專利名稱:吲哚衍生物的制備方法及其在醫(yī)療上的應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于一種用于治療偏頭痛的吲哚衍生物、其制備方法、含該吲哚衍生物的醫(yī)藥組合物及其在醫(yī)療上的應(yīng)用。
偏頭痛與顱腦血管系統(tǒng)的過度擴(kuò)張有關(guān)，已知的治療方法包括投服有血管收縮作用的化合物，如麥角胺。但麥角胺是一種非選擇性血管收縮劑，可使全身血管收縮而具有潛在危險(xiǎn)和副作用。也可服用止痛劑治療偏頭痛，通常是與一種止吐劑聯(lián)合使用，但這種方法的治療價(jià)值是有限的。
因此要求有一種治療偏頭痛的安全而有效的藥物，其可用于予防或緩解業(yè)已出現(xiàn)的頭痛，而且有選擇性血管收縮活性的化合物是可達(dá)到這一功效的。
此外，在偏頭痛情況下，一般是由病人服藥的，故特別期望能口服用藥。因此它應(yīng)具有良好的生物可利用度并可有效地由胃腸道吸收，以便促使癥狀緩解。這種藥物經(jīng)口服時(shí)也應(yīng)是安全的(即無毒性作用)。
前已述及許多種作為治療偏頭痛使用的吲哚衍生物。在我們的已公布的英國(guó)專利申請(qǐng)2124210A號(hào)中，我們描述了具有下列通式的吲哚衍生物
其中R1代表氫原子或C1-6烷基或C3-6烯基，R2代表氫原子或C1-3烷基，C3-6烯基，芳基，芳(C1-4)烷基或C5-7環(huán)烷基，R3代表氫原子或C1-3烷基，R4或R5可以是相同的或不相同的，各代表一個(gè)氫原子或C1-3烷基或丙烯基，或者R4和R5一同形成一個(gè)芳亞烷基；AIK代表含有2個(gè)或3個(gè)碳原子的亞烷基鍵，其可以是未被取代的或由不超過2個(gè)的C1-2烷基取代的一以及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
如在英國(guó)專利申請(qǐng)2124210A號(hào)中所指出的，有上述結(jié)構(gòu)構(gòu)式的化合物能選擇性地縮窄經(jīng)麻醉狗的頸動(dòng)脈床，故可用于治療偏頭痛。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，有一種特殊的化合物，雖然Fallwath in屬于英國(guó)專利申請(qǐng)2124210A號(hào)所描述和提出權(quán)利要求
的一組化合物之范圍內(nèi)，但在文本中并沒有專門地公開，該化合物所具有的特殊的優(yōu)點(diǎn)。據(jù)此，我們發(fā)現(xiàn)通過選擇兩個(gè)特殊的取代基-即吲哚環(huán)第5位上的甲氨基磺酰甲基和第3位上的N，N-二甲基氨乙基取代基，即可得到治療偏頭痛所要求的高度優(yōu)越性的化合物。
從而本發(fā)明即提供了結(jié)構(gòu)式(I)的3-〔2-(二甲基氨基)-乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺
及其生理上可接受的鹽和溶劑化物(如水合物)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是用于治療和/或予防由顱腦血管擴(kuò)張所引起的疼痛，特別是偏頭痛和相關(guān)的病痛如多發(fā)性頭痛。
如在經(jīng)麻醉狗身上所作實(shí)驗(yàn)所顯示的，在靜脈注射結(jié)構(gòu)式(I)之化合物后，其表現(xiàn)出顯著地和有選擇性地縮窄頸動(dòng)脈血管床的作用。這種強(qiáng)有力的和選擇性的血管收縮劑作用也已在體外實(shí)驗(yàn)中得到證明。在經(jīng)麻醉狗身上所作進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，結(jié)構(gòu)式(I)之化合物在經(jīng)十二指腸內(nèi)給藥后可十分高效和穩(wěn)定地由胃腸道吸收，迅速地引起頸動(dòng)脈血管床的持續(xù)性收縮。
結(jié)構(gòu)式(I)之化合物在其治療偏頭痛的有效劑量時(shí)，對(duì)血壓和心率沒有明顯影響，對(duì)肺部也沒有明顯的支氣管收縮劑作用。
經(jīng)口服結(jié)構(gòu)式(1)之化合物是和靜脈內(nèi)給藥同樣安全的。
結(jié)構(gòu)式(1)之化合物所具有的這些性質(zhì)，在治療偏頭痛是非常需要的，而且正如前述試驗(yàn)所證明的，化合物(I)有著顯著的優(yōu)點(diǎn)，其優(yōu)越性超過了以前如在已分布的美國(guó)專利申請(qǐng)2124210A號(hào)所述的、在偏頭痛的治療中所使用的化合物。結(jié)構(gòu)式(I)之化合物可以一種恒定的方式由胃腸道有效地吸收，是它的一個(gè)特殊優(yōu)點(diǎn)。
而且，以豚鼠所作試驗(yàn)表明，在口服給藥后，結(jié)構(gòu)式(I)之化合物可促進(jìn)胃排空，故可緩解胃淤積胃淤積是偏頭痛經(jīng)常伴隨發(fā)生的一種癥狀。所以結(jié)構(gòu)式(I)之化合物緩解胃淤積的作用，是該化合物在治療偏頭痛中的又一個(gè)有利的性質(zhì)。
適用的結(jié)構(gòu)式(I)之化合物的生理上可接受的鹽，包括與有機(jī)或無機(jī)酸所形成的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽和琥珀酸鹽。在結(jié)構(gòu)式(I)之化合物的制劑中，其它鹽也可能是有用的，如硫酸肌酐加合物以及與甲苯-P-磺酸形成的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物(I)的鹽是與二羧酸如琥珀酸所成的，該鹽可與一個(gè)或兩個(gè)羧酸基成鹽，即該鹽每含1mole酸，即含1或2mole化合物(I)。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的鹽是琥珀酸鹽，最好是1∶1琥珀酸鹽。
再一方面，本發(fā)明提供了一個(gè)通過投服結(jié)構(gòu)式(I)之化合物或其生理上可接受的鹽或其溶劑化物，治療患有或易感由顱腦血管收縮所引起的疼痛，如偏頭痛或多發(fā)性頭痛之病人的方法。該治療方法中，最好是口服本發(fā)明之化合物。
此外，本發(fā)明還提供了一種醫(yī)學(xué)上使用的醫(yī)藥組合物，其包含結(jié)構(gòu)式(1)之化合物和/或其生理上可接受的鹽或溶劑化物(如水合物)，可經(jīng)任何方便的途經(jīng)給藥。這樣組合物可以簡(jiǎn)便的方法用一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑配制。根據(jù)本發(fā)明的化合物可配制成口服、舌下、胃腸道外、直腸或鼻內(nèi)給藥的劑型，或配成適于吸入或吹入給藥的劑型。最好是以適于口服的劑型配制。
口服給藥的醫(yī)藥組合物可用常規(guī)方法制成片劑或膠囊劑，所用的醫(yī)藥上可接受的賦形劑有粘合劑(如予糊化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤(rùn)滑劑(如硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(如馬鈴薯淀粉、淀粉乙醇酸鈉或Croscarmellose sodium)；或濕潤(rùn)劑(如十二烷基硫酸鈉)?？捎帽?b>技術(shù)領(lǐng)域：
內(nèi)已知的方法將片劑包被糖衣。供口服的液體制劑，可用的劑型如含水或含油溶液、糖漿劑、酏劑、乳劑或混懸劑，或者是可作為干燥產(chǎn)品存在，臨用前以水或其它適當(dāng)賦形劑構(gòu)成之。這樣的液體制劑可與醫(yī)藥上可接受的添加物用常規(guī)方法制成，所用添加物有助懸劑(如山梨醇糖漿、纖維素衍生物、葡萄糖/糖漿、白明膠、硬脂酸鋁凝膠、或氫化的食用脂肪)；乳化劑(如卵磷脂、阿拉伯膠或脫水山梨酯-油酸酯)；非含水賦形劑(如杏仁油、含油酯、乙醇或分鎦的植物油)；以及防腐劑(如甲基或丙基對(duì)位羥基苯甲酸酯或山梨酸)。液體劑劑也可含有適當(dāng)量的常用緩沖劑、調(diào)味劑、著色劑和甜味劑。
本發(fā)明之化合物用于治療偏頭痛，成人(約70公斤體重)口服建議劑量為每次服用有效成份0.1mg至100mg，例如0.5mg至50mg，最好是2mg至40mg，每天可服至8次，一般是每天1至4次。應(yīng)注意根據(jù)病人的年令、體重、以及病情而給予不同的劑量除非另外說明，一般此劑量中化合物(1)的重量應(yīng)是指游離堿而言。
本發(fā)明之化合物可配制成胃腸道外給藥的注射劑，最好是靜脈內(nèi)或皮下注射，例如快速濃注(bolus injection)或連續(xù)靜脈內(nèi)輸注。注射用制劑可制成單位劑量形式的，如安瓶或多劑量包裝(multi-dose containers)形先，并加防腐劑。該組合物可以是在含油或含水賦形劑中的混懸液，溶液或乳化液，并可含有調(diào)配劑如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或擴(kuò)散劑，和/或調(diào)整溶液張力的試劑。或者，將有效成分制成粉末形式，使用前用一種適當(dāng)?shù)馁x形劑如滅菌的無熱原水溶解而成溶液劑。
注射給藥時(shí)全天劑量可在50mg至50mg范圍，如0.5至20mg，可分成2，3或4次注射。
本發(fā)明的化合物適于作直腸給藥的組合物，如栓劑或滯留灌腸劑，可含有通常使用的栓劑基質(zhì)，如可可脂或其它甘油酯。
作舌下給藥的片劑可以相似于口服給藥的片劑的方法進(jìn)行配制。
本發(fā)明的化合物用于鼻內(nèi)給藥可作為液體噴霧或滴入形式使用。
本發(fā)明之化合物當(dāng)作直腸內(nèi)，舌下或鼻內(nèi)給藥時(shí)，用于治療成人(平均體重約70公斤)偏頭痛的劑量，可相似于前述口服給藥的劑量。
根據(jù)本發(fā)明的化合物作為吸入劑給藥時(shí)，是由加壓包裝中很方便地以氣霧劑噴霧形式釋放的，同時(shí)要使用一種氣霧劑基質(zhì)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w，或可由噴霧器中釋放。在以加壓氣霧劑形式使用時(shí)，劑量單位可通過一個(gè)定量釋放的閥來確定。在吸入器或吹入器中使用的白明膠等的膠囊和藥筒可制成含有本發(fā)明之化合物和一種適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
最好將氣霧劑配方調(diào)制好，以便使由加壓氣霧劑中放出的標(biāo)定劑量或每次噴出的劑量含有0.2mg至2mg本發(fā)明之化合物，并且使通過吸入器或吹入器內(nèi)膠囊或藥筒投服的每一劑含有0.2mg至20mg本發(fā)明之化合物。每天可給藥幾次，如2至8次，每次可給1，2或3劑。通過吹入給藥的全天劑量相似于口服給藥的劑量。
如需要時(shí)，本發(fā)明之化合物可與一種或多種其它治療劑如止痛藥、抗炎藥和抗惡心藥聯(lián)合使用。
結(jié)構(gòu)式(1)之化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物(如水合物)可按下文中所略述的一般方法制備。
根據(jù)一般方法(A)，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可通過使結(jié)構(gòu)式(II)之化合物環(huán)化而制得。
該反應(yīng)很便于在含水或不含水的反應(yīng)介質(zhì)中，于10-200℃最好50-125℃的溫度下進(jìn)行。
對(duì)方法(A)中特別適用的突出要點(diǎn)描述如下。
環(huán)化作用是在含有多磷酸酯的反應(yīng)介質(zhì)中完成的，該反應(yīng)介質(zhì)可含有一種或多種有機(jī)溶劑，最好是鹵代烴。如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯二氟甲烷，或其混合物。多磷酸酯為酯的混合物，其可根據(jù)(“Reagents for organic Synthesis”)(Fieserand Fieser，John wiley and Sons 1967)一文中所述的方法，由五氧化二磷、二乙基醚和氯仿制得。
另外，環(huán)化作用可在一種酸催化劑存在下，在含水或不含水的介質(zhì)中進(jìn)行。當(dāng)使用含水介質(zhì)時(shí)，其可能是一種含水有機(jī)溶劑，如含水醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)或含水醚(如二噁烷或四氫呋喃)，也可用這些溶劑與酸催化劑的混合物，酸催化劑可以是一種無機(jī)酸如濃鹽酸或濃硫酸，或一種有機(jī)酸如乙酸(有些情況下，酸催化劑也可起反應(yīng)性溶劑作用)。在無水反應(yīng)介質(zhì)中，其可包括一種或多種醇或醚(如前已述及的)或酯(如乙酸乙酯)，酸催化劑一般是某種路易斯酸，如三氟化硼、氯化鋅或氯化鎂。
根據(jù)該環(huán)化方法的一個(gè)特別實(shí)施例，結(jié)構(gòu)式(I)之化合物可由下列結(jié)構(gòu)式(III)之化合物
或它的某種鹽(如鹽酸鹽)，與結(jié)構(gòu)式(IV)
之化合物或其鹽或其被保護(hù)衍生物(例如一種縮醛，如以二烷基或環(huán)狀縮醛與適當(dāng)?shù)耐榛姿狨セ蚨妓纬傻模蜃鳛閬喠蛩釟潲}加成復(fù)合物被保護(hù)的)直接反應(yīng)而制得?；衔?II)的環(huán)化反應(yīng)可使用前述的適宜的條件來進(jìn)行，(Fischer-IndolSynthesis，B.Robinson P488-Wiley，1982)。值得注意的是，在該環(huán)化方法(A)的實(shí)施例中，結(jié)構(gòu)式(II)之化合物是作為一個(gè)中間體而形成的，并且在原位反應(yīng)而形成所需要的結(jié)構(gòu)式(I)之化合物。
如需要時(shí)，可通過以結(jié)構(gòu)式(III)之化合物或其鹽或其被保護(hù)衍生物與結(jié)構(gòu)式(IV)之化合物或其鹽或其被保護(hù)衍生物反應(yīng)，作為一種中間體而分離出結(jié)構(gòu)式(II)之化合物，反應(yīng)可在水中或適當(dāng)?shù)娜軇┤绾?如甲醇)或含水醚(如二噁烷)中，于一適當(dāng)溫度，如10-30℃下完成。如果使用結(jié)構(gòu)式(IV)之化合物的縮醛，則反應(yīng)必須是在一種有機(jī)或無機(jī)酸(如乙酸或鹽酸)存在下完成。
結(jié)構(gòu)式(III)之化合物可按英國(guó)專利申請(qǐng)2124210A號(hào)中所述的方法制備。
如在下列一般方法(B)和(C)中所說明的，可用常規(guī)技術(shù)將二甲基氨基取代基引入3位，其包括在3位上改變?nèi)〈蛑苯訉蓖榛〈?位。
制備結(jié)構(gòu)式(I)之化合物的再一個(gè)一般方法(B)，包括以結(jié)結(jié)構(gòu)通式(V)之化合物
(其中Y是一個(gè)可很容易置換的原子或基因)或其被保護(hù)衍生物與二甲胺反應(yīng)。
適當(dāng)?shù)目芍脫Q原子或基團(tuán)Y包括鹵原子(如氯、溴或碘)；基因OR6，這里OR6可以是由羧酸或磺酸衍生得來的酰氧基，如乙酰氧基、氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、對(duì)位硝基苯甲酰氧基、對(duì)位甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基； Y也可為NR7R8R9EΘ基團(tuán)其中R7、R8和R9各代表一個(gè)C1-3烷基，E-代表一個(gè)陰離子，如鹵素離子(如氯，溴，碘離子)。
置換反應(yīng)可很方便的在一種惰性有機(jī)溶劑(其中可以有水)中進(jìn)行，這種溶劑的例子包括醇，如乙醇；環(huán)醚，如二噁烷或四氫呋喃；無環(huán)醚，如二乙醚；酯，如乙酸乙酯；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮。該過程可在-10至+150℃，最好20至100℃的溫度下進(jìn)行。
Y為鹵原子的結(jié)構(gòu)式(V)之化合物，可由結(jié)構(gòu)式(III)之肼在含水醇(如甲醇)或含有一種酸(如乙酸或鹽酸)的含水醚(如二噁烷)中，與結(jié)構(gòu)式(VI)OHC(CH2)3Y (VI)的醛(或其被保護(hù)衍生物)反應(yīng)而制得，或者可由結(jié)構(gòu)式(VII)
之化合物與適當(dāng)?shù)柠u化劑如三鹵化磷、亞硫酰氯或N-溴丁二酰亞胺和三苯基膦，在適當(dāng)?shù)娜軇┤邕拎せ蛩臍溥秽蟹磻?yīng)而制得。結(jié)構(gòu)式(VII)之化合物也被用于制備其中的Y是基團(tuán)OR6的結(jié)構(gòu)式(V)之化合物，即使用常規(guī)技術(shù)以得自羧酸或磺酸的活化劑(如酸酐或磺酰氯)使之酰化。醇(VII)可按已公布的英國(guó)專利申請(qǐng)2150932A號(hào)所述的方法，通過環(huán)化適當(dāng)?shù)碾甓频谩?br>如在下文一般方法(E)中所述的，其中的Y代表基團(tuán)NR7R8R9EΘ的結(jié)構(gòu)式(V)之化合物，可由相應(yīng)的伯胺與一種適當(dāng)?shù)耐榛噭┻M(jìn)行反應(yīng)而制得。
結(jié)構(gòu)式(I)之化合物也可用另一個(gè)一般方法(C)制備，其包括使通式(VIII)
之化合物(其中W是能被還原產(chǎn)生所需要的二甲氨基乙基的基團(tuán))或基鹽或其被保護(hù)衍生物還原。
所需要的-(CH2)-2和二甲胺部分可通過以適當(dāng)方式各自地或一同發(fā)生的還原步驟形成。
可還原為-(CH2)-2部分的基團(tuán)包括相應(yīng)的不飽和基團(tuán)和含有一個(gè)或多個(gè)羰基和/或羥基的基團(tuán)?；鶊F(tuán)W可以是其本身被還原為二甲氨基乙基部分的基團(tuán)。這樣的基團(tuán)的例子包括-CH2)2N(CH3)COR10(其中R10代表氫原子，烷氧基或芳烷氧基)；-COCON(CH3)2；-CH2CON(CH3)2；-CH(OH)CH2N(CH3)2；以及-COCH2N(CH3)2。
W也可代表一個(gè)在二甲胺存在下經(jīng)還原產(chǎn)生二甲氨基乙基部分的基團(tuán)，如-CH2CN和-CH2CHO。
制備結(jié)構(gòu)式(I)之化合物的一個(gè)特別適用的方法就是在一種適當(dāng)?shù)倪€原劑存在下，用甲醛使相應(yīng)的氨基或甲氨基衍生物產(chǎn)生還原性甲基化反應(yīng)?？扇〉氖钱?dāng)用伯胺為原料時(shí)，應(yīng)至少使用兩當(dāng)量的甲醛。如必要時(shí)，可首先使甲醛與胺縮合，之后進(jìn)行還原反應(yīng)而得到此中間體。
可通過常規(guī)方法還原結(jié)構(gòu)式(VIII)之化合物，如可通過催化氫化作用或使用一種還原劑如堿金屬或堿土金屬的氫硼化物或氰基氫硼化物。環(huán)原作用可很便利地在有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)中完成，其可包括一種或多種有機(jī)溶劑。適用的溶劑有醇，如乙醇或丙醇；環(huán)醚，如二噁烷或四氫呋喃；無環(huán)醚，如二乙醚；胺，如二甲基甲酰胺；酯，如乙酸乙酯，以及腈如乙腈。
應(yīng)注意到的是可根據(jù)基團(tuán)W的性質(zhì)來選擇還原劑和反應(yīng)條件。
可用于上述的結(jié)構(gòu)式(VIII)之化合物(基中的W代表基團(tuán)-CH(OH)CH2N(CH3)2)還原過程的適當(dāng)還原劑包括在有金屬催化劑(如阮內(nèi)鎳)存在下的氫，或貴金屬催化劑(如鉑、氧化鉑、鈀或銠)存在下的氫，而這些則可載于活性碳、硅藻土或礬土等載體上。在使用阮內(nèi)鎳時(shí)，也可用肼作為氫源。該反應(yīng)過程宜于在醇((如乙醇)、醚(如二噁烷或四氫呋喃)、酰胺(如二甲基甲酰胺)或酯(如乙酸乙酯)等溶劑中，于-10至+50℃，最好-5至+30℃的溫度下進(jìn)行。
其中的W代表基團(tuán)-CH(OH)CH2N(CH3)2或-COCH2N(CH3)2的結(jié)構(gòu)式(VIII)之化合物，也可用一種堿金屬或堿土金屬的氫硼化物或氰基氫硼化物如氫硼化鈉、氫硼化鈣或氰基氫硼化鈉、氰基氫硼化鈣來催化還原反應(yīng)，該過程宜于在一種醇如丙醇、乙醇或甲醇中，于10至100℃，最好50至100℃的溫度下進(jìn)行。在某些例子中，還原反應(yīng)也可于氯化鈷存在下，用一種氫硼化物催化完成。
也可在一種堿金屬或堿土金屬的氫硼化物或氰基氫硼化物催化下用甲醛使相應(yīng)于結(jié)構(gòu)式(I)的氨乙基或甲氨乙基化合物產(chǎn)生還原性甲基化反應(yīng)。反應(yīng)可在含水或不含水反應(yīng)介質(zhì)—常是在上述的醇、醚(如二噁烷或四氫呋喃)中，于有或沒有水存在情況下進(jìn)行。在該具體實(shí)施本發(fā)明的方法中，反應(yīng)可于一種酸如乙酸存在時(shí)，于0至100℃，最好5至50℃的溫度下完成。
其中的W代表基團(tuán)-(CH2)2N(CH3)CHO，-CH2CON(CH3)2，-CH(OH)CH2N(CH3)2，-COCON(CH3)2和-COCH2N(CH3)2的結(jié)構(gòu)式(VIII)之化合物的還原作用也可使用一種金屬氫化物如氫化鋁鋰。該過程可在醚類溶劑如四氫呋喃中，且通常于-10至+100℃，最好是50至100℃的溫度下進(jìn)行。
一般方法(C)的一個(gè)特殊的具體實(shí)施方案包括W是基團(tuán)-CH2CN的結(jié)構(gòu)式(VIII)之化合物的還原作用，其可于二甲胺存在下，在有一種催化劑如載于活性碳上的鈀或載于礬土上的銠存在下，由氫催化完成。反應(yīng)可在一適當(dāng)?shù)娜軇┤缫环N醇(甲醇或乙醇)中進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)通式(VIII)之化合物的原料或中間體可使用已公布的英國(guó)專利申請(qǐng)2124210號(hào)中所述的相似方法制備，或者按下述方法(5)來改變5位取代基制備。
依據(jù)另一個(gè)一般方法(D)，可由結(jié)構(gòu)式(IX)
之化合物(基中X代表一個(gè)離去原子或基團(tuán))或其鹽。與甲胺反應(yīng)來制備結(jié)構(gòu)式(I)之化合物。
結(jié)構(gòu)通式(IX)之化合物中適當(dāng)離去基團(tuán)或基團(tuán)X的例子有鹵原子(如氟、氯或溴原子)或基團(tuán)OR11，這里R11代表烴基如芳基(例如苯基)。該芳基可以是未被取代的或由一個(gè)或多個(gè)取代基如鹵原子；硝基；氰基；氨基；烷基(如甲基)；烷氧基(如甲氧基)；?；?如乙?；?或烷氧羰基(如乙氧基羰基)取代的。
反應(yīng)可于在一種溶劑存在下，并可在含水或不含水反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。
反應(yīng)介質(zhì)可以是一種或多種有機(jī)溶劑，包括醚，如二噁烷或四氫呋喃；胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；醇，如甲醇或乙醇；酯，如乙酸乙酯；腈，如乙腈；鹵代烴，如二氯甲烷；以及叔胺，如三乙胺或吡啶，介質(zhì)中可存在或不存在水。在某些情況下，甲胺本身即可作為溶劑。
必要時(shí)氨群作用可于一種堿如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如碳酸鈉或碳酸鉀，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)；叔胺(如三乙胺或吡啶)；醇鹽(如叔丁醇鈉)或氫化物(如氫化鈉)存在下完成。
反應(yīng)可于-20至+150℃的溫度下進(jìn)行。
其中的X代表基團(tuán)OR11的通式(IX)之原料可通過使通式為(X)
的化合物(其中X的定義如前；W是基團(tuán)CH2CN或CH2CHO)或其鹽或其被保護(hù)衍生物還原而制成。反應(yīng)是于二甲胺存在下，依據(jù)上述一般方法(C)完成的。
其中的X代表鹵原子的結(jié)構(gòu)式(IX)之化合物，可用相應(yīng)的磺酸衍生物或其鹽與一種鹵化劑如鹵化磷或鹵氧化磷在惰性有機(jī)溶劑，如溶于二氯甲烷的五氯化磷中反應(yīng)制備。X是OH的結(jié)構(gòu)式(IX)的之磺酸可通過酸或堿催化的結(jié)構(gòu)式(IX)的酯(即其中的X代表基團(tuán)OR11的化合物)水解而制備。
結(jié)構(gòu)式(X)之化合物和結(jié)構(gòu)式(IX)之磺酸衍生物(其中的X是羥基)可按已公開的歐洲專利申請(qǐng)145459號(hào)和(“A Chemi-stry of Heterocyclic Compounds-Indoles PartII”Chapter VI edifed by W.J Hamilton (1972)Wiey Intersoience，New York)一文中所述的相類方法制備。
又根據(jù)一般方法(E)，結(jié)構(gòu)式(I)之化合物可由結(jié)構(gòu)式(XI)
之化合物(其中R12、R13和R14各代表氫式甲基，R12、R13和R14中至少一個(gè)是氫)與一種甲基化試劑反應(yīng)制得。用于該反應(yīng)的甲基化試劑包括甲基鹵(如甲基碘)、甲基甲苯磺酸酯，或硫酸二甲酯。值得注意的是應(yīng)使用足夠量的甲基化試劑，以引入所要求之?dāng)?shù)目的甲基。因此，如當(dāng)R12、R13和R14中有兩個(gè)代表氫時(shí)，則至少應(yīng)使用2當(dāng)量的甲基化試劑。該反應(yīng)最好在一種堿存在下，于一種惰性有機(jī)溶劑如酰胺(如二甲基甲酰胺)、醚(如四氫呋喃)或芳香烴(如甲苯)中進(jìn)行。適當(dāng)?shù)膲A包括堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀；堿金屬酰胺，如氨基化鈉；堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉；或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鹽或叔丁醇鹽；或氟化四丁銨。當(dāng)使用甲基鹵作甲基化試劑時(shí)，反應(yīng)亦可在一種酸清除劑如丙烯或環(huán)氧乙烷存在下完成。該反應(yīng)可于0至60℃，最好20至40℃的溫度下進(jìn)行。
結(jié)構(gòu)式(XI)之化合物可按本文所述方法(A)-(E)中的任何一種方法制備，亦可按已公布的英國(guó)專利申請(qǐng)2124210A號(hào)中所述的方法制備。
根據(jù)另一個(gè)方法(F)，結(jié)構(gòu)式(I)之化合物可通過使結(jié)構(gòu)式(XII)之季銨鹽
(其中R15代表甲苯或-CH2CH2R16-此處R16是一個(gè)吸電子基團(tuán)，且EΘ是陰離子如鹵素離子)脫烷基化而制得。
吸電子基團(tuán)R16包括-SO2Ra、-COa2、CORa、CHO和CN，此中Ra烴基，如烷基、芳基或芳烷基。R16最好是苯氧磺?；?br>其中R15代表甲基的化合物(XII)，可在含水乙醇胺中，于50至200℃的溫度下經(jīng)加熱處理而脫烷基化。用一種堿包括堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉，或堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉處理，即可除去基團(tuán)-CH2CH2R16。
其中的R15代表甲基的結(jié)構(gòu)式(XII)之化合物，可按一般方法(E)所述，通過使相應(yīng)于化合物(I)的3-氨基乙基或3-甲氨基乙基化合物烷基化而制得。
其中的R15代表基團(tuán)-CH2CH2R16的結(jié)構(gòu)式(XII)之化合物，可用相應(yīng)的3-氨基乙基或3-甲氨基乙基化合物與結(jié)構(gòu)式(XIII)H2C＝CHC16(XIII)之化合物反應(yīng)來制備，之后再按上述方法將產(chǎn)物烷基化。與結(jié)構(gòu)式(XIII)之化合物的反應(yīng)可在一種含水介質(zhì)中，于0-50℃的溫度下完成。
結(jié)構(gòu)式(I)之化合物也可依據(jù)另一個(gè)一般方法(G)來制備，其包括使相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式(XIV)
之二氫吲哚脫氫。該脫氫過程可依常規(guī)方法經(jīng)催化或使用一種適當(dāng)?shù)难趸瘎┩瓿伞?br>用于該過程的氧化劑包括醌，如2，3-二氫-5，6-二氰基-1，4-苯醌或2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌；以及二氧化錳。二氫吲哚(XIV)的催化脫氫作用可使用鈀、鉑或鎳催化劑完成，如使用載于活性碳上的鈀、磨碎的鈀、氧化鉑或阮內(nèi)鎳等。
當(dāng)使用氧化劑時(shí)，脫氫反應(yīng)可于含水或不含水反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行。可使用的溶劑包括烴，如苯或二甲苯；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺；醚，如四氫呋喃或二噁烷；醇，如甲醇或乙醇；鹵代烴，如二氯甲烷；以及水或其混合物。反應(yīng)可在-50至+150℃的溫度下進(jìn)行。催化脫氫可于有或沒有溶劑情況下，一般于高溫如100至300℃時(shí)完成，因此，可用的溶劑為高沸點(diǎn)溶劑，包括高沸點(diǎn)烴如二甲苯或異丙基甲苯；以及高沸點(diǎn)醚，如苯基醚。尤其應(yīng)根據(jù)所用的氧化劑或脫氫催化劑來嚴(yán)格掌握反應(yīng)條件。
結(jié)構(gòu)式(XIV)之二氫吲哚可于一種溶劑如醚(二乙醚或四氫呋喃)中，用氫化鋁鋰還原相應(yīng)的羥吲哚而制得。羥吲哚可由結(jié)構(gòu)式(XV)
化合物，通過在金屬催化劑如載于活性炭上的鈀存在下用氫還原，以及在喹啉存在下脫羧，得到相應(yīng)的3-氰甲基-2-羧基吲哚之后在二甲胺存在下，按前述一般方法(C)還原。結(jié)構(gòu)式(XV)之化合物本身可按常規(guī)方法制備，如可由結(jié)構(gòu)成(XVI)之苯胺
與氯醛和羥胺反應(yīng)，得到肟基酰替苯胺，再用硫酸處理使之環(huán)化，并在一種堿如三乙胺存在下，于適當(dāng)溶劑如二噁烷中，使所得到的靛紅與氰基乙酸縮合。
依照另一個(gè)一般方法(H)，根據(jù)本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式(I)之化合物或其鹽，可使通式(I)之化合物的被保護(hù)衍生物或其鹽經(jīng)歷一個(gè)除去保護(hù)基的反應(yīng)而制得。
在制備結(jié)構(gòu)式(I)之化合物及其鹽的反應(yīng)過程早期階段，應(yīng)將分子中的任何敏感基團(tuán)保護(hù)起來，以避免產(chǎn)生付反應(yīng)，如防止吲哚氮與芳烷基(如苯甲基)反應(yīng)。
其后可通過常規(guī)方法解離保護(hù)基。據(jù)此，一個(gè)芳烷基如苯甲基可于一種催化劑(如載于活性炭上的鈀)或鈉和液態(tài)氨的存在下，經(jīng)氫解作用而裂解。
正如將被意識(shí)到的，前述一般方法(A)到(G)中的某些方法，必定或可望能保護(hù)如剛剛述及的分子中的任何敏感基團(tuán)。因此，包括使結(jié)構(gòu)式(I)之被保護(hù)衍生物及其鹽產(chǎn)生去保護(hù)作用在內(nèi)的的反應(yīng)步驟，可繼前述方法(A)至(G)的任何一種方法之后完成。
所以，根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)方面，如需要時(shí)，可繼方法(A)至(G)之后完成任何適當(dāng)反應(yīng)系列中的下述反應(yīng)(I)除去任何的保護(hù)基；以及(II)將結(jié)構(gòu)式(I)之化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其生理上可接受的鹽或溶劑化物(如水合物)。
倘期望作為生理上可接受的鹽，如一種酸加成鹽分離到結(jié)構(gòu)式(I)之化合物，即可通過以一種適當(dāng)?shù)乃?如琥珀酸或鹽酸)處理結(jié)構(gòu)式(I)之游離堿而制得，且最好是在適當(dāng)溶劑(如含水乙醇)中以等當(dāng)量酸處理。
上面指出的制備本發(fā)明之化合物的一般方法除了被用作制備程序中的最后主要步驟外，在制備所需要求的化合物中也可用于在中間階段引入所要求的基團(tuán)。例如，可在環(huán)化之前或環(huán)化之后于5位上形成甲氨基磺酰甲基，以形成吲哚環(huán)。因此須意識(shí)到，在這種多階段方法中，應(yīng)注意選擇好反應(yīng)順序，以便使反應(yīng)條件不至影響到期望存在于終產(chǎn)物分子中的基團(tuán)。
下列這些例子旨在闡明根據(jù)本發(fā)明的以3-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺琥珀酸鹽(1∶1)作為活性成分的醫(yī)藥配方。在這些例子中，活性成分的重量即為琥珀酸鹽的重量。口服片劑A.直接壓片
1.mg/片制40g混合物活性成分 49 15.08g硬脂酸鎂(英國(guó)藥典) 0.650 0.20g無水乳糖 81 24.92g將活性成分過篩并與無水乳糖和硬脂酸鎂混勻。用裝配有8.0mm凹型沖頭的Manesty F3壓片機(jī)將所得的混合物壓制成片。2.mg/片制140g混合物活性成分 49 14.0g硬脂酸鎂(英國(guó)藥典) 0.7 0.20g微晶纖維素(法國(guó)標(biāo)準(zhǔn)) 91 26.0g將活性成分過篩并與微晶纖維素和硬脂酸鎂混勻。用裝配有8.0mm凹型沖頭的Manesty F3壓片機(jī)將所得的混合物壓制成片。B濕式成粒
mg/片活性成分 7.0乳糖(英國(guó)藥典) 146.5淀粉(英國(guó)藥典) 30.0予糊化玉米淀粉(英國(guó)藥典) 15.0硬脂酸鎂(英國(guó)藥典)1.5壓縮重量 200.0使活性成分通過一個(gè)適當(dāng)?shù)暮Y并與乳糖、淀粉和予糊化玉米淀粉相混合。加入適當(dāng)體積的凈化水并使粉未成粒。干燥后，篩選顆粒并與硬脂酸鎂調(diào)混。之后用適當(dāng)直徑的沖頭將顆粒壓制成片。
通過改變活性成分對(duì)乳糖的比例或改變壓縮重量并使用適當(dāng)?shù)臎_頭，可制出其它強(qiáng)度的片劑。
用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，以適當(dāng)?shù)谋∧ば纬刹牧先缌u丙基甲基纖維素，可制成薄膜包衣的片劑。另外，也可將藥片制成糖衣片或腸溶片。膠囊mg/膠囊活性成分 49.00*淀粉1500 150.00硬脂酸鎂1.00充填重量 200.00*為一種直接可壓縮淀粉將活性成分過篩并與各賦形劑混合。用適當(dāng)?shù)臋C(jī)械將混合物裝入大小為2號(hào)的硬白明膠膠囊內(nèi)。改變充填重量或必要時(shí)改變膠囊的型號(hào)，可制成其它劑量的膠囊。糖漿末展示蔗糖mg/5ml劑量活性成分 49.00羥丙基甲基纖維素(美國(guó)藥典) 22.5(粘滯度400型)
凈化水(英國(guó)藥典)加至 5.0ml使羥丙基甲基纖維素分散于熱水中，冷卻之后與含有活性成分和其它配方成分的水溶液混合。調(diào)整所得溶液的體積并混勻。經(jīng)過濾澄清糖漿。
混懸液
將一硬脂酸鋁分散于大約90％的分餾之椰子油中。將所得的懸液于攪拌下加熱到115℃，之后冷卻。加入甜味劑、調(diào)味劑和著色劑并將活性成分適當(dāng)?shù)胤稚⒂谄渲小Ｓ檬Ｓ嗟姆逐s之椰子油將混懸液補(bǔ)足體積并混勻之。舌下含片mg/片活性成分 49.00可壓縮糖(法國(guó)標(biāo)準(zhǔn)) 50.5硬脂酸鎂(英國(guó)藥典) 0.5壓縮重量 100.0將活性成分通過適當(dāng)?shù)暮Y，與賦形劑混合并用適當(dāng)?shù)臎_頭壓片。改變活性成分對(duì)賦形劑的比率或壓縮重量并使用相適配的沖頭，可制成其它強(qiáng)度的含劑。
用于直腸給藥的栓劑活性成分 49.0mg*Witepsol H15 加至 1.0g*Adepssolidus Ph.Eur.的專利品將分散于融熔的Witepsol中的活性成分懸液用適當(dāng)?shù)臋C(jī)械裝入可容1g的栓模中。用作靜脈內(nèi)給藥的注射劑mg/ml活性成分 0.896氯化鈉靜脈內(nèi)灌注液(英國(guó)藥典0.9％W/V) 加至1ml批量 2500ml將活性成分溶解于一部分氯化鈉靜脈內(nèi)灌注液中，用氯化鈉靜脈內(nèi)灌注液調(diào)整溶液體積，并徹底混勻。將溶液裝入透明的I型10ml玻璃安瓶并于液面上空間充氮下經(jīng)熔融玻璃而封口。用高壓滅菌器將安瓶于121℃滅菌，時(shí)間不少于15分鐘。吸入用制劑吸入用藥筒mg/筒活性成分(微粉化的) 0.56乳糖(英國(guó)藥典) 25.00
用流體能磨將活性成分微粉化為微細(xì)顆粒，之后在高能混合器內(nèi)與標(biāo)準(zhǔn)壓片級(jí)乳糖混合。在一適當(dāng)?shù)哪z囊封裝機(jī)上將粉末混合物裝入3號(hào)硬明膠囊內(nèi)。使用粉劑吸入器如Glaxo Rotahaler給藥(藥筒內(nèi)容)。可計(jì)量劑量的加壓氣霧劑混懸氣霧劑mg/量劑量每筒活性成分 0.280 73.92mg油酸(英國(guó)藥典) 0.020 5.28mg三氯氟甲烷(英國(guó)藥典) 23.64 5.67mg二氯二氟甲烷(英國(guó)藥典) 61.25 14.70g用流體能磨將活性成分微粉化為微細(xì)顆粒。于10-15℃下將油酸與三氯甲烷混合，并將微粉化的藥物加入該溶液，以高剪力混合器混合之。將此混懸液量入鋁質(zhì)氣霧劑筒中并將適當(dāng)?shù)尼尫?5mg混懸液的計(jì)量閥卷于筒上，再通過閥將二氯二氟甲烷加壓裝入筒內(nèi)。鼻內(nèi)噴霧劑％W/V活性成分 7.0
凈化水(英國(guó)藥典) 加至 100
每次噴出重量 100mg(相當(dāng)于7mg活性成分)將活性成分、防腐劑和氯化鈉溶于部分水中，用于將溶液調(diào)到適當(dāng)體積并徹底混勻。
可用酸或堿將PH調(diào)至使活性成分有最適穩(wěn)定性和/或有利于活性成分溶解的PH值。另外，也可使用適當(dāng)?shù)木彌_鹽。
通過下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。所有溫度均為攝氏度?！癏yflo”是一種助濾劑。“反應(yīng)瓶”(“Reacfivials”)是帶有螺旋帽及特氟隆貼面瓶蓋襯墊的4ml有黑啤酒色壁之玻璃瓶。由Pierce和Warriner(英國(guó))有限公司提供。除另外說明者外，均使用常規(guī)方法用硅膠(Merck Kieselge l60，Art.7734)進(jìn)行層析，或者在硅膠(Merck 9385)板上作“閃光”層析(W.C.Still，M.Kahn A.Mitra，J.Org.Chem.，2923，43，1978)以及用硅膠(Macherly-Nagel，Polygram)作薄層層析(t.l.c.)。用于層析或t.l.c的洗脫液以下列縮寫字表示(A)乙酸乙酯-異丙醇-水-0.88氨25∶15∶8∶1(B)二氯甲烷-乙醇-0.88氨 100∶8∶1(C)乙醚(D)二氯甲烷-乙醇-0.88氨 20∶8∶1(E)二氯甲烷-乙醇-0.88氨 200∶8∶1(F)二氯甲烷-乙醇-0.88氨 50∶8∶1(G)乙醇-乙酸乙酯-0.88氨-水 25∶15∶2∶2(H)異丙醇-氯仿-水-0.88氨 25∶15∶2∶2
(I)二氯甲烷-乙醇-0.88氨89∶10∶1(J)二氯甲烷-甲醇97∶3(K)乙酸乙酯-己烷60∶40(L)二氯甲烷-甲醇95∶5(M)乙醚-己烷4∶1(N)二氯甲烷-乙醇-0.88氨25∶8∶1(O)乙酸-乙酸乙酯1∶99(P)二氯甲烷-乙醇-0.88氨150∶8∶1通過t.l.c方法用紫外光(u.v.)檢測(cè)以及噴灑試劑如高錳酸鉀(KMnO4)，以常規(guī)檢驗(yàn)中間體的純度。另外通過噴灑硫酸高鈰(CeIV)水溶液檢定吲哚中間體，噴灑碘鉑酸(IPA)或硫酸高鈰溶液檢定色胺。用Varian EM390核磁共振儀于90MHz、或用Bruker AK或WM250核磁共振儀于250MHz測(cè)得質(zhì)子(1H)核磁共振(n.m.r)譜。 S＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。制備1(1)N-甲基-4-(2-(2-(苯基硫代)亞乙基)肼基)苯甲磺酰胺將溶于無水乙醇(180ml)的(苯基硫代)乙醛(6.05g)之溶液于10分鐘內(nèi)加到溶于水(180ml)的4-肼基-N-甲基-苯甲磺酰胺鹽酸化物(10g)之溶液中，并進(jìn)行冷卻。加完醛之后，將混合物于5°攪拌14小時(shí)。過濾出沉淀的固體，用水(200ml)、乙烷(200ml)洗滌，真空干燥得到題目化合物(10.95g)熔點(diǎn)110-112°。T.I.C.(B)Rf0.5(KMnO4)。(II)N-甲基-3-(苯基硫代)-1H-吲哚-5-甲磺酰胺將溶于無水乙醇(300ml)中的階段(I)之產(chǎn)物(5g)的溶液用氯化氫氣體飽和(約30分鐘)，同時(shí)在冰水浴中冷卻，于環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)之后過濾。于空真中濃縮濾液并層析(閃光，E)以提供一種泡沫狀物，將其用醚研制而固化一種非晶形粉未(2.17g)。樣品由己烷-二氯甲烷中重結(jié)晶得到題目化合物，熔點(diǎn)133-134°。T.I.C.(B)Rf0.5(KMzO4)。
(III)N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺向溶于無水乙醇(50ml)的階段(II)之產(chǎn)物(460mg)的溶液中加入阮內(nèi)鎳(4.6g，于水中的50％淤漿，用去離子水(60ml)洗至中性)，并在氮?dú)猸h(huán)境下將反應(yīng)混合物回流總共16小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，除去上清并用乙醇(2×50ml，使其在N2氣環(huán)境下緩和回流15分鐘)提取阮內(nèi)鎳。通過一個(gè)砂-硅灌土墊過濾合并的提取物并于真空中濃縮。層析殘留物(閃光，E)，分離出一種油(187mg)，將其由乙醚-己烷中結(jié)晶出來，得到題目化合物(90mg)，熔點(diǎn)127-129°。T.I.C.(B)Rf0.50(KMnO4)。制備25-(((甲氨基)磺?；?甲基)-1H-吲哚-3-乙酸將3-(氰甲基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(1.0g)與溶于水(15ml)和乙醇(25ml)的氫氧化鉀(4.5g)在氮?dú)猸h(huán)境下回流并攪拌加熱16小時(shí)。減壓蒸發(fā)除去乙醇，用水(20ml)稀釋含水殘留物并用乙酸乙酯(2×30ml)洗滌。用2 N鹽酸(50ml)酸化水層并用乙酯(3×50ml)提取；其后用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)之，得到一種油狀物(1.25g)。用干醚研制得到固體題目化合物(0.767g)，熔點(diǎn)126-133°。T.I.C.(0)Rf 0.7(CeIV)制備33-(2-(二甲氨基)乙基)-2，3-二氫-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺向懸將于三氟乙酸(15ml)中的-10°的3-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(0.5g)懸液內(nèi)加保持在低于+2°溫度下的鹽水-四氫呋喃配合物(45ml，1M)。于0°將所得之懸浮液攪拌5分鐘，傾入飽和的碳酸鉀(50ml)中并用乙醇(2×20ml)提取之。蒸發(fā)乙醇提取物并用柱層析法(A)純化殘留物，得到油狀的題目化合物(80mg)。T.I.C.(N)Rf 0.53(IRA，CeIV)。
除特別指明者外，下述實(shí)施例均為闡述3-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺及其鹽的制備。實(shí)施例1與琥珀酸生成的化合物(2∶1)(半琥珀酸鹽)將溶于甲醇之二甲胺(200ml，15％W/W)和乙醇之二甲胺(300ml，33％W/W)的3-(氰甲基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(16.5g)溶液于室溫下通過于乙醇(100ml)中載于活性炭(10％，16g)上的預(yù)還原之氧化鈀，氫化24小時(shí)。通過hyflo過濾懸浮液并于真空中蒸發(fā)，得到一種固體物(16g)，將其用乙酸乙酯(500ml)研制。過濾收集固體物(13.5g)，溶解于熱無水乙醇(200ml)中并過濾之。向熱溶液內(nèi)加入溶于甲醇(50ml)的琥珀酸(2.7g)溶液。過濾除去所形成的晶體，得到題目化合物(12.2g)，熔點(diǎn)158-159°。T.I.C.(D)Rf 0.5(IPA)。
元素分析結(jié)果(％)C 54.0；H 6.7；N 11.7(C14H21N3O2S)2·C4H6O4需要C 54.2；H 6.8N 11.91H n.m.r.δ(D MSO-d6)，2.37(2，S，CH2CO2H)，2.0(6H，S，N(CH3)2)，2.58(3H，S，NHCH3)，2.7-3.0(4H，m，CH2CH2N)，4.38(2H，S，CH2SO2)，6.85(1H，brs，NHCH3)，芳族信號(hào)在7.11(1H，brd)，7.22(1Hbrs)，7.36(1H，d)，7.55(1H，brs)和10.94(1H，brs)。實(shí)施例2與琥珀酸生成的化合物(1∶1)將溶于甲醇(37.5ml)和乙酸(2.246g)的3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-甲磺酰胺(2g)和氰基氫硼化鈉(0.564g)溶液于大約12°用溶于甲醇(8.85ml)的36％(W/V)甲醛水溶液處理。將所得溶液于22°攪拌2小時(shí)，之后加入2N氫氧化鈉溶液(6.5ml)和氫硼化鈉(0.1g)。向反應(yīng)混合物中加入2N鹽酸(7ml)之后蒸發(fā)除去甲醇，并用水稀釋(至25ml)。加固體碳酸鉀使PH達(dá)到7，用乙酸乙酯洗該溶液并用水洗乙酸乙酯提取物。合并水層和洗液，用碳酸鉀飽和和并用乙酸乙酯提取之。干燥(用MgSO4)乙酸乙酯提取液并蒸餾，得到固體殘留物(1.8g)。由異丙醇(16.7ml)中重結(jié)晶出1.67g殘留物，得到1.307g結(jié)晶堿，將其中的1.297g溶解于IMS(13ml)中，并用溶于IMS(13ml)的熱的琥珀酸(0.518g)溶液處理。冷卻所得的溶液，過濾沉淀的固體并干燥之，得到題目化合物(1.737g)，熔點(diǎn)165-166°。n.m。r和t.l.c((G)，Rf0.5(IPA))與實(shí)施例1的產(chǎn)物一致。實(shí)施例33-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(堿)將溶于水(100ml)的氫硼化鈉(7.1g)溶液和溶于甲醇(50ml)的甲醛水溶液(30％，W/V，50ml)于15-21°、0.75小時(shí)內(nèi)加到溶于甲醇(200ml)的3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(10g)溶液中。加入鹽酸(2N，75ml)并于真空中將混合物濃縮至150ml。再加鹽酸(2N，50ml)。用碳酸鉀(60g)使混合物堿化并用乙酸乙酯(2×150ml)提取。干燥(用MgSO4)合并之提取物并于真空中濃縮，得到固態(tài)的題目化合物(10.7g)，熔點(diǎn)169-171°。T.I.C(G)Rf 0.5(u.V)，n.m.r.譜與實(shí)施例1之產(chǎn)物一致。
實(shí)施例4(I)N，N-二甲基-5-(2-(甲氨基)磺?；?甲基)-d-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺于氮?dú)猸h(huán)境下，將草酰氯(0.112ml)加到經(jīng)攪拌的混有苯鄰二甲酰亞胺(約40％，W/W)的N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(270mg)在無水四氫呋喃中的溶液內(nèi)，并于室溫下繼續(xù)攪拌1.75小時(shí)。將氣態(tài)二甲胺成氣泡通過反應(yīng)混合物15分鐘，于室溫下繼續(xù)攪拌15分鐘。將混合物傾入2N鹽酸(50ml)中并用乙酸乙酯(3×20ml)提??；用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥(用MgSO4)并蒸發(fā)得到泡沫狀物(222mg)。用閃光層析法(G)純化，得到固體的題目化合物(126mg)，熔點(diǎn)157-159°。T.I.C(L)Rf 0.15(u.V.)。(II)3-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺將階段(II)的產(chǎn)物(77g)與無水四氫呋喃(15ml)和 氫化鋰鋁(90mg)的混合物于氮?dú)猸h(huán)境下回流加熱4小時(shí)。冷卻至室溫后，于氮?dú)猸h(huán)境下小心地加入水(0.09ml)，之后加入2N含水氫氧化鈉(0.18ml)和另一份水(0.18ml)。過濾除去沉淀物，蒸發(fā)濾液得到一種油狀物(53mg)，其n.m.r.譜和t.l.c.表明與實(shí)施例1的產(chǎn)物相同。實(shí)施例5(I)3-(氯乙?；?-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺經(jīng)30秒的時(shí)間并于0°向N，N-二乙基氯乙酰胺(800mg)中加入磷酰氯(250μl)。加完后，于0℃將混合物攪拌15分鐘，之后于室溫下攪拌20分鐘。于0℃加入制備1的產(chǎn)物(300mg)并將混合物升溫至60°，借以使之溶解。在該溫度下將混合物攪拌2小時(shí)，之后傾入水(約5g)和氯仿(5ml)中并劇烈攪拌1小時(shí)。濾除固體物，用水(50ml)和己烷(100ml)洗滌并于真空中干燥，得到題目化合物(192mg)。
T.I.C(B)Rf 0.42(KMnO4)1H n，m.r. δ(DMSO-d6)，2.58(3H，d，NHCH3)，4.45(2H，S，CH2SO2)，4.92(2H，S，CH2Cl)，6.88(1H，q，NH)以及芳族信號(hào)7.29(1H，dd)，7.54(1H，d)，8.23(1H，brs)，8.50(1H，d)和12.30(1H，brs，吲哚NH)。
(II)3-((二甲氨基)乙酰基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺將溶于乙醇之二甲胺(30ml，于乙醇中33％)的階段(I)之產(chǎn)物(160mg)的溶液加熱回流2小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度，于真空中除去溶劑，層析(B)分離殘留物得到題目化合物(55mg)，熔點(diǎn)230°(分解)。T.I.C.(B)Rf 0.14(IPA)。
(III)3-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺向懸浮于1-丙醇(5ml)中的階段(II)之產(chǎn)物(46.5mg)的懸浮液內(nèi)加入氫硼化鈉(62mg)。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，之后再加另一份氫硼化鈉(60mg)。再回流1小時(shí)之后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度并用2NHCI(10ml)使之急冷。用乙酸乙酯(5ml)洗該水溶液，之后中和(用飽和NaHCO3溶液)并用乙酸乙酯(3×15ml)提取。干燥(用MgSO4)合并的提取液并真空中蒸發(fā)，層析(F)純化殘留物得到題目化合物(2mg)，其為一種膠質(zhì)物，t.l.c.((F).Rf0.34，(KMnO4))和n.m.r譜表明其與實(shí)施例1的產(chǎn)物相同。實(shí)施例6(I)N，N-二甲基-5-(((甲氨基)磺酰)甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺向溶于四氫呋喃(20ml)的制備2之產(chǎn)物(0.3g)的溶液內(nèi)加入1，1′-羰基二咪唑(0.24g)并于室溫下攪拌1小時(shí)。之后將其用二甲胺飽和的四氫呋喃(20ml)處理，并于環(huán)境溫度下放置16小時(shí)。用濃氫氧化銨(d0.88，1ml)處理所得的懸浮液，蒸發(fā)去除溶劑并經(jīng)柱層析(B)純化殘留物，得到非晶形固體題目化合物(0.18g)。
T.I.C(B)Rf 0.4(CeIV)。
1Hn.m.r.δ(DM SO-d6)，2.56(3H，NHMe)，2.84和3.04(6H，S+S，CONMe2)，3.74(2H，S，CH2CO)，4.33(2H，S，OH2SO2)6.81(1H，q，NHMe)，芳族信號(hào)在7.11(1H，dd)，7.23(1H，d)，7.35(1H，d)，7.57(1H，brs)及11.00(1H.brs，吲哚NH)。
(III)3-(2-(甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺將階段(I)的產(chǎn)物(0.17g)加入干四氫呋喃(10ml)和氫化鋰鋁(0.29g)的混合物中，并將所得混合物加熱回流16小時(shí)。過量的氫化鋰鋁經(jīng)加水(2ml)而被分解，使反應(yīng)混合物在飽和碳酸鉀(10ml)和乙醇(10ml)之間分配，并將乙醇層蒸發(fā)至干。經(jīng)柱層析(F)純化殘留物，得到油狀的題目化合物(0.12g)，其n.m.r譜和T.I.C表明與實(shí)施例1的產(chǎn)物相同。實(shí)施例7(I)苯甲基·甲基(2-(5-(((甲氨基)磺酰)甲基)-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基甲酸酯向溶于碳酸鈉(2N，15ml)和四氫呋喃(10ml)的N-甲基-3-((2-甲氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(0.55g)之冷(冰浴)溶液內(nèi)加入芐基氯甲酸酯(0.3ml)并于室溫下將所得懸浮液攪拌過夜。之后將其傾入水內(nèi)，用氯代甲烷(3×30ml)提取，干燥(用MgSO4)提取液并濃縮之。經(jīng)柱層析(C)純化殘留物，得到泡沫狀題目化合物(0.5(0.58g)。
T.I.C.(C)Rf 0.3(CeIV，KMnO4)。
1Hn.m.r.δ(DMSO-d6，于330K)，2.58(3H，S，NHMe)2.93(3H，S，N-Me)，2.98(2H，m，NCH2CH2)，3.60(2H，m，NCH2CH2)，4.35(2H，S，CH2SO2)，5.12(2H，S，CH2Ph)，6.59(1H，brs，NHCH3)，且芳族信號(hào)在7.1-7.2(2H，m)，7.3-7.5(6H，m)，7.58(1H，brs)和10，80(1H，brs，吲哚NH)。
(II)3-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺于回流條件下，將階段(I)之產(chǎn)物(0.2g)與在干四氫呋喃(50ml)中的氫化鋰鋁(0.3g)的混合物加熱6小時(shí)，之后冷卻并通過加水(5ml)使過量的氫化鋰鋁分解，所得的懸液用固體碳酸鉀飽和并用乙醇(2×30ml)提取。蒸發(fā)除去溶劑并經(jīng)柱層析(F)純化殘留物，得到一種油狀物(67mg)，n.m.r和t.l.c((D)，Rf0.5)顯示其與實(shí)施例1的產(chǎn)物相同。實(shí)施例8與琥珀酸(2∶1)形成的化合物(I)4-(2-(4-(二甲氨基)亞丁基)肼基)-N-甲苯-甲磺酰胺將4，4-二甲氧基-N，N-二甲基丁酰胺(8.32g)加到經(jīng)攪拌的懸浮于水(25ml)和2N鹽酸(5ml)中的4-肼基-N-甲苯甲磺酰胺鹽酸化物(10g)之混懸液內(nèi)。再加入2N鹽酸(25ml)，將所得溶液(PH1.5-2)于室溫下攪拌2.5小時(shí)。加氯仿(150ml)之后再加25ml等分量的2N碳酸鈉溶液(150ml)。使溶液分層并進(jìn)一步用氯仿(150ml)提取水層。干燥(用MgSO4)合并之有機(jī)提取液并空真濃縮，得到泡沫狀題目化合物(12.4g)。T.I.C.礬土。(E)，Rf 0.45。
(II)3-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺，與琥珀酸(2∶1)形成的化合物于室溫下將多磷酸酯(20g)與溶于氯仿(80ml)的階段(I)之產(chǎn)物(4g)的混合物攪拌4小時(shí)。用水(2×100ml)提取反應(yīng)混合物，用氯仿(50ml)洗含水提取物，之后將其用固體碳酸鉀堿化至PH11并用乙酸乙酯(3×100ml)提取之。干燥(用MgSO4)合并之有機(jī)提取物并真空濃縮而留下泡沫狀物(2.5g)，經(jīng)層析(F)得到色胺油狀物(1.1g)，靜置而緩緩形成結(jié)晶。將溶于熱甲醇(ml)的琥珀酸(0.22g)加到溶于無水乙醇(21ml)的色胺(1.1g)之熱溶液中，攪拌下將混合物加熱回流而得到溶液。經(jīng)攪拌將溶液冷卻至室溫，將所得之懸液進(jìn)一步于水浴中冷卻2小時(shí)。濾除固體物，用乙醇(25ml)洗并真空干燥，得到題目化合物(0.83g)，熔點(diǎn)152-155°，n.m.r譜和t.l.c((D)，Rf0.5，(IPA))表明其相同于實(shí)施例1之化合物。實(shí)施例9(I)3-(2-羥乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺將制備2之產(chǎn)物(0.5g)與存在于干四氫呋喃中的氫化鋰鋁(1g)的混合物加熱回流16小時(shí)。加水(2ml)使過量的氫化物分解并使所得之懸液在飽和碳酸鉀(10ml)和乙醇(10ml)之間分配。將有機(jī)層蒸發(fā)至干并經(jīng)柱層析(B)純化殘留物，得到固態(tài)的題目化合物(0.2g)。
T.I.C.(P) Rf 0.2(KMnO4，CeIV)。
1H n.m.r.δ(DMSO-d6)，2.56(3H，d，NHMe)，2.87(2H，m，CH2CH2OH)，3.67(2Hm，CH2CH2OH)，4.37(2H，S，CH2SO2)，6.81(1H，m，NHMe)，且芳族信號(hào)在7.09和10.90之間。
(II)3-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-5-甲磺酰胺向溶于吡啶(2ml)中的階段(I)之產(chǎn)物(70mg)的冷溶液(水-鹽浴)內(nèi)加入溶于吡啶(3ml)的亞硫酰氯的冷溶液(冰-鹽浴)，并將所得溶液攪拌0.5小時(shí)，此期間溫度升至+10°。之后用水使之驟冷，用濃鹽酸酸化并用二氯甲烷(3×20ml)提取。蒸發(fā)溶劑得到油狀物3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(30mg)，將其溶解于乙醇之二甲胺(33％W/V，5ml)中并于活化瓶中于100 °加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑得到一種油狀物，經(jīng)t.l.c.((F)，Rf 0.35)分析表明其含有實(shí)施例1的產(chǎn)物。
在另一實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)層析(B)純化后得到純的油狀產(chǎn)物3-(2-氯乙基)-N-甲基-1H-吲哚-甲磺酰胺。
1Hn.m.r.δ(DMSO-d6).2.60(3H，d，NHMe)，3.20(2H，m，CH2CH2Cl)，3.90(2H，m，CH2CH2Cl)，4.40(2H，S，CH2SO2)6.87(1H，brs，NHMe)，且芳族信號(hào)在7.15和11.08之間。實(shí)施例10使甲胺成泡通過溶于無水吡啶的苯基3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(0.223g)的溶液。之后在熱壓器內(nèi)于120°(油浴溫度)將溶液加熱16小時(shí)。經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去吡啶并層析(F)純化殘留的膠質(zhì)物。蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s份得到部分結(jié)晶的膠質(zhì)物(0.11g)，經(jīng)刮除固化物得到粉末(0.1g)，熔點(diǎn)169-172°，n.m.r譜和t.l.c。((F).Rf 0.4(IPA))表明其與實(shí)施例1的產(chǎn)物相同。實(shí)施例11用氯化四正丁銨(1m，溶于四氫呋喃，0.16ml)處理溶于無水四氫呋喃(5ml)的3-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲磺酰胺溶液并于室溫下攪拌25分鐘。加氧化丙烯(0.01243ml)，之后加甲基碘(0.005ml)并于室溫下攪拌該溶液。3小時(shí)后，T.I.C.((N)，Rf0.7)表明存在有實(shí)施例1之產(chǎn)物。實(shí)施例12向溶于乙醇(10ml)的N-甲基-3-(2-(甲氨基)乙基)-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(0.3g)溶液內(nèi)加入甲基碘(0.07ml)并于室溫下將所得溶液攪拌過夜。之后用稀鹽酸將其酸化至PH1，用乙酸乙酯(25ml)提取，使酸性層分配于飽和碳酸鉀(20ml)和乙醇(20ml)之間。蒸發(fā)乙醇層并經(jīng)柱層析(F)純化殘留物，得到一種油狀物(30mg)，n.m，r.和t.l.c.((D)，Rf 0.5)分析表明其相同于實(shí)施例1的產(chǎn)物。實(shí)施例13將碘代甲烷(0.16ml)加到攪拌下的3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(0.2g)與溶于甲醇(10ml)的碳酸氫鈉(0.14g)之混合物中。于22°將混合物攪拌2小時(shí)并于回流下攪拌16小時(shí)。再加碘代甲烷(0.5ml)并于回流下將混合物攪拌2小時(shí)以上。過濾混合物，并減壓蒸餾除去溶劑，得到含N，N，N-三甲基-5-(((甲氨基)磺?；?甲基)-1H-吲哚-3-碘化乙銨的油狀物。加入50％含水乙醇胺(20ml)并將混合物回流加熱1小時(shí)。蒸餾除去水并將所得溶液于100°加熱1小時(shí)。加入水(25ml)、乙酸乙酯(25ml)和無水碳酸鉀(10g)。震蕩混合物并使其分離成三個(gè)相。收集最上面的乙酸乙酯層，用水(5ml)洗，經(jīng)MgSO4干燥并于減壓下蒸餾除去溶劑，得到膠質(zhì)狀的題目化合物(0.1g)，T.I.C.((D)，Rf 0.75，(IPA))表明其相同于實(shí)施例1的產(chǎn)物。實(shí)施14向溶于二噁烷(20ml)的制備3之產(chǎn)物(40mg)的溶液內(nèi)加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(35mg)并將混合物于回流下加熱2小時(shí)。冷卻，使混合物分配于飽和碳酸鉀(20ml)和乙醇(20ml)之間，蒸發(fā)有機(jī)層得到一種油狀物(10mg)，t.l.c.((F)，Rf0.31)表明其含有實(shí)施例1的產(chǎn)物。實(shí)施例15(I)3-(氰甲基)-N-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-甲磺酰胺將3-(氰甲基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺(0.4g)溶解于重蒸餾的二甲基甲酰胺(10ml)中并用氫化鈉(0.132g，于油中80％分散劑)處理。0.5小時(shí)后將攪拌的懸浮液冷卻至-30℃并用蒸餾的芐基氯(0.19g)處理。將混合物升溫至10°，攪拌1小時(shí)后傾入冰(10g)中。過濾懸浮液，收集固體物并用水(20ml)和環(huán)己烷(30ml)洗。經(jīng)層析(M)純化固體物，合并適當(dāng)?shù)牟糠植⒄婵諠饪s至20ml，借此重結(jié)晶出固體物，收集并干燥之得到題目化合物((0.12g)，熔點(diǎn)133-135°。T.I.C.(M)Rf0.4(KMnO4)。
(III)3-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-甲磺酰胺將溶于乙醇之二甲胺(3ml，33％W/W)的階段(I)之產(chǎn)物(100mg)的溶液于21°通過予還原的載于碳(100mg，于乙醇(10ml)中)上的10％的氧化鈀，使之氫化4小時(shí)。過濾(用hyflo)除去催化劑并于真空中使溶劑蒸發(fā)，得到一種膠狀物(100mg)，將其層析(B)純化得到題目化合物(0.85mg)，為一種泡沫狀物。T.I. C.(B)Rf0.3。
(III)3-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺向冷卻至-60°的攪拌之鈉(約15mg)在液態(tài)氨(3ml)中的溶液內(nèi)逐滴加入溶于四氫呋喃(1ml)的階段(II)之產(chǎn)物。5分鐘后加入甲醇(0.5ml)和氯化銨(0.2g)并于40°蒸發(fā)除去氨。于真空中濃縮混合物得到一種固體物，經(jīng)層析(F)純化得到粉末狀題目化合物(20mg)，熔點(diǎn)160-165°，n.m.r.和t.l.c.((F)，Rf 0.4)表明其相同于實(shí)施例1的化合物。實(shí)施例16與延胡索酸生成的化合物(2∶1)用溶于IMS(8.0ml)的延胡索酸(128mg)的熱溶液液處理單份的溶于IMS(7ml)的實(shí)施例3之產(chǎn)物(590.8mg)的熱溶液。將混合物冷卻至25°。將冰冷卻下的所得之懸浮液攪拌30分鐘并過濾。用IMS(2ml)洗濾餅并真空干燥得到題目化合物(619mg)，熔點(diǎn)204.5-206°(分解)。元素分析結(jié)果(％)C54.1；H6.7；N11.7(C14H21N3O2S)2，C4H4O4需要C54.4；H6.6；N11.9。
實(shí)施例17與苯甲酸生成的化合物用苯甲酸(244mg)在IMS(2ml)中的熱溶液處理單份的實(shí)施例3之產(chǎn)物(590.8mg)在IMS(7ml)中的熱溶液。將溶液冷卻至25°。于冰致冷下將所得懸浮液攪拌20分鐘并過濾。用IMS(0.5ml)洗濾餅并于真空中干燥得到題目化合物(653mg)，熔點(diǎn)173-175°。元素分析結(jié)果(％)C60.3；H6.6；N9.9。C14H21N3O2S·C7H6O2需要C60.4；H6.5；N10.1，實(shí)施例18與甲磺酸生成的化合物(1∶1)將溶于熱IMS(3ml)的甲磺酸(0.213g)溶液加到經(jīng)攪拌的溶于熱IMS(9ml)的實(shí)施例3之產(chǎn)物(0.597g)的溶液內(nèi)。將所得攪拌下的溶液經(jīng)1小時(shí)冷卻至室溫，再于水浴浴中冷卻20分鐘，之后過濾混合物，得到固體的題目化合物(0.642g)，熔點(diǎn)186-188.5°。元素分析結(jié)果(％)C46.0；H6.6；N10.6。C14H21N3O2S·CH4O3S需要C64.0；H6.4；N10.7。T.I.C.(H)Rf 0，23(痕量雜質(zhì))，0.52；(IPA，CeIV)。實(shí)施例19與琥珀酸生成的化合物(1∶1)將溶于IMS(10ml)的琥珀酸(1.26g)的熱澄清溶液加到攪拌的實(shí)施例3之產(chǎn)物(3.14g)在IMS(60ml)中制成的熱澄清溶液內(nèi)。幾乎可立即結(jié)晶出固體物，并將混合物冷卻至30°。于冰浴中將混合物進(jìn)一步冷卻(45分鐘)。濾去固體物，用冷乙醇(35ml)洗并真空干燥，得到題目化合物(4.17g)，熔點(diǎn)164-165°。T.I.C.(D)Rf0.7(IPACe)。Hn.m.r.和壓I.C.證明該產(chǎn)物含有5.52％(W/W)乙醇(0.52mole)。元素分析結(jié)果(％)C51.7；H6.95；N9.8。C14H21N3O2S·C4H6O4·0.52C2H6O需要C52.25；H6.95；N9.6。實(shí)施例20與鹽酸生成的化合物(1∶1)將濃鹽酸(0.18ml)加到65℃攪拌的實(shí)施例3之產(chǎn)物在IMS中制成的溶液內(nèi)。將混合物冷卻至25°而結(jié)晶出固體物。加以水冷卻并過濾收集固體物。用IMS(2×1ml)洗濾餅并于減壓下干燥，得到題目化合物(517mg)，熔點(diǎn)214-215°。T.I.C(G)Rf 0.47(IPA)。
元素分析結(jié)果(％)C50.75； H6.8；N12.6。
C14H21N3O2S·HCI需要C50.5；H6.7；N12.7。
權(quán)利要求
1.一種制備結(jié)構(gòu)式(I)之化合物
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑化物的方法，其包括(A)環(huán)化結(jié)構(gòu)式(II)之化合物
(B)以結(jié)構(gòu)式(V)之化合物
(其中Y是容易被置換的基團(tuán))或其被保護(hù)衍生物與二甲胺反應(yīng)；或(C)還原結(jié)構(gòu)式(VIII)之化合物
(其中W是能夠被還原以形成二甲氨基乙基的基團(tuán))或其鹽或其被保護(hù)衍生物；或(D)以結(jié)構(gòu)式(IX)之化合物
(其中X代表離去原子或基團(tuán))或其鹽與甲胺反應(yīng)；或(E)以結(jié)構(gòu)式(XI)之化合物
(其中R12、R13和R14各代表氫或甲基，且R12、R13和R14之中至少有一個(gè)是氫)與甲基化試劑反應(yīng)；或(F)使結(jié)構(gòu)式(XII)之季銨鹽
(其中R15是甲基或基團(tuán)-CH2CH2R16，這里R16是吸電子基團(tuán)且EΘ是陰離子)脫甲基化；或(G)使結(jié)構(gòu)式(XIV)之二氫吲哚
脫氫，或(H)使結(jié)構(gòu)式(I)之化合物的被保護(hù)衍生物或其鹽經(jīng)反應(yīng)除去一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基；且如必要時(shí)，使所得的結(jié)構(gòu)式(1)之化合物或其鹽進(jìn)一步進(jìn)行下列的一種或兩種反應(yīng)—(I)除去任何保護(hù)基，或(II)將結(jié)構(gòu)式(1)之化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為其生理上可提受的鹽或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中生理上可接受的鹽是一種與有機(jī)酸或無機(jī)酸所形成的酸加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的方法，其中生理上可接受的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽或琥珀酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其中生理上可接受的鹽是1∶1琥珀酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中處理步驟(C)包括在一種適當(dāng)?shù)倪€原劑存在下，用甲醛使結(jié)構(gòu)式(1)之化合物的氨乙基或甲氨基乙基還原甲基化。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5的方法，其中還原劑是一種堿金屬或堿土金屬的氫硼化物或氰基氫硼化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6的方法，其中還原劑是氫硼化鈉。
8.一種用于治療易感或患有偏頭痛的方法，其中包括提供(如權(quán)利要求
1中所定義的)化學(xué)式(I)的化合物或其生理上可接受的鹽或溶劑化物的一個(gè)有效劑量。
9.一種用于治療易感或患有偏頭痛的方法，其中包括提供一個(gè)藥用配方，該配方包括至少一個(gè)選自如權(quán)利要求
1中所定義的化學(xué)式(I)的化合物和其生理上可接受的鹽和溶劑化物，與最少一個(gè)藥用上可接受的載體或賦形劑。
10.按照權(quán)利要求
8或9的方法，其中所提供的該化合物或藥用的配方是口服的。
11.制備一種藥用配方的方法，其中包括至少一種選自如權(quán)利要求
1所定義結(jié)構(gòu)式(I)的化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑化物與至少一種醫(yī)藥上可以接受的載體或賦形劑。
專利摘要
描述了用于治療和/或預(yù)防由于顱腦血管擴(kuò)張所引起的疼痛特別是偏頭痛的結(jié)構(gòu)式(I)之化合物；或其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
文檔編號(hào)A61P25/02GK85106225SQ85106225
公開日1987年2月18日 申請(qǐng)日期1985年8月19日
發(fā)明者亞厲山大·威廉·奧克斯福特 申請(qǐng)人:格拉克索公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan