7，把固體過濾用水進行充分洗滌，并在35℃下干燥之，就制得產(chǎn)量為72.8毫克的產(chǎn)品。用甲醇重結晶，得分析純試樣熔點＝194-5℃U.V.＝312，在238-9nm(甲醇)實施例3下面的9α-氟代-11β、17α、21-三羥基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮的17，21-二?；锸怯脤嵤├?的方法制備
17-丁酸酯21-乙酸酯熔點＝169-172℃17-丙酸酯21-丁酸酯熔點＝200-1℃17戊酸酯21-乙酸酯熔點＝165～6℃U.V＝291，在238-9nm(甲醇)17，21-二戊酸酯熔點＝196-7℃17-戊酸酯21-丁酸酯熔點＝155-6℃U.V.＝278，在238nm(甲醇)實施例4制備9α-氟代-11β，17α、21-三羥基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-戊酸酯21-丙酸酯把氟化氫的二甲基甲酰胺(66.5%;3毫升)溶液冷卻到-5℃，并加入二噁烷(1毫升)，隨后加入9β、11β-環(huán)氧-17α、21-二羥基-16α-甲基-1，4-二烯-3，20-二酮17-戊酸酯21-丙酸酯(0.4克;0.78毫摩爾)，并連續(xù)攪拌之，同時把溫度保持在0℃，1小時30分鐘后，在含有氨溶液(25%，3毫升)的冰/水(20毫升)里，把反應混合物沉淀出來，中和生成的混合物，固體經(jīng)過濾后，用水進行充分洗滌，并在35℃下干燥之。生成的9α-氟代-11β、17α、21-三羥基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-戊酸酯21-丙酸酯的產(chǎn)量為0.38克(理論值的91.4%)。
分析試樣有下面分析結果
熔點＝146-8℃U.V＝299，在239nm(甲醇)實施例5制備9α-氯代-11β、17α、21-三羥基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-丙酸酯21苯甲酸酯在攪拌情況下，把9β，11β-環(huán)氧-17α、21-二羥基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-丙酸酯21-苯甲酸酯(400毫克;0.785毫摩爾)緩慢加入到溫度保持在-5℃的，氯化氫的二甲基甲酰胺(50%，4毫升)的預冷溶液中，在-5℃～0℃下，把反應混合均攪拌2小時30分鐘，接著在含有氨溶液(25%，3毫升)的冰/水(40毫升)里，進行沉淀。然后中和生成的混合物，過濾固體后用水洗滌，并在35℃下干燥之。產(chǎn)量為410毫升(理論值的96%)熔點＝245-6℃｛α｝25D＝+61.5°(二噁烷)U.V.＝468，在234nm(甲醇)實施例6用實施例5的方法制備下面的9α-氯代-11β、17α、21-三羥基-16α-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮的17，21-二?；?7，21-二乙酸酯熔點＝240-2℃｛α｝25D＝+55.8°(二噁烷)U.V.＝312，在240nm(甲醇)17-乙酸酯21-丙酸酯熔點＝222-3℃｛α｝25D＝+55.5°(二噁烷)U.V.＝303，在239-244nm(甲醇)17-乙酸酯21-丁酸酯熔點＝200-1℃
｛α｝25D＝+53.6(二噁烷)U.V.＝298，在240nm(甲醇)17-乙酸酯21-戊酸酯熔點＝215-6℃｛α｝25D＝+53.9°(二噁烷)U.V.＝291，在239～240nm(甲醇)17-乙酸酯21-苯甲酸酯熔點＝243-4℃(分解)｛α｝25D＝+61.7°(二噁烷)U.V.＝483，在233nm(甲醇)17-丙酸酯21-丁酸酯熔點＝231-2℃｛α｝25D＝+54.2°(二噁烷)U.V.＝288，在240nm(甲醇)17-丙酸酯21-戊酸酯熔點＝227-8℃｛α｝25D＝+25.0°(二噁烷)U.V.＝280，在238-9nm17-丙酸酯21-苯甲酸酯(甲醇)熔點＝245-6℃(分解)｛α｝25D＝+61.5°(二噁烷)U.V.＝468，在234nm(甲醇)
17-丁酸酯21-乙酸酯熔點＝212-3℃｛α｝25D＝+52.5(二噁烷)U.V.＝294，在293-244nm(甲醇)17-丁酸酯21-丙酸酯熔點＝220-1℃｛α｝25D＝55℃(二噁烷)，U.V.＝287，在239-240nm(甲醇)17、21-二丁酸酯熔點＝219-220℃｛α｝25D＝+53.3°(二噁烷)U.V.＝281，在239-240nm(甲醇)17-丁酸酯21-戊酸酯熔點＝193-4℃｛α｝25D＝+54.4°(二噁烷)U.V.＝274，在238-9nm(甲醇)17-丁酸酯21-甲酸酯苯甲酸酯熔點＝219-220℃｛α｝25D＝+59.0°(二噁烷)U.V.＝456，在233-4nm(甲醇)17-戊酸酯21-乙酸酯熔點＝201-2℃｛α｝25D＝+50.8°(二噁烷)U.V.＝283，在239-240nm(甲醇)17-戊酸酯21-丁酸酯熔點＝181-2℃
｛α｝25D＝+54.3°(二噁烷)U.V＝282，在239nm(甲醇)17-戊酸酯21-丁酸酯熔點＝199-220℃｛α｝25D＝+51.4°(二噁烷)U.V.＝275，在240nm(甲醇)17-戊酸酯21-苯甲酸酯熔點＝187-190℃｛α｝25D＝+52.2°(二噁烷)U.V.＝445，在233nm(甲醇)實施例7制備21-氯代-9α-氟代-11β，17α-二羥基-16β-甲基孕-1，4-二烯-3.20-二酮17-丙酸酯用21-氯代-9β，11β-環(huán)氧-17α，21-二羥基-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17-丙酸酯作原料，按實施例1的方法A的條件進行操作。由此制得的產(chǎn)品有下面的分析值熔點＝197-8℃U.V＝343，在238-9nm(甲醇)實施例8制備9α-氯代-11β、17α、21-三羥基-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯用9β、11β-環(huán)氧-17α、21-二羥基-16β-甲基孕-1，4-二烯-3，20-二酮17，21-二丙酸酯作原料，按實施例5的條件進行操作由此制得的產(chǎn)品有下面的分析值熔點＝211-3℃U.V.＝306，在239nm(甲醇)
權利要求
1.用于制備(Ⅰ)式9α-氟代-或氯代-17，21-二羥基-皮質(zhì)類固醇的17、21-二?；锖?α-氟代-或氯代-17-羥基-皮質(zhì)類固醇的17-酰化物的方法； 其中Y為氯或OR1，R1和R2表示碳原子數(shù)為2-6的酰基或苯甲?；?，在同一分子中，R1和R2可以是相同或不同的，R3為或者在α-位或者在β-位的甲基或氟，x為氯或氟，
鍵可以是飽和鍵或不飽和鍵，該方法的特征在于(Ⅱ)式化合物與氯化氫和氟化氫進行反應； 其中Y、R2和R3及
的含義上述已經(jīng)給定了。
2.根據(jù)權利要求
1的方法所述，其特征在于將過量的氯化氫或氟化氫與有機溶劑或水混合，反應溫度控制在-60℃～20℃。
3.根據(jù)權利要求
2的方法所述，其特征在于把反應溫度控制在-20℃～10℃。
4.根據(jù)權利要求
1的方法所述，其特征在于在溫度約為0℃，和反應混合物的最終pH值為3～7的條件下，通過與非溶劑混合，把反應的最終產(chǎn)物離析出來。
5.根據(jù)權利要求
2的方法所述，其特征在于在溫度約為0℃，和反應混合物的最終pH值為3～7的條件下，通過與非溶劑混合，把反應的最終產(chǎn)物離析出來。
6.根據(jù)權利要求
4的方法，其特征在于非溶劑為水或冰，用碳酸鈉或碳酸氫鈉、氨溶液或有機胺調(diào)節(jié)pH值。
7.含有權利要求
1定義的Ⅰ式化合物的藥物組份含有藥物載體。
專利摘要
下式9α—氟代或氯代—皮質(zhì)類固醇的新酯是通過分別把9α、11β—環(huán)氧化合物與氟化氫或氯化氫反應而制得。
文檔編號C07J5/00GK85106388SQ85106388
公開日1987年3月11日 申請日期1985年8月24日
發(fā)明者約奧·埃馬里科·維拉克斯, 威廉·海吉, 菲利普·羅納爾德·帕吉 申請人:霍維奧尼·英特有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan