專利名稱:制備1，6-二氮雜萘衍生物及其藥用組和物的方法
本發(fā)明涉及新的1，6-二氮雜萘衍生物及含有這類衍生物的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的新的1，6-二氮雜萘衍生物，是具有通式(Ⅰ)的一類化合物，以及其藥理學(xué)上可接受的鹽，通式(Ⅰ)為
式中，R1是未取代的或者取代的芳環(huán)或者雜芳環(huán);R2是含有不多于四個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者是芐基;R3是氫原子，或者是含有不多于四個碳原子的直鏈烷基、支鏈烷基或者烷氧基羰基;R4是含有不多于四個碳原子的直鏈或支鏈烷基;R5是羧基，或者是含有不多于17個碳原子并且還任意含有一個氧、硫或者氮原子的直鏈烷基羰基、支鏈烷氧基羰基或者環(huán)狀烷氧基羰基。
作為芳環(huán)或者雜芳環(huán)R1，優(yōu)先選用被低極性或者非極性取代基取代一次或者兩次的或者未徑取代的苯基、噻吩基、吡啶基或者2，1，3-苯并噁二唑基。
優(yōu)先選用這樣的具有通式(Ⅰ)的1，6-二氮雜萘衍生物，其中R1是被下列取代基單取代或者雙取代的苯基，這些取代基是鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、低級烯化二氧基(例如亞甲二氧基)、低級烷胺基(特別是二甲胺基或者二乙胺基)、甲基硫代或者三氟甲基，或者R1是噻吩基、吡啶基或者2，1，3-苯并噁二唑基;R3優(yōu)先選用的是氫原子、含有不多于4個碳原子的烷基、或者含有不多于5個碳原子的烷氧基羰基;R4優(yōu)先選用含有不多于3個碳原子的烷基，特別是甲基或者乙基;R5優(yōu)先選用羧基或者含有不多于17個碳原子的烷氧基羰基。其中可以存在的是可能含有其他雜原子的配合基或者體積大的基團，所說的其他雜原子例如是氧、硫或者氮原子。這樣的有代表性的原子團的實例是胺類，例如低級N-芐基-N-烷胺基烷基，N，N-二烷胺基烷基，或者低級烷基硫代烷基或者烷氧基烷基。
特別優(yōu)選的、具有通式(Ⅰ)的1，6-二氮雜萘衍生物，其中R1是優(yōu)先在2位或者3位被鹵素、氰基、硝基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基任意取代的苯基，或者是優(yōu)先在2和3位或者在2和6位被鹵原子(可以相同或者不同)取代的苯基，或者是未取代的噻吩基;R2是甲基、乙基、整丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或者芐基;R3是氫原子，優(yōu)先選用甲基、乙基、異丙基或者通式為(Ⅱ)的烷氧基羰基
其中R6是甲基、乙基、丙基或者異丙基，特別是乙基;R4是甲基或者乙基;R5是羧基或者通式為(Ⅲ)的烷氧基羰基
其中R7是氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、特丁基或者芐基。通式為(Ⅳ)的烷氧基烷基或者通式(Ⅴ)的烷基硫代烷基
其中R8是含有不多于3個碳原子的烷基而且n等于2或者3，或者是通式為(Ⅵ)的胺基烷基
其中R9和R10可以是相同的或者不同的，其為氫原子、含有不多于4個碳原子的直鏈烷基或者支鏈烷基，或者是芐基，或者共同形成低級亞烴基而且n等于2或者3。
本發(fā)明還提供了一種制備具有通式(Ⅰ)的1，6-二氮雜萘衍生物的方法，其中按照公知的方式使具有通式(Ⅶ)的1，6-二氮雜萘衍生物烷基化，通式(Ⅶ)為
其中R1、R3和R4具有與上述相同的含意，R5′是通式(Ⅲ)的烷氧基羰基。
R5為羧基的通式(Ⅰ)化合物，優(yōu)先用具有通式(Ⅰ)的、其中R5是芐氧基羰基的化合物，按照公知的方式通過氫化裂解制備。
例如具有通式(Ⅶ)的化合物可以按德意志聯(lián)邦共和國專利申請第3327650號中所記載的方式制備，具體方法或者是a)使具有通式(Ⅷ)的二氫吡啶，在堿存在下與1，3，5-三嗪反應(yīng)，通式(Ⅷ)為
其中R1、R3、R4和R5′具有與上述相同的含意;
b)使具有通式(Ⅷ)的1，4-二氫吡啶，與通式(Ⅸ)的二烷基甲酰胺二烷基乙縮醛反應(yīng)，并且使得到的通式為(Ⅹ)的化合物與氨反應(yīng)。通式(Ⅸ)為
其中R12取代基可以相同或者不同，是甲基或者乙基;R11取代基中，每個取代基都是含有不多于4個碳原子的烷基，或者兩個R1取代基都代表含有不多于3個碳原子的亞烷基。通式(Ⅹ)為
其中R1、R3、R4、R5′和R12具有與上述相同的含意;或者c)使2，4-二羥基吡啶與通式(Ⅺ)的化合物在氨存在下反應(yīng)
其中R1和R5′具有與上述相同的含意，R4′是含有不多于4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
通式(Ⅺ)的化合物，是已知化合物，或者可以按照文獻(xiàn)(見《有機反應(yīng)》，15，204以及下列等等，1967年)中記載的已知方法制備。2，4-二羥基吡啶可以從市場上買到。
在方法a)和b)中使用的具有通式(Ⅷ)的1，4-二氫吡啶是已知物質(zhì)(例如見“化學(xué)述評”，82，223，1982年)，或者可以用類似方式制備。
按照方法a)制備時，在惰性有機溶劑中于強堿存在下(例如堿金屬醇化物或者氫化鈉)，將1，4-二氫吡啶衍生物與1，3，5-三嗪一起加熱至50-160℃溫度，優(yōu)選的加熱溫度是100至150℃。作為溶劑，本發(fā)明特別優(yōu)先選用極性溶劑，例如二甲基亞礬、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚等，或者乙醇等低級醇類。
按照方法變體b)進(jìn)行此反應(yīng)時，在加熱下使適當(dāng)?shù)?，4-二氫吡啶衍生物與等當(dāng)量或者過量二烷基甲酰胺二烷基乙縮醛反應(yīng)，優(yōu)選的是在非質(zhì)子傳遞溶劑存在下反應(yīng)，例如在二甲基甲酰胺、二亞基亞礬或者六甲基磷酸三酰胺存在下反應(yīng)。特別優(yōu)選的甲酰胺乙縮醛類包括二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛和二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛。
按照方法變體b)制得的通式(Ⅹ)的中間體，在優(yōu)選的質(zhì)子傳遞溶劑存在下，在室溫或者在提高的溫度下，優(yōu)選溫度是在所用溶劑的沸點下，通過與氨水反應(yīng)轉(zhuǎn)化為通式(Ⅶ)的化合物。作為溶劑，特別優(yōu)先選用的例如甲醇或者乙醇等低級醇類。
優(yōu)先在惰性有機溶劑中，特別是例如甲醇、乙醇或者異丙醇等低級醇類中進(jìn)行反應(yīng)c)。在提高的溫度下，優(yōu)先的是在所用溶劑沸點下反應(yīng)也是適宜的?？梢詠碛霉姆蛛x方法，例如結(jié)晶和/或者色層等方法分離和提純此反應(yīng)物。
按照內(nèi)酰胺O-烷基取代的文獻(xiàn)(參見“當(dāng)代雜環(huán)化學(xué)”，12，185-212，1970年)中記載的傳統(tǒng)方法，制備通式(Ⅰ)的本發(fā)明的1，6-二氮雜萘衍生物。適用的烷基化劑包括烷基鹵和烷基磺酸鹽，二烴基硫酸鹽和三烷基
鹽。
對于與烷基鹵的反應(yīng)來說，通式(Ⅶ)的化合物使用其金屬鹽，優(yōu)選的是其堿金屬鹽或者銀鹽，這些鹽既可以借助于適當(dāng)?shù)膲A(例如金屬的氫化物、碳酸鹽或者醇鹽)在非質(zhì)子傳遞溶劑中單獨制備，也可以原位制備。
作為適用的溶劑，按照所使用的烷基化劑實際上可以使用全部的惰情溶劑以及雙極性非質(zhì)子傳遞溶劑，其惰性有機溶劑例如開鏈烴、環(huán)烴或者芳烴(如正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、苯或者甲苯)、鹵代烴類(如二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷)，醚類(如二乙醚或者1，2-二甲氧基乙烷);其雙極性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺和二甲基亞礬。根據(jù)所使用的溶劑，溫度范圍可以在-20℃和所用溶劑的沸點之間變化。
由于內(nèi)酰胺陰離子具有兩可特性，所以在烷基化時，得到的常常是O-烷基取代和N-烷基取代產(chǎn)物的混合物，這取決于反應(yīng)條件和所用的烷基化劑(見“有機化學(xué)雜志”，32，4040以及下列等等1967年)?？梢杂蒙珜臃ê?或者用結(jié)晶法分離所得到的反應(yīng)混合物。
通式(Ⅰ)的1，6-二氮雜萘衍生物(R2是甲基或者乙基的物質(zhì))是在非質(zhì)子傳遞溶劑中，使通式(Ⅶ)的1，6-二氮雜萘與三甲基
鹽或者三乙基
鹽反應(yīng)，特別是與三甲基
四氟硼酸鹽反應(yīng)優(yōu)先得到的。另一方面，O-丙基、O-異丙基、O-丁基、O-仲丁基、O-異丁基和O-芐基化合物的制備是，優(yōu)先使堿金屬鹽與適當(dāng)?shù)耐榛u或者芐基鹵之間烷基化的方法完成的。
為了提純起見和從植物制劑來考慮，優(yōu)選的是將通式(Ⅰ)的、其中R5是羧基或者是未取代的氨基烷氧基羰基或者取代的氨基烷氧基羰基的酸性化合物或者堿性化合物轉(zhuǎn)化為晶體狀的藥理學(xué)上可接受的鹽。
當(dāng)R5是羧基時，可以使用堿，例如使用氫氧化物或者羰酸鹽制備堿金屬的相應(yīng)鹽或者堿土金屬的相應(yīng)鹽。當(dāng)取代基R4和/或者R5具有堿性時，用適當(dāng)?shù)臒o機酸或者有機酸中和堿的傳統(tǒng)方法來制備鹽，至于酸，例如可以使用鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、乙酸、酒石酸、乳酸檸檬酸、羥基丁二酸、鄰羥基苯甲酸、抗壞血酸、丙二酸或者丁二酸。
由于本發(fā)明的通式(Ⅰ)的化合物，在C4上具有手性中心，所以它們既可以以外消旋混合物的形式存在，又可以對映體形式存在。
通式(Ⅰ)的化合物，是高效的鈣拮抗劑。與已知的鈣拮抗劑截然相反，在治療濃度下預(yù)期不會出現(xiàn)心臟機能降低現(xiàn)象(減弱收縮力作用和變時作用)。
對于腦血管、心血管和末梢血管疾病來說，例如心肌局部缺血、腦梗塞、肺形成血栓、動脈硬化癥和其它狹窄指征等疾病，通式(Ⅰ)的化合物經(jīng)專門證明具有血管解痙作用，特別是由于與已知化合物的類似作用方式相比，這些化合物基本上沒有減弱收縮力的付作用。因此，本發(fā)明的1，6-二氮雜萘衍生物，是與心臟循環(huán)疾病所導(dǎo)致死亡作斗爭的有價值的藥劑。
所以本發(fā)明的另一目的是用通式(Ⅰ)的1，6-二氮雜萘衍生物來與血管疾病作斗爭。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物，可以以固體或者液體形式口服或者非腸道下藥。作為注射液，優(yōu)先使用含有在注射液中通用的添加劑的水，這些添加劑例如有穩(wěn)定劑、增溶劑或者緩沖劑。
這種添加劑例如包括酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩沖劑、乙醇配合物形成劑(例如乙二胺四乙酸及其無毒鹽)以及調(diào)節(jié)粘度用的高分子量聚合物(例如液體聚環(huán)氧乙烷)。固體載體物質(zhì)例如有淀粉、乳糖、甘露糖醇甲基纖維素、滑石、高度分散的硅酸、高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動物脂和植物油脂以及固態(tài)高分子量聚合物(例如聚乙二醇)。適于口服的組合物，在必要時還可以含有調(diào)味香料和/或者增甜劑。
腸內(nèi)下藥的個體劑量大約在5至250mg范圍內(nèi)，優(yōu)選的范圍是20至100mg。非腸道下藥的劑量大約為1至20mg。
以下的實施例是為了說明本發(fā)明目的而給出的。
實施例1(±)-4-(2-氟代苯基)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯。
將1.1克(37mMOl)氫化鈉(80%，在石蠟油中)懸浮在70ml無水二甲基甲酰胺中，在攪拌下于室溫向其中逐滴加入將10克(32mMOl)(±)-4-(2-氟代苯基)-1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-氧代-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯溶解在100ml二甲基甲酰胺中得到的溶液。停止放出氣體之后，在室溫下繼續(xù)如此反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入將5.9克(35mMOl)2-碘丙烷溶解在30ml二甲基甲酰胺中得到的溶液。室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸去溶劑，將油狀殘余物與100ml水共同攪拌。吸濾分出得到的淺棕色晶體物質(zhì)，用水洗滌后干燥。
為了純化此粗產(chǎn)品，用400ml乙酸乙酯和50ml甲醇混合溶劑將其結(jié)晶。作為易溶組份的這種O-烷基取代產(chǎn)物，以高度富集的形式殘留于此母液中。用硅
對之作第一次色層分離，用二氯甲烷/甲醇(9∶1，V/V)洗脫，借以使仍然存在的原料物質(zhì)完全得到分離。用硅膠進(jìn)行第二次色層分離，用甲苯/乙酸乙酯(3∶1，V/V)洗脫，得到幾乎純凈的(±)-4-(2-氟代苯基)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(比移值Rf＝0.3)。最后，用正己烷/二異丙醚結(jié)晶，得到薄層色譜純晶體，熔點164-165℃。
作為原料物質(zhì)使用的(±)-4-(2-氟代苯基)-1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-氧代-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯制備如下在氮氣氛下，將31.5克(120mMOl)4-(2-氟代苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧二甲酯在260ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入到3.8克(130mMOl)氫化鈉(80%，在石蠟油中)在60ml無水二甲基甲酰胺內(nèi)的懸浮液中。當(dāng)氣體放出減慢后，室溫下將此反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌10分鐘，然后在其中逐滴加入將10.0克(120mMOl)1，3，5-三嗪溶解在260ml二甲基酰胺中的溶液中。將此反應(yīng)混合物加熱至110℃，保持16小時，冷卻后于真空中蒸發(fā)。在600ml丙酮存在下，攪拌此暗色殘余物，過濾，在真空中蒸發(fā)濾液。用300ml甲醇煮沸此粗產(chǎn)物，冷卻后濾出形成的晶體，然后用甲醇重結(jié)晶以進(jìn)一步提純。得到了呈淡米色晶體狀的(±)-4-(2-氟代苯基)-1，4，5，6四氫-2-甲基-5-氧代-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯，熔點為315-316℃(分解)。
按照類似的方式制備下列化合物(±)-4-(2-溴代苯基)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(1·a);熔點為201-202℃，用二異丙醚重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-硝基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(1·b);熔點170℃，用二異丙醚/甲醇重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-苯基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(1·c);熔點132-133℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-4-(3-氯-2-氟代苯基)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(1·d)熔點為166-167℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(1·e);熔點174-175℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(1·f);熔點199-200℃，用二異丙醚重結(jié)晶(±)-4-(2-氯-6-氟苯基)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(1·g);熔點194-195℃，用二異丙醚重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-2-甲基-5-丙氧基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(1·h);熔點151-152℃，用正己烷/二異丙醚重結(jié)晶(±)-4-(2-溴代苯基)-5-乙氧基-1，4-二氫-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(1·l);熔點203-204℃，用甲苯/乙酸乙酯重結(jié)晶(±)-5-丁氧基-1，4-二氫-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1·j);熔點107-109℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸-2-甲氧基乙酯(1·K);熔點174-175℃，用二異丙醚重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1·l);熔點102-103℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸異丙酯(1·m);熔點111-112℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸異丁酯(1·n);熔點115-116℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1·O);熔點272-273℃，用二異丙醚重結(jié)晶(±)-5-仲丁氧基-1，4-二氫-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(1·P)熔點148-150℃，用二異丙醚/乙酸乙酯重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丁氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1·q);熔點118-119℃，用石油醚(沸點60-80℃)重結(jié)晶
(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸特丁酯(1·r);熔點209℃，用正己烷/二異丙醚重結(jié)晶(±)-2-乙基-1，4-二氫-5-異丙氧基-8-甲基-4-苯基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1·S);熔點176-177℃，用正己烷/二異丙醚重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸-2-(N-芐基-N-甲胺基)-乙酯二鹽酸鹽(1·t);熔點148-150℃，用乙酸乙酯重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(3-硝基芐基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸-2-二甲胺基乙酯二鹽酸鹽(1·u);熔點148-150℃，用二異丙醚重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸-2-甲基硫代乙酯(1·v);熔點154-155℃，用二異丙醚/乙酸乙酯重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸-2-(N-芐基-N-甲胺基)乙酯二鹽酸鹽(1·w);熔點163-165℃(分解)，用己腈重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3，8-二羧酸二乙酯(1·x);熔點140-141℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(1·y)熔點137℃，用乙酸乙酯重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-4-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1·g);熔點145-146℃，用正己烷/二異丙醚重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-噻吩基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1·aa);熔點110-111℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-4-(2-氰基苯基)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1·ab);熔點182-183℃，用正己烷/二異丙醚重結(jié)晶(±)-5-芐氧基-1，4-二氫-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1·ac);熔點142-143℃，用正己烷/二異丙醚重結(jié)晶(±)-2-乙基-1，4-二氫-5-異丙氧基-8-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氟雜萘-3-羧酸乙酯(1·ad);熔點112-113℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸芐酯(1·ae);熔點126-127℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸-2-二甲胺基乙酯(1·af);熔點104-105℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸-3-二甲胺基丙酯(1·ag);熔點134-136℃，用正己烷/二異丙醚重結(jié)晶
(±)-4-(2-二氟甲氧基苯基)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1·ah);
(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸-2-二芐胺基乙酯(1·ai);
(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1·aj);熔點122-124℃，用正己烷/二異丙醚重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸-2-二甲胺基乙酯(1·ak);熔點91-93℃，用正己烷/二異丙醚重結(jié)晶實施例2(±)-1，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-4-苯基-1.6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯將5克(17mMOl)(±)-1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-氧化-4-苯基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯和5克(34mMOl)三甲基
四氟硼酸鹽溶解200ml 1，2-二氯乙烷中，氮氣氛下于室溫將其攪拌1.5小時。用50ml水和反應(yīng)混合物共同振蕩，分出有機相，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)。用異丙醇將殘余物重結(jié)晶后，得到了所需化合物的四氟硼酸鹽。將其與飽和碳酸氫鉀水溶液和二乙基醚一起攪拌，分離出醚溶液，用無水硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。從50ml正己烷/二異丙醚(2∶1，V/V)中結(jié)晶的游離堿是無色晶體，熔點210-212℃。
按照與實施例1相似的方法，用1，4-二氫-2，6-二甲基-4-苯基吡啶-3，5-二羧酸甲酯，制備原料(±)-1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-氧代-4-苯基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯。
按照相似的方式制備下列化合物(±)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(2·a);熔點173-174℃，用正己烷/二異丙醚重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-4-(3-硝基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(2·b);熔點184-186℃，用二異丙醚乙醇重結(jié)晶(±)-4-(2-氟代苯基)-1，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(2·c);熔點148-150℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-1，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(2·d);熔點118-120℃，用正己烷重結(jié)晶(±)-4-(3-氯-2-氟苯基)-1，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(2·e);熔點214-216℃，用二異丙醚/甲醇重結(jié)晶(±)-4-(2-溴代苯基)-1，4-二氫-5-甲氧基-2-甲基-1，6-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(2·g);熔點204-205℃，用二異丙醚/甲醇重結(jié)晶實施例3(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸在常壓和室溫下，在100ml乙醇中，用載于活性炭上的1.5克10%的鈀，使3.0克(6.2mMOl)(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸芐酯氫化。30分鐘后停止氫處理。濾出催化劑，在真空中蒸除溶劑，用二異丙醚/乙酸乙酯重結(jié)晶此無色晶體殘余物。制得(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸，為無色結(jié)晶熔點為164-166℃(分解)。
按照與實施例1相似的方法，用1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸二芐酯，制備作為原料使用的(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-3-羧酸芐酯。
下列對比實驗證明通式(Ⅰ)化合物所具有的藥理效力a)分離的平滑肌將從家兔體內(nèi)分離出來的平滑肌(血管環(huán)，基底動脈，右冠狀動脈隱靜脈)，以可以測量等長收縮的方式固定在器官洛中。在臺羅德式溶液(tyrode Soluflon)中因鉀的去極化作用而開始收縮。實驗方法是識別阻塞在鉀去極化時開放鈣通道之化合物用的一種已知的標(biāo)準(zhǔn)型(Fleckenstein，1983)。正如由下列表Ⅰ可以看出的那樣，某些物質(zhì)在毫微mOle范圍內(nèi)具有半極大舒張性能。這種能力明顯超過已知鈣拮抗劑硫代
酮和硝苯比定(即利心平或心痛定)。
b)分離的乳頭狀肌將從幾內(nèi)亞豚鼠左心室中取出的乳頭狀肌。按照分離的血管那樣固定在等長收縮測量用的器官洛中，用頻率為250/分的電場進(jìn)行刺激(刺激周期為10毫秒，超大的振幅)。下面的表Ⅱ表明，這些化合物對于平滑血管肌顯示出選擇性鈣拮抗劑作用;在治療范圍(1-100毫微mOle)內(nèi)，對心肌出乎意料地?zé)o減弱收縮力作用，而且甚至于有增強收縮力作用。然而，并不能得出這樣的結(jié)論，即作為溶劑使用的二甲基亞礬導(dǎo)致了所觀察到的這種增強收縮力作用。實施例1中1c)的化合物在治療濃度為3×10-7mOl/升條件下，收縮力的最大增加值為36%，在4×10-8mOl/升濃度下為+18%。
表Ⅰ表Ⅰ表明了導(dǎo)致在器官洛中血管環(huán)的K+去極化收縮的半極大抑制時，化合物(Ⅰ)的濃度(ICso，mOl/升)。為比較起見，給出了鈣拮抗劑硫代
酮和硝苯比定的Icso值。
表Ⅱ從幾內(nèi)亞豚鼠體內(nèi)分離出的乳頭狀肌收縮幅度的變化(刺激頻率250/分，刺激時間10毫秒，刺激振幅10-20伏場刺激)。IC＝抑制濃度，IC100相當(dāng)于最大作用。△%＝收縮力的最大減小。為比較起見給出了硫代
酮和硝苯比定的抑制濃度。
＊關(guān)于家兔乳頭狀肌的實驗(Hof和ScholtysiK，“心血管藥理學(xué)雜志”，S，176-183，1983年)。
表Ⅱ表明，在(IC100＝抑制濃度)所需的濃度下對于收縮力的最大作用，由此可以看出，對比化合物即使在低得多的濃度下(IC100)，都顯示出收縮力的顯著減小。IC100濃度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出本發(fā)明化合物的治療范圍，以致于沒有發(fā)現(xiàn)減弱收縮力作用。由此可以得出結(jié)論，本發(fā)明化合物在治療上的安全性，與現(xiàn)有技術(shù)相比有明顯地提高。
權(quán)利要求
1.通式(I)的1，6-二氮雜萘衍生物及其藥理上可接受鹽的制備方法，所說的通式(I)為
式中R1是未取代的或者取代的芳環(huán)或者雜芳環(huán)，R2是芐基或者是含有不多于4個碳原子的直鏈烷基或者支鏈烷基，R3是氫原子或者是含有不多于4個碳原子的直鏈烷基、支鏈烷基或者烷氧基羰基，R4是含有不多于4個碳原子的直鏈烷基或者支鏈烷基而且R5是羧基或者是含有不多于17個碳原子并且還任意含有一個氧、硫或者氮原子的直鏈烷氧基羰基、支鏈烷氧基羰基或者環(huán)狀烷氧基羰基，其中按照已知方式使具有以下通式的1，6-二氮雜萘衍生物進(jìn)行烷基取代；
式中R1、R3和R4具有與上述相同的含意，而且R5′是可能含有另一個氧、硫或者氮原子以及碳原子數(shù)不多于17的烷氧基羰基。
2.制備按照權(quán)利要求
1所述通式(Ⅰ)的1，6-二氮雜萘衍生物的方法，所說的衍生物中R1至R4具有上述的含意，R5是羧基，其中使原子團R1至R4具有上面提過的含意，R5代表芐氧基羰基的所說通式(Ⅰ)的1，6-二氮雜萘衍生物氫化裂解，然后在需要時將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥理上可接受的鹽。
3.制備按照權(quán)利要求
1或者2所述1，6-二氮雜萘衍生物的方法，其中R1是未取代的苯基，或者是被鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、低級烯化二氧基、低級烷胺基、甲基硫代或者三氟甲基單取代或者雙取代的苯基，或者R1是噻吩基、吡啶基或者2，1，3-苯并噁二唑基，R2是含不多于4個碳原子的直鏈烷基或者支鏈烷基，或者是芐基，R3是氫原子，含不多于4個碳原子的烷基或者含有不多于5個碳原子的烷氧基羰基，R4是含不多于3個碳原子的烷基，R5是羧基或者是含不多于17個碳原子并且任意含有一個氧、硫或者氮原子的烷氧基羰基。
4.制備按照權(quán)利要求
1至3所述1，6-二氮雜萘衍生物的方法，其中R1是未取的或者被低極性或者非極性原子團單取代或者雙取代的苯基、噻吩基、吡啶基或者2，1，3-苯并噁二唑基。
5.制備按照權(quán)利要求
1至4中所述1，6-二氮雜萘衍生物及其藥理上可接受鹽的方法，其中R1是未取代的苯基，或者是在2位或者3位上被鹵素、氰基、硝基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或者三氟甲基取代的苯基，或者是在2，3位或者2，6位上被相同的鹵原子或者不同的鹵原子雙取代的苯基，或者R1是未取代的噻吩基，R2是甲基乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或者芐基，R3是氫原子、甲基、乙基或者異丙基，或者是通式為-CO2R6的烷氧基羰基，R5是甲基、乙基、正丙基或者異丙基，R4是甲基或者乙基，R5是羧基或者是通式為-CO2R7的烷氧基羰基，R7是氫原子或者是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、特丁基或者芐基，或者R5是通式為-(CH2)n-O-R8的烷氧基烷基或者通式為-(CH2)n-S-R8的烷基硫代烷基，R8是含有不多于3個碳原子的、n為2或者3的烷基，或者R7是通式為
的胺基烷基，其中R9和R10可以相同或者不同，是氫原子，含有不多于4個碳原子的直鏈烷基或者支鏈烷基、或者是芐基，或者R9和R10均代表低級亞烴基而且n為2或者3。
6.按照權(quán)利要求
1至5所述制備(±)-1，4-二氫-5-異丙氧基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯基)-1，6-二氮雜萘-羧酸乙酯及其藥理上可接受鹽的方法。
專利摘要
本發(fā)明提供了制備具有通式(I)的1，6-二氮雜萘衍生物及其藥理上可接受鹽的方法。式中之R
文檔編號C07D471/04GK85106500SQ85106500
公開日1986年7月23日 申請日期1985年8月29日
發(fā)明者格哈特·薩茨英格, 約翰·尼斯·哈頓斯坦, 卡爾·曼哈特, 龍根·克蘭施羅思, 哈特姆特·奧利沃爾德, 根特·溫海默, 埃德加·弗里奇 申請人:歌德克股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan