專利名稱:氟烯丙胺衍生物的制備方法
本發(fā)明涉及新化合物的制備方法以及使用涉及的化合物作為藥劑成分的方法。
一類稱之為單胺氧化酶抑制劑(MAO inhibitors)的化合物在精神病科用以治療抑郁癥已有二十多年的歷史?！惨姽诺侣麲oodman和吉爾曼(Gilman的“治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)”(Pharmacological Basis of Thera-peutis)第六版，紐約麥克米蘭出版公司出版(McMillan Publishing Co.，Ino.，N.Y.)1980年427-430頁〕。當(dāng)前美國用于治療抑郁癥的單胺氧化酶抑制劑是反式-1-胺基-2-苯基-環(huán)丙烷(PARNATE，SKF公司)，苯乙肼(NARDIL，Parke-Davis公司)和異噁唑酰肼(MARPLAN，Roche公司)。此外，另一種單胺氧化酶抑制劑優(yōu)降寧(EUTRON，Abbott公司)有效地用于治療高血壓〔見“內(nèi)科醫(yī)生值班參考”(Physicians′Desk Reference)，第34版，新澤西州(N.J.)歐拉代爾(Oradell)醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)公司(Medical Econo-mios Co.)1980年出版，第1327-1328頁(有關(guān)苯乙肼)，1466-1468頁(有關(guān)異噁唑酰肼)，1628-1630頁(有關(guān)反式-1-胺基-2-苯基-環(huán)丙烷)，521-522頁(有關(guān)優(yōu)降寧)〕。除了用于治療抑郁癥外，單胺氧化酶抑制劑還可用于治療其它精神錯亂諸如恐怖焦慮癥等。
可以相信，單胺氧化酶抑制劑起的減輕抑郁癥等精神錯亂癥的作用是由于在腦或交感神經(jīng)系統(tǒng)中增加了一種或多種生物生命活動所必需的單胺的濃度。單胺氧化酶(MAO)在單胺的代謝調(diào)節(jié)中起著重要的作用，因?yàn)樗ㄟ^氧化脫氨作用催化單胺的生物降解。通過抑制單胺氧化酶，單胺的降解被阻斷，結(jié)果增加了單胺在其有關(guān)生理功能中的有效性。作為單胺氧化酶底物的有生理活性的單胺有，(1)所謂“神經(jīng)遞質(zhì)”單胺，諸如兒茶酚胺(如多巴胺，腎上腺素和去甲腎上腺素)和吲哚胺(如色胺和5-羥基色胺)。(2)所謂“微量”胺(如0-酪胺，苯乙胺，末端-N-甲基組胺)。(3)酪胺。
然而，單胺氧化酶抑制劑在治療抑郁癥方面卻受到了限制，因?yàn)榉眠@種制劑可增強(qiáng)某些食物或藥物的藥理作用而引起危險，有時甚至致死。例如服用單胺氧化酶抑制劑的人必須避免食用酪胺含量高的食物(如奶酪)，因?yàn)閱伟费趸敢种苿⒆钄嗄c道中酪胺的代謝降解，造成酪胺的高水平循環(huán)，結(jié)果在神經(jīng)末梢區(qū)釋放兒茶酚胺，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的高血壓。奶酪消化產(chǎn)生的酪胺其升壓效應(yīng)為單胺氧化酶抑制劑增強(qiáng)的作用以及由此而產(chǎn)生的高血壓癥通常稱之為“奶酪反應(yīng)”或“奶酪效應(yīng)”。而且，在傳統(tǒng)的單胺氧化酶療法中病人不得服用直接作用于擬交感神經(jīng)的藥物(或它們的前導(dǎo)物)，因?yàn)檫@些藥物本身就是單胺氧化酶的底物(例如多巴胺，腎上腺素，去甲基腎上腺素或L-多巴)，也不能服用間接對擬交感神經(jīng)起作用的藥物(例如苯異丙胺，或治感冒和花粉熱的藥物，或含血管收縮劑的體重控制劑)。對間接作用于擬交感神經(jīng)的藥物升壓效果的增強(qiáng)作用是尤其意味深長的。這是因?yàn)檫@類藥物首先在神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，如果通過單胺氧化酶代謝降解兒茶酚胺受阻，則釋放出的兒茶酚胺的濃度就將危險地上升。此外，一種單胺氧化酶抑制劑不能與另一種單胺氧化酶抑制劑或與降壓藥，二苯氮
抗抑制劑，甲基呱啶，CNS抑制劑以及抗膽堿能劑合并使用。
生物化學(xué)和藥學(xué)的研究指出單胺氧化酶以兩種已知形式存在，即A型(MAO-A)和B型(MAO-B)。這兩種形式在人體內(nèi)的分布、它們底物的特異性和對抑制劑的敏感性諸方面均不同。一般說來，MAO-A選擇地氧化所謂“神經(jīng)遞質(zhì)”單胺(腎上腺素，去甲腎上腺素和5-羥色胺)，而MAO-B則選擇地氧化“微量”單胺(O-酪胺，苯乙胺和末端-N-甲基組胺)。MAO-A和MAO-B二者均可氧化酪胺，色胺和多巴胺。然而在人體內(nèi)，多巴胺顯示是MAO-B最好的底物。兩種形式在它們對抑制作用的敏感性方面也有差異，因此它們可被優(yōu)先地抑制的程度取決于抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)和(或)抑制劑與酶的相對濃度?，F(xiàn)在美國市售的用于治療抑郁癥的單胺氧化酶抑制劑(反式-1-胺基-2-苯基-環(huán)丙烷，苯乙肼和異噁唑酰肼)并不優(yōu)先地作用于單胺氧化酶。然而，已知有許多化合物是更好的單胺氧化酶抑制劑，最重要的是clorgyline(氯吉靈)，N-二氯苯丙基-N-甲基-2-丙胺，優(yōu)降寧和L-dleprenyl。據(jù)報道這些化合物均為臨床有效的抗抑郁劑。MAO-A是優(yōu)先地被Clorgyline所抑制，而MAO-B則優(yōu)先地被優(yōu)降寧和L-deprenyl所抑制。應(yīng)觀察MAO抑制劑的選擇性。這種選擇性是由于抑制劑對酶的某種形式具有更強(qiáng)的親合力。因此，一種MAO-A或MAO-B的抑制劑在體內(nèi)的選擇性將依賴于劑量，隨著劑量的增加也就喪失其選擇性。Clorgyline，優(yōu)降寧和L-deprenyl在較低用量時是選擇性抑制劑，但在較高劑量時則不再是選擇性抑制劑了。有關(guān)MAO-A和MAO-B及其選擇性抑制劑作用的文獻(xiàn)是廣泛的〔例如見Goodman和Gilman的“治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)”第六版，204-205頁;Neff等人的“生命科學(xué)”(Life Sciences)，14期，2061頁(1974年);Murphy的“生化藥理學(xué)”(Biochemical Pharmacology)，27期，1889頁(1978年);Sandler在倫敦麥克米蘭公司出版(1980年)的“作為藥物的酶抑制劑”(Enzyme Inhi-bitor as Drugs)一書中，Knoll的第十章，151-171頁及Sandler的第十一章，173-181頁;Lipper等人的“精神病理學(xué)”(Psychopharmacology)第62期，123頁(1979年);Mann等人的“生命科學(xué)”(Life Sciences)，26期，877頁(1980年);以及在Singer等人的“單胺氧化酶結(jié)構(gòu)，功能和其他的作用”(Monoamines OxidaseStructure，F(xiàn)unctions，and Altered Functions)中的一些文章，由紐約，學(xué)院出版社1979年出版。
在MAO選擇性抑制劑中，L-deprenyl是最令人感興趣的，因?yàn)樵贛AO-B優(yōu)先地被抑制的低劑量時并沒觀察到“奶酪效應(yīng)”?！惨奒noll，TINS，111-113頁，1979年5月〕。這個觀察結(jié)果不是沒意料到的，因?yàn)槟c粘膜主要含MAO-A，它沒有被抑制，因此能夠氧化和消除吸收的酪胺。L-deprenyl對MAO-B的選擇性抑制可指望它能夠增強(qiáng)左旋多巴治療柏金森氏病(Parkinson′s disease)的效應(yīng)而不產(chǎn)生由增加了升壓的兒茶酚而引起的諸如高血壓等副作用?！惨奓ees等人的Lancet，1977年10月15日，第791-795頁;及Birkmeyer的Lancet，1977年2月26日，第439-443頁〕。
這項(xiàng)發(fā)明在它有關(guān)的第一個組分中包括了藥理有活性的，結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的氟烯丙胺衍生物
其中R1和R2分別代表氫、氯或氟;
R3代表氫或(C1-C4)的烷基;
X代表氧或硫，還有藥理上可接受的酸加成鹽類。
式Ⅰ的化合物是藥理上有活性的，能在體外和體內(nèi)抑制單胺氧化酶。它們用于治療精神錯亂。特別是治療抑郁癥，早已為人們所知用單胺氧化酶抑制劑療法是有效的。對治療抑郁癥，此化合物可以與已知臨床上有效的諸如苯乙肼和反式-1-胺基-2-苯基-環(huán)丙烷等單胺氧化酶抑制劑以相似的方式使用。
令人吃驚的是，式Ⅰ的化合物在體外能優(yōu)先地抑制B型單胺氧化酶，在體內(nèi)此化合物在適當(dāng)?shù)牡蛣┝繒r將抑制MAO-B而實(shí)際上不抑制MAO-A。在某些劑量水平下，這類化合物有選擇性的對MAO-B起作用，但不產(chǎn)生明顯的“奶酪效應(yīng)”。因此，與MAO-B已知的選擇性抑制劑L-deprenyl一樣，也可用適量劑量的這些化合物來治療抑郁癥或增強(qiáng)左旋多巴治療帕金森氏病作用，并顯著地降低了產(chǎn)生諸如“奶酪效應(yīng)”等副作用的危險性。顯示出對MAO-B選擇抑制作用最好的式Ⅰ化合物是2-苯氧甲基-3-氟烯丙胺，2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺;尤其是2-(2′，4′-三氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺。因此，這些化合物都是式Ⅰ的最好體現(xiàn)者。
這里所用術(shù)語“烷基”是指直鏈和有支鏈的烷基兩類。較好的是直鏈的。(C1-C4)烷基的例子是甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異丁基和叔-丁基。甲基和乙基都是最好的烷基。
當(dāng)R1和R2中的一個或兩個基團(tuán)是氫以外的其它基團(tuán)時，有關(guān)的取代基團(tuán)可以在苯環(huán)的任何可用的位置上取代(例如在鄰位、對位或間位)。
當(dāng)苯環(huán)被兩個取代基取代時，它們可以是不同的，但如果是相同的就更好。2，4位雙取代是最優(yōu)的。
對受過專業(yè)訓(xùn)練的人來說顯而易見的是式Ⅰ化合物含有雙鍵，因而就可以出現(xiàn)幾何異構(gòu)現(xiàn)象。所以可以理解，式Ⅰ中氟原子可以定位在順位或反位位置上。因而這里命名式Ⅰ化合物時，詞頭“(E)”和“(Z)”習(xí)慣地用來指示在雙鍵處的立體化學(xué)。如果沒有立體化學(xué)的符號，則意味著既可能是純的異構(gòu)體，也可能是異構(gòu)體的混合物。
目前較好的式Ⅰ化合物中是R3為氫的。更好的，式Ⅰ化合物是R3為氫和R1，R2分別為氫或氯的。X為氧的也很好。
作為式Ⅰ化合物的例子是2-(2′-氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(4′-氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(4′-氟苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺，2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(2′，4′-二氯硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(5′-氯-3′-氟苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(2′氯硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-(4′-氟硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-苯氧甲基-3-氟烯丙胺，2-(2′-氯-4′-氟硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，在應(yīng)用方法方面，本發(fā)明提供了治療抑郁癥的方法，包括給抑郁癥患者式Ⅰ化合物的有效量或藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
在藥用方面，式Ⅰ化合物可以一種無毒的有機(jī)或無機(jī)酸的酸加成鹽形式應(yīng)用。合適的鹽類是加下列的酸形成的鹽酸，氫溴酸，磺酸，硫酸，磷酸，硝酸，順丁烯二酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，Pamoic，丁二酸，甲磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，檸檬酸，乳酸，蘋果酸，扁桃酸，肉桂酸，棕櫚酸，衣康酸(2-亞甲基丁二酸)和苯磺酸。
當(dāng)用于治療抑郁癥時，式Ⅰ化合物的有效劑量要根據(jù)所用的具體化合物，病的嚴(yán)重程度，病的特點(diǎn)及其它特別的治療目的而異。一般情況下，每天用大約5毫克-100毫克的劑量有規(guī)律地服用即可取得明顯效果。治療開始時劑量要低些，然后逐步增加劑量直到達(dá)到預(yù)期效果。
一般說來，上述劑量水平的式Ⅰ化合物可以抑制單胺氧化酶的兩種形式。然而，較低劑量時將優(yōu)先抑制MAO-B并可以減少產(chǎn)生“奶酪效應(yīng)”的危險。因此，例如2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，2-苯氧甲基-3-氟烯丙胺或2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺在每天大約0.1毫克至5毫克的規(guī)則劑量時都將選擇抑制MAO-B。在這個用量范圍內(nèi)將大大地降低或消除“奶酪效應(yīng)”引起的不利反應(yīng)的危險。
本發(fā)明的活性化合物可以不同方式用藥以達(dá)需要的效果。本化合物可單獨(dú)給藥或與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑結(jié)合使用。它們的比例及性質(zhì)取決于所選用化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)，服用途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥劑操作。此化合物可以口服，以固態(tài)劑型如膠囊、片劑、粉劑，或以液態(tài)劑型如溶液或懸浮液口服。也可以滅菌溶液或懸浮液形式腸胃外的注射用。固態(tài)口服劑型可以含有常規(guī)的賦形劑，例如乳糖、蔗糖，硬脂酸鎂，樹脂，及其它類似物料。液態(tài)口服劑型可含有不同的調(diào)味劑，色料，防腐劑，穩(wěn)定劑，助溶劑或助懸劑。如果需要，可以再加入諸如氯化鈉或葡萄糖等使成等滲溶液。
所服用活性化合物的量可以不同而且可以是任何有效的量。例如化合物單位劑量可以含有該化合物約5毫克到約100毫克，還可根據(jù)需要每天服用一次或多次。
術(shù)語“單位劑量型”這里是指含有一定量與稀釋劑或載體混合成結(jié)合的活性成分的單個的或多倍的劑量型，所說的一個或多個預(yù)先確定的單位是指正常情況下一次治療所需的量。多倍劑量型例如液體或有標(biāo)示量的片劑，所說的預(yù)定單位將是多倍型的一部分，諸如5毫升(一茶匙)液體量的一部分或一有標(biāo)示量片子的半片或四分之一片。
本發(fā)明的組成，其活性化合物常用于藥劑的配方中。這些配方是以制藥工藝上熟知的方式去制備的，它常含至少一種本發(fā)明的活性化合物，它與藥學(xué)上可接受的載體和稀釋劑混合或結(jié)合。載體或稀釋劑可以是固態(tài)的，半固態(tài)的或液體物料，它們是作為載色劑，賦形劑或活性成分的介質(zhì)。合適的稀釋劑或載體都是本來熟知的。藥劑配方適用于內(nèi)服或腸道之外用的可以是片劑、膠囊、栓劑、溶液、懸浮液或類似的形式。
下面的特例中描述了合適的藥劑配方。
R3為氫的式Ⅰ的化合物可以用已知的方法，通過用下面式Ⅱ的相應(yīng)的1-氟-2-溴甲基-3-氨基丙烷的氨基保護(hù)的衍生物與下面式Ⅲ的相應(yīng)的酚或硫酚進(jìn)行反應(yīng)，再脫掉氨基保護(hù)基而獲得。
在式Ⅱ和式Ⅲ中的R1和R2與式Ⅰ中所規(guī)定的一樣。反應(yīng)在無水條件下，在有強(qiáng)堿特別是氫化鈉或丁基鋰存在下，在非質(zhì)子性溶劑特別是四氫呋喃中進(jìn)行。反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行。
1-氟-2-溴甲基-3-氨基丙烷的兩個氨基的氫原子在與酚或硫酚反應(yīng)時都必須進(jìn)行保護(hù)。較好的保護(hù)基團(tuán)是鄰苯二甲?；?，通常制備1-氟-2-溴甲基-3-鄰苯二甲酰亞氨基丙烯的方法是方便地通過下面式Ⅳ的相應(yīng)的1-鄰苯二甲酰亞胺-2甲基-3-氟-2-丙烯用已知的溴化方式直接進(jìn)行的。
通常，溴化反應(yīng)是用N-溴琥珀酰亞胺作為溴化劑。
Ⅳ式化合物可以用已知方法在有三苯基膦或三烷基膦和偶氮二甲羧酸二乙酯存在下，在一種非質(zhì)子性溶劑特別是四氫呋喃或二噁烷中用鄰苯二甲酰亞胺處理下面式Ⅴ相應(yīng)的2-甲基-3-氟丙烯醇而得到。
式Ⅴ中化合物可以用已知方法把下面式Ⅵ的相應(yīng)的2-甲基-3-氟丙烯酸乙酯還原得到。
適用的還原劑是二異丁鋁氫化物，在正己烷、四氫呋喃、乙醚或二氯甲烷或它們的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)溫度在0到-75℃之間。
式Ⅵ的化合物可以用已知的方式選擇性水解如下式Ⅶ中的-2-二氟甲基-2-乙氧羰基烷基第三丁酯的相應(yīng)的叔丁基酯基團(tuán)，隨后，所得到的式Ⅷ的2-二氟甲基-2-乙氧羰基羧酸用堿處理使其脫羧。
適宜的選擇性水解是用酸處理，最好用三氟乙酸。脫羧作用可以除掉二氟甲基部分的兩個氟原子之一而提供式Ⅵ中所需的丙烯酸酯。使用合適的弱堿如碳酸氫鈉可防止過量的堿與雙鍵的作用。
式Ⅶ的化合物可方便地通過相應(yīng)的叔-丁基2-乙氧羰基烷基第三丁酯(它是早已為人們所知的)的二氟甲基化作用，用叔丁醇鈉處理，并將反應(yīng)產(chǎn)生的負(fù)碳離子與氯二氟甲烷反應(yīng)而制得。
用式Ⅱ保護(hù)了氨基的衍生物與式Ⅲ的酚或硫酚反應(yīng)，得到的保護(hù)氨基的產(chǎn)物用已知方法脫去保護(hù)基而轉(zhuǎn)換為所需的式Ⅰ化合物。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是鄰苯二甲?；鶗r，產(chǎn)物在一有機(jī)溶劑中與肼一起加熱時可被裂解(脫去保護(hù)基)，或與一強(qiáng)無機(jī)酸或與鹽酸和乙酸的混合物一起加熱時裂解。
式Ⅰ化合物中R3為烷基的化合物可由相應(yīng)的式Ⅰ的伯胺(即R3為氫)通過常規(guī)的N-烷基方法制備。例如，N-乙基衍生物(R3為乙基)可以通過在低碳醇例如乙醇中用苯甲醛處理伯胺形成西佛堿，再用三乙基氧鎓四氟代硼酸鹽(triethyloxonium tetrafluoroborate)處理西佛堿，最后水解這中間產(chǎn)物而得到。
上述方法產(chǎn)生的化合物可以分離出來或使成酸的加成鹽的形式。
酸的加成鹽最好是藥物學(xué)上可接受的、非毒性的、上述提到的那些合適的酸生成的。除了藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽外，還有一些其它鹽類也包括在酸加成鹽的范圍內(nèi)，例如苦味酸或草酸的加成鹽;它們可作為純化該化合物或制備其它的如藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的中間產(chǎn)物或作為堿的鑒別或鑒定之用。
得到的酸加成鹽可以按照已知的方法轉(zhuǎn)化為游離的化合物，例如用堿或堿土金屬氫氧化物或堿性氧化物來處理它;用堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽來處理它;用三烷基胺或用陰離子交換樹脂來處理它。
按照已知的方法，得到的某種酸加成鹽也可轉(zhuǎn)化成另一種酸的加成鹽;例如，一種無機(jī)酸鹽可用一種酸的鈉鹽、鋇鹽或銀鹽來處理，在適當(dāng)?shù)南♂寗┲惺巩a(chǎn)生的無機(jī)酸鹽成不溶性的，從而可從反應(yīng)介質(zhì)中除去。一種酸加成鹽也可通過用一種陰離子交換劑處理使轉(zhuǎn)化成另一種酸的加成鹽。
本發(fā)明在下列不受限制的例子中加以說明，其中所有的溫度都是攝氏度。
例一(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺
A.2-乙氧羰基丙酸第三丁酯甲基丙二酸二乙酯的酒精溶液(500g/1000ml)用清澄的氫氧化鉀酒精溶液(116g/1500ml)處理16小時?；旌弦罕粷饪s到1500毫升后過濾，并保持在-20℃一夜。此時有無色針狀結(jié)晶形成。過濾結(jié)晶并干燥，得到無色產(chǎn)物335克。
上述產(chǎn)物溶于145毫升水中后冷卻到5℃左右，并用濃鹽酸(161毫升)處理。一小時后，加入水，并用乙醚提取、分離，可得無色液體254g，收率為60%。
將234g上述產(chǎn)物溶于600毫升無水乙醚中，在丙酮干冰浴中冷卻，同時連續(xù)用硫酸(15ml)和液態(tài)的異丁烯(600毫升)處理。將反應(yīng)瓶用塞子塞緊，除去冷卻浴，溶液被攪拌6小時。溶液再次被冷卻并用異丁烯(600毫升)處理。將溶液維持過夜，然后將溶液倒入含碳酸鉀(115g)的水(200ml)中，再用乙醚提取此混合液。由乙醚提取液分離得到2-乙氧碳基丙酸第三丁酯218克，無色液體，沸點(diǎn)70℃(烘箱)/0.05毫米汞柱。收率67%。
核磁共振(CCl4)δ1.24，t(J＝7Hz)，3H;1.41，m，12H;3.17，q(J＝7Hz)，1H;4.13，q(J＝7Hz)，2H。
B.2-二氟甲基-2-乙氧羰基丙酸第三丁酯一邊攪拌含第三丁醇鈉(32.91克)的無水四氫呋喃(THF)漿狀物(200ml)，一邊以快速滴加2-乙氧甲酰丙酸第三丁酯(34.62克由步驟A中制得)的THF溶液(100ml)。將此混合物加熱到45℃然后用快流量氟利昂22(商標(biāo))處理5分鐘左右。溫度迅速升高。在停止加氟利昂22時，溫度下降。除去熱浴，攪拌混合物1小時。再加入冰以減低溫度到約20℃。將混合液用水洗幾次。為保證混合物各層很好分開，必要時可加入乙醚和小量的稀鹽酸。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層后，溶劑被蒸除并留下淺黃色油狀物(39.61克，收率為92%)。一般說來，這種物質(zhì)對于下一步的處理是足夠純的。蒸餾少量上述產(chǎn)物得到無色的2-二氟甲基-2-乙氧羰基丙酸第三丁酯液體。沸點(diǎn)90℃(烤箱)/0.05毫米汞柱。
核磁共振(CCl4)δ1.26，t(J＝7Hz)，3H;1.42，s，12H，4.19，q(J＝7Hz)，2H;6.20，t(J＝56Hz)，1H。
C11H18F2O4的分析實(shí)驗(yàn)值 C，52.47;H，7.07%理論值 C，52.37，H，7.19%C.2-甲基-3-氟丙烯酸乙酯室溫?cái)嚢韬?-二氟甲基-2-乙氧羰基丙酸第三丁酯(392克，由步驟B制得)的三氟醋酸(TFA)溶液(400ml)幾小時。減壓蒸除過量的TFA。在殘留物中加CCl4并再進(jìn)行蒸發(fā)(減壓)。將上述所得的殘留物分成兩部分，每一部分作如下處理回流加熱上面的粗品、水(200ml)，氯仿(2000ml)和碳酸氫鈉(250克)的混合液(水浴70℃)，并用力地?cái)嚢?.5小時?；旌弦豪鋮s到室溫后氯仿層被分出、干燥(MgSO4)、過濾并在常壓下分餾。將沸程在70-115℃的液體再經(jīng)減壓蒸餾即可得到基本上已純的(E)-2-甲基-3-氟丙烯酸乙酯，無色液體，沸點(diǎn)60-70℃/80mmHg(45克，收率22%)。
核磁共振(CCl4)δ1.25，t(J＝7Hz)，3H;1.79，d.d(J＝4Hz，1.5Hz)，3H;4.13t(J＝7Hz)，2H;7.48，d.m(J＝86Hz)，IH。
D.(E)-2-甲基-3-氟烯丙醇將二異丁基鋁氫化物溶液(1318ml)在30分鐘內(nèi)加至冷卻到-55℃--65℃的THF(1000ml)中。然后，在15分鐘內(nèi)加入含有(E)-2-甲基-3-氟丙烯酸乙酯(已在步驟C中制得)的THF溶液(58g/50ml)。去掉冷卻浴，溶液溫度在三小時內(nèi)升至18℃。用冰鹽水浴使溶液冷卻，并加入甲醇(107ml)以使溫度處于-10℃到+5℃。30分鐘后，加入175ml水以使溫度升為-5℃到+5℃。除去冷卻浴，攪拌混合液1小時，并經(jīng)過濾。濾液被干燥(硫酸鎂)、過濾后先在常壓下然后在減壓下分餾。這樣得到無色的液體(E)-2-甲基-3-氟烯丙醇(19.0克，收率為48%)，沸點(diǎn)63℃/37毫米汞柱。
核磁共振(CDCl3)δ1.71，d.d(J＝3Hz，1.5Hz)，3H;2.07，s，1H;3.98，d.d(J＝4Hz，0.8Hz)，2H;6.60，d.m(J＝84Hz)。
E.(E)-1-鄰苯二甲酰亞胺基-2-甲基-3-氟-丙烯將(E)-2-甲基-3-氟烯丙醇(在步驟D中制得)(17.11克)，三苯基膦(49.30克)偶氮二甲酸二乙酯和鄰苯二甲酰亞胺的THF溶液(500ml)室溫?cái)嚢枰灰?。THF被蒸除，油狀殘留物用己烷提取三次后得到一粉末狀固體。此固體又經(jīng)乙醚提取三次，將提取液合并后蒸除溶媒，殘留物(63克)在硅膠上進(jìn)行層析分離，洗脫液為20%乙醚/石油醚混合液。由此得到的大部分物質(zhì)是基本已純的無色結(jié)晶(28.6克，收率為69%)。用少量結(jié)晶經(jīng)己烷重結(jié)晶后可得到無色的片狀結(jié)晶(E)-1-鄰苯二甲酰亞胺基-2-甲基-3-氟-丙烯。熔點(diǎn)57-58℃。
核磁共振(CDCl3)δ1.67，d.d(J＝3.6Hz，1.8Hz)，3H;4.17，d(J＝3.8Hz)，2H;6.77，d.m(J＝84Hz)，1H;集中在7.82，m，4H。
C12H10FNO2的分析實(shí)驗(yàn)值C，65.71;H，4.75;N，6.26%理論值C，65.75;H，4.60;N，6.39%F.(E)-1-氟-2-溴甲基-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙烯將含有1-鄰苯二甲酰亞胺基-2-甲基-3-氟-2-丙烯(由步驟E制得)(2.09克)和N-溴代琥珀酰亞胺(1.78克)的四氯化碳溶液(100ml)回流加熱45分鐘。此溶液冷卻后被過濾，濾液用水洗、干燥并蒸除溶媒后留下幾乎是無色的油狀物，經(jīng)硅膠層析后(洗脫液20%乙醚/石油醚)主要的部分又經(jīng)乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后可得(a)較低極性的(Z)-1-氟-2-溴甲基-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙烯，無色針晶，1.00g，收率為35%，熔點(diǎn)81-83℃。
C12H9BrFNO2的分析實(shí)驗(yàn)值C，48.30;H，3.14;N，4.60%理論值C，48.34;H，3.04;N，4.70%核磁共振(CDCl3)δ4.05，d(J＝2Hz)，2H;4.33，d(J＝3Hz)2H;6.87，d(J＝82Hz)，1H;7.62-7.95，m，4H。
(b)較高極性的(E)1-氟-2-溴甲基-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙烯，無色針晶，0.25克，收率為9%，熔點(diǎn)86-87℃。
元素分析C12H9BrFNO2實(shí)驗(yàn)值48.39;H，3.14;N，4.66%理論值48.34;H，3.04;N，4.70%核磁共振(CDCl3)δ3.95，d(J＝4Hz)，2H;4.53，d.d(J＝2.5Hz和小于1Hz)，2H;6.85，d(J＝80Hz，帶有其他細(xì)微的偶合)1H;7.60-7.93，m，4H。
G.(Z)-1-氟-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙烯在室溫下將固態(tài)1-氟-2-溴甲基-3-鄰苯二甲酰亞胺基丙烯(0.60克)加到事先配好的含有2，4-二氯酚(0.33克)和氫化鈉(55.60%油膠含96毫克)的二甲基甲酰胺(DMF)的懸浮液中(10ml)，攪拌三小時后加入飽和食鹽水并用乙醚提取該產(chǎn)物。蒸除乙醚后的產(chǎn)物基本上是純的(Z)-1-氟-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-鄰苯二甲酰亞胺基-丙烯(0.67克，收率為88%)。少量產(chǎn)品經(jīng)己烷/二氯甲烷重結(jié)晶后即可得到可供元素分析用的無色片狀結(jié)晶，熔點(diǎn)115-116℃。
元素分析C18H12Cl2FNO3實(shí)驗(yàn)值 C，56.89;H，3.25;N，3.71%理論值 C，56.86;H，3.18;N，3.68%核磁共振(CDCl3)δ4.37，d(J＝3Hz)，2H;4.70，d(J＝2.5Hz)，2H;6.80-7.23，m，3H;6.97，d(寬峰)，J＝83Hz)1H;7.75，m，4H。
H.(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺將(Z)-1-氟-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-鄰苯二甲酰亞胺基-丙烯(0.67克)和水合肼(0.13克)的乙醇溶液(20ml)加熱回流三小時。蒸除乙醇，所剩殘液用乙醚提取。乙醚提取液用稀NaOH溶液和水洗，然后干燥，蒸除乙醚，殘留物用草酸二第三丁酯(0.44g)，氯仿(20ml)和水(6ml)并加入氯化鈉(1g)后回流加熱1.5小時。得到的(Z)-N-第三丁氧羰基-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟-烯丙胺用硅膠柱層析分離(15%乙酸乙酯/石油醚作洗脫液)后得純的無色針狀結(jié)晶。脫丁氧羰基(鹽酸/乙醚)后得到無色針狀的(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺(鹽酸鹽)熔點(diǎn)135-136℃(0.30克，收率為59%)。
元素分析C10H11Cl3FNO實(shí)驗(yàn)值 C，41.78;H，4.02;N，4.74%理論值 C，41.91;H，3.87;N，4.89%核磁共振(CDCl3)δ3.35，d(J＝4Hz)，2H;4.80，d(J＝2.5Hz)，2H;5.97，m，1/2H;6.90，7.18，7.35，ABC系統(tǒng)(JAB＝10Hz;JBC＝2Hz;JAC～OHz)重疊7.27，m，31/2H。
例二用(Z)-1-氟-2-溴甲基-3-鄰苯二甲酰亞胺基-丙烯(已在步驟F中制得)代替(Z)-異構(gòu)體，重復(fù)例(一)中步驟G和H的操作可產(chǎn)生(E)-2-(2′，4′-二氯苯氧)-甲基-3-氟烯丙胺，熔點(diǎn)104℃。
例三用苯酚代替2，4-二氯苯酚重復(fù)例一中步驟G和H的操作，可產(chǎn)生(Z)-2-苯氧甲基-3-氟烯丙胺，熔點(diǎn)139-140℃。
例四用硫酚代替2，4-二氯苯酚重復(fù)例一中步驟G和H的操作，可產(chǎn)生(Z)-2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺，熔點(diǎn)164-165℃。
例五用對-氟-硫酚代替2，4-二氯酚重復(fù)例一中步驟G和H的操作可產(chǎn)生(Z)-2-(4′-氟硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺。熔點(diǎn)169℃。
例六用硫酚代替2，4-二氯酚重復(fù)例二中步驟G和H的操作，可產(chǎn)生(E)-2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺。熔點(diǎn)128℃。
例七N-甲基-(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺將(Z)-N-第三丁氧羰基-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺(550毫克)(由例一中步驟H制得)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，加氫化鈉(37毫克)處理30分鐘。將碘甲烷(223毫克)的THF(5ml)溶液緩慢地加至上述溶液中?；旌衔飻嚢柽^夜后用乙醚提取。蒸除乙醚后硅膠層析分離可得保護(hù)的N-甲基衍生物(180毫克)，其為無色油狀物。將此油溶于鹽酸的乙醚溶液中后可得到無色針狀的N-甲基(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺，熔點(diǎn)154℃。
例八單胺氧化酶的抑制-離體試驗(yàn)(A)根據(jù)A.Christmas等人的方法〔Br.J.Pharmacol.，45，490(1972)〕，使用14C酪胺(對-羥基-苯乙胺)作為底物，在離體鼠腦純化的線粒體中可以測定結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的化合物抑制單胺氧化酶(MAO)的能力。一個化合物對MAO抑制的活性可用“IC50”值表示?！癐C50”值是50%的MAO被抑制所需的克分子濃度。使用上述方法對結(jié)構(gòu)式Ⅰ中某些化合物的“IC50”值的測定結(jié)果列于表Ⅰ中。為了進(jìn)行比較，同時給出了Clorgyline，L-deprenyl和Pargyline的IC50值。
由表Ⅰ中列出的資料不能說明這些化合物對MAO-A或MAO-B的選擇性，因?yàn)?4C-酪胺對MAO的兩種形式來說都是底物。
表Ⅰ單胺氧化酶抑制活性-離體試驗(yàn)化合物(a) IC50(克分子)(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟-烯丙胺 1.5×10-7(Z)-2-苯氧甲基-3-氟-烯丙胺 1×10-6(Z)-2-硫代苯氧甲基-3-氟-烯丙胺 1×10-6clorgyline 1×10-8L-deprenyl 1×10-7優(yōu)降寧 2×10-6(a)被檢測的化合物以鹽酸鹽形式存在。
表Ⅰ中的資料表明被檢測的這些化合物是強(qiáng)的單胺氧化酶抑制劑。
(B)使用如下操作可以測定結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的化合物對單胺氧化酶的抑制是否遵循依賴時間的動力學(xué)關(guān)系。
線粒體可用鼠腦在磷酸鹽緩沖液(0.1M，pH7.2)中勻漿，然后差速離心而得到。線粒體懸浮于相同的緩沖液中，被檢測的化合物按需要的濃度加入，并將整個系統(tǒng)進(jìn)行孵化。在不同時間間隔中、拿取一部分，并用14C-酪胺(一種混合的底物)作為底物測定單胺氧化酶的活性(見上述A.Christams等人文獻(xiàn))。根據(jù)上述程序檢測(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟-烯丙胺時，單胺氧化酶活性的抑制的增加與孵化時間成函數(shù)關(guān)系。酶活性減少的最初速度隨抑制劑濃度的增加而增加。MAO的抑制是不可逆的，因?yàn)橥肝龀チ姿猁}緩沖液(24小時)后并不恢復(fù)酶的活性。
(C)通過重復(fù)B部分的操作和使用14C-5-羥色胺(單胺氧化酶-A的選擇性底物)及14C-苯乙胺(單胺氧化酶-B的選擇性底物)作底物就能測定結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的每一個化合物對MAO-A和MAO-B的選擇性抑制作用。這種選擇性抑制作用是以對MAO-B抑制活性對MAO-A抑制活性的比值來表示的。在(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺的情況下，比值是200，也就是說，這個化合物對MAO-B的選擇性抑制比對MAO-A的抑制強(qiáng)200倍。其他檢測的化合物有與之相反或更好的選擇抑制作用。結(jié)果列于表Ⅱ中表Ⅱ化合物 比值B∶AN-甲基-(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺 100(Z)-2-(4′-氟-硫代苯氧)甲基-3-氟烯丙胺 100(E)-2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺 100(Z)-2-硫代苯氧甲基-3-氟烯丙胺 1，000例九單胺氧化酶的抑制-離體試驗(yàn)(整體代謝后)結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的化合物對MAO的抑制能力可以經(jīng)離體，用如下程序測定
將檢測的化合物經(jīng)口腔給藥于體重為300-350克的雄性Sprague-Dawley鼠(查爾斯河，法國)。18小時后將這些動物處死。取除腦、心、肝和/或十二指腸，然后，或制成粗勻漿或如例五A部分描述那樣，制成線粒體部分。使用14C-O-酪胺作為底物，測定勻漿中的MAO的活性。表Ⅲ列出了根據(jù)上述操作測定(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺的結(jié)果。使用14C-O羥色胺(對MAO-A有選擇性)或14C-苯乙胺(對MAO-B有選擇性)，重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)，通過測定MAO的抑制百分?jǐn)?shù)，可以測定其對MAO-A或MAO-B的選擇性。
表Ⅲ劑量 抑制百分?jǐn)?shù)(%)(mg/kg) 腦 心 肝 十二指腸(1)＊(2)＊(1) (2) (1) (2) (1) (2)1 41 85 27 40 0 57 10 732.5 23 90 0 31 9 67 26 825 34 93 0 41 21 89 55 9510 55 96 0 40 25 90 57 9625 73 98 32 64 55 95 65 98＊(1)使用14C0-酪胺作底物(2)使用14C-苯乙胺作底物從表Ⅲ中可以看出所檢測的這個化合物在檢測的劑量水平里，在這四種組織中產(chǎn)生對MAO-B的選擇性抑制作用。經(jīng)口服給藥1毫克/公斤劑量時，對腦的MAO-B的抑制作用大于80%，而對MAO-A的活性的抑制大于50%時，所需的劑量是大于5mg/kg。
例十單胺氧化酶的抑制-活體試驗(yàn)采用例九中報道的離體研究而獲得的腦和心的樣品能夠在活體內(nèi)測定結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的化合物對MAO的抑制能力。根據(jù)J.Wagner等人的方法(J.Neurochem.38，1241-1254)?？捎酶邏阂簩游?HPLC)并使用電化學(xué)的方法，可檢測出單胺類和它們的脫氨基的代謝物。根據(jù)上述操作檢測(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺所得結(jié)果見表Ⅳ和表Ⅴ。表中使用如下縮寫DA＝多巴胺HVA＝高香草酸(3-甲氧基-4-羥基-苯乙酸)NE＝去甲腎上腺素DOPAC＝二羥苯乙酸5-HT＝5-羥色胺5-HIAA＝5-羥-吲哚-3-乙酸
從表Ⅳ中可以看出，劑量為5毫克/公斤時，腦中二羥苯乙酸顯著減少而多巴胺增加了。劑量為10和25毫克/公斤時，去甲腎上腺素的濃度顯著增加。劑量為25毫克/公斤時，5-羥色胺也顯著增加。不過，從表Ⅴ中可以看到。在心臟中單胺類和它們的代謝物沒有一致的改變。這些資料和這個檢測物質(zhì)在較小劑量時表現(xiàn)為對MAO-B的選擇性抑制和在較大劑量時表現(xiàn)出對MAO-A的小程度的抑制是一致的。
例十一如下檢測操作可用以估計(jì)結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的化合物產(chǎn)生“奶酪效應(yīng)”的可能性經(jīng)口給予體重240-347克的雄性Sprague-Dawley鼠(查爾理斯河，法國)單次劑量的檢測化合物5，10或25毫克/公斤。18小時后給予戊巴比妥鈉麻醉(腹腔注射60毫克/公斤)。有些情況下需離解鼠脊髓，并在所有的情況下都要準(zhǔn)備好用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)記錄心率和血壓。在離斷脊髓的鼠中，每七分鐘經(jīng)股靜脈導(dǎo)管逐漸增量(從1.25到80微克/公斤)注入酪胺，可確定被檢測的化合物對靜脈內(nèi)酪胺的影響。每15分鐘經(jīng)十二指腸導(dǎo)管給予一定劑量(0.312和50毫克/公斤之間)，可確定被檢測物質(zhì)對麻醉鼠十二指腸酪胺的影響。對于(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺的測定結(jié)果見表Ⅴ。
從表Ⅵ中看出，僅僅在經(jīng)口給予小劑量(10毫克/公斤)時就能出現(xiàn)對靜脈注射酪胺的心血管反應(yīng)。在這兩個試驗(yàn)中，使用25毫克/公斤的劑量時，酪胺的作用強(qiáng)度明顯地增加為2-3倍。
表Ⅵ心率對酪胺反應(yīng)的強(qiáng)度劑量 提供P-酪胺的途徑 心率對P-酪胺反應(yīng)的強(qiáng)度(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟-烯丙胺毫克/公斤5 i.d. 1.5倍10 i.v. 2.4倍10 i.d. 2.4倍25 i.v. 2.8倍25 i.d. 2.0倍L-deprenyl0.1 i.v. 1.3倍1.0 i.v. 2.2倍0.1 i.d. 無影響1.0 i.d. 2.1倍clorogyline(可樂寧)0.1 i.v. 5.2倍0.1 i.d. 5.6倍i.v.靜脈注射酪胺i.d.通過十二指腸進(jìn)入酪胺在以下與藥物成份有關(guān)的例子中，名稱“活性化合物”常用來表示化合物(Z)-2-(2′，4′-二氯苯氧)甲基-3-氟烯丙胺。這個化合物可以用發(fā)明的任何其他化合物來代替。是否有必要和值得去判斷藥物的用量，這要取決于已知藥物的活性強(qiáng)度。
例十二硬膠囊成份如下(a)活性化合物 5毫克(b)滑石粉 5毫克(c)乳糖 90毫克這個配方是將(a)和(b)的干燥粉末通過一個細(xì)孔篩后充分混勻而得到的。這種粉劑裝入硬膠囊內(nèi)，每囊含純粉100毫克。
例十三藥片的成份如下(a)活性化合物 5毫克(b)淀粉 45毫克(c)乳糖 48毫克(d)硬脂酸鎂 2毫克將(a)化合物與部分淀粉和乳糖混合后，再以淀粉糊做成粒狀并使其干燥、過篩，并與硬脂酸鎂混合。將這個混合物壓成片劑。每片重100毫克。
例十四用于肌肉注射的1毫升安瓿的注射混懸液的成份如下百分重量(a)活性化合物 0.5(b)聚乙烯-吡咯烷酮 0.5(c)卵磷脂 0.25(d)注射用水 100.00將(a)-(b)各成份混勻后裝入1毫升的安瓿內(nèi)。封好安瓿并在121℃下消毒滅菌20分鐘。每安瓿含每毫升5毫克的活性化合物。
權(quán)利要求
1.制備下列結(jié)構(gòu)式(I)的氟烯丙胺衍生物的類似的方法
其中R1和R2分別可代表氫、氯或氟R3代表氫或(C1-C4)碳數(shù)的烷基X代表氧或硫或藥理上可接受的酸加成鹽類，此法包括將一種用氨基保護(hù)的1-氟-2-溴甲基-3-氨基-丙烯的衍生物與下面結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的苯酚或硫酚，在無水條件下，在強(qiáng)堿和對質(zhì)子隋性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)
這里R1R2分別代表氫、氯或氟再將上述產(chǎn)物的氨基保護(hù)基，用溫和的條件除去即得。當(dāng)一個化合物的R2需要是烷基時，N-烷基化產(chǎn)物中的R3是氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中R3代表氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中R3代表甲基或乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1-3中任一項(xiàng)所述方法，其中R1和R2都是氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1-3中任一項(xiàng)所述方法，其中R1代表氫，R2代表氯或氟。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1-3中任一項(xiàng)所述方法，其中R1或R2分別代表氯或氟。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6所述方法，其中苯基是在2，4-二位上被R1和R2取代的。
8.根據(jù)權(quán)利要求
6所述方法，其中R1和R2是相同的。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中X代表氧。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中X代表硫。
11.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中R3代表氫，R1和R2分別代表氫和氯。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中所說丙烯是指其(E)異構(gòu)體。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中所說丙烯是指(Z)異構(gòu)體。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中R1，R2和R3都代表氫，X代表氧。
15.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中R1，R2和R3都代表氫，X代表硫。
16.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中R3代表氫，R1和R2代表苯環(huán)上2，4-位置上的氯原子。
17.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中R1和R3代表氫，R2代表苯環(huán)4-位置上的氟。
18.根據(jù)權(quán)利要求
1所述方法，其中R3代表甲基，R1和R2代表苯環(huán)上2-和4-位置上的氯。
專利摘要
制備一種新抑制劑，下式I化合物的方法。所述化合物中至少有一些是選擇性地抑制MAO-B的其中RR
文檔編號C07C323/00GK85106281SQ85106281
公開日1987年2月18日 申請日期1985年8月20日
發(fā)明者麥克多納爾德·伊安·阿里克桑德 申請人:默里爾多藥物公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan