專利名稱：苯并二氧六環(huán)類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的苯并二氧六環(huán)類衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物、及其制備方法。本發(fā)明進一步涉及所述苯并二氧六環(huán)類衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物在制備治療劑，特別是GPR40激動劑，和在制備治療糖尿病和代謝性病癥等疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
II型糖尿病又稱非胰島素依賴型糖尿病或成年型糖尿病，主要表現(xiàn)為病患體內(nèi)胰島素分泌量太少或者機體不能有效地利用胰島素(胰島素抵抗)。目前全球已有糖尿病患者1. 85億左右，其中II型糖尿病患者約占糖尿病患者總數(shù)的9(Γ95%，同時以6%的增長率繼續(xù)上升。2010年我國20歲以上的人群中，II型糖尿病總體患病率已達9. 7%。
目前，II型糖尿病的治療方法包括胰島素促分泌劑如磺酰脲類，促使胰腺β細胞生成更多胰島素；降糖劑如二甲雙胍類，減少肝臟中葡萄糖的形成；氧化物酶體增殖物激活受體Y (PPAR-Y)激活劑如噻唑烷二酮類，提高胰島素敏感性，增強胰島素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制劑，干擾腸道內(nèi)葡萄糖的生產(chǎn)。但是，目前現(xiàn)行的治療方法都有一定的缺陷。例如磺酰脲類和胰島素注射劑，可能伴有低血糖發(fā)作和體重增加。此外，久而久之患者機體往往對磺酰脲類藥物失去應答，產(chǎn)生耐受。二甲雙胍類和α-糖苷酶抑制劑常常會導致胃腸道問題，PPAR-Y激動劑易引起體重增加和水腫。
針對多個領(lǐng)域的研究正在進行中，以期為市場帶來更有效的新型降糖藥物。例如， 目前發(fā)明者正在探索減少肝臟葡萄糖生產(chǎn)過多，增強胰島素引起葡萄糖吸收這一信號通路的傳導，提高胰腺β細胞中葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)，針對肥胖和脂肪代謝、累積異常等方面的研究。
游離脂肪酸(FFA)在新陳代謝的多個方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括在禁食狀態(tài)下作為胰腺β細胞增強胰島素對葡萄糖應答的“導火索”，并作為脂質(zhì)合成的起點。最初，GPR40 是先以一個孤兒受體的形式從人類基因組中發(fā)現(xiàn)的。GPR40在胰腺β細胞和分泌胰島素的細胞系中高表達。GPR40又稱脂肪酸受體I (FFARl)，是G蛋白偶聯(lián)受體(“GPCRs”)基因超家族的一員。GPCRs是一類具有七次跨膜結(jié)構(gòu)域的膜蛋白，能對多種分子產(chǎn)生應答，從而激活細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導通路的，對實現(xiàn)多種的生理機能至關(guān)重要。GPR40的激活關(guān)系到調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號蛋白Gq家族，并伴著隨誘導鈣離子水平升高。GPR40是所識別的第一個脂肪酸細胞表面受體，能結(jié)合如軟脂酸，油酸，硬脂酸，亞油酸和亞麻酸等血漿中最為普遍的脂肪酸。 GPR40也可以認為是一個“營養(yǎng)傳感”受體，發(fā)揮多個組織依賴作用，其間可能影響總葡萄糖利用和/或脂質(zhì)肪代謝。例如，長鏈游離脂肪酸通過GPR40活化，放大胰腺β細胞中GSIS。
GPR40調(diào)制劑發(fā)揮腸促胰島素作用來促進GSIS，此外也可多種治療糖尿病藥物聯(lián)合使用。基于以上,GPR40激動劑可治療糖尿病以及相關(guān)適應癥,尤其是II型糖尿病，肥胖， 葡萄糖耐受不良，胰島素抵抗，代謝綜合征X，高血脂，高膽固醇血癥，動脈粥樣硬化，神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默氏癥)，及其他適應癥如中風。以GPR40為潛在的治療靶點，發(fā)現(xiàn)和改造GPR40的化合物具有非常重要的研究價值和應用前景。
目前公開了一系列的GPR40激動劑的專利申請，其中包括W02005087710、 W02007106469,W02004106276 和 W02010143733 等。
盡管目前已公開了一系列的治療糖尿病和代謝性疾病等疾病的GPR40激動劑，但仍需要開發(fā)新的具有更好的藥效、更長半衰期的化合物，經(jīng)過不斷努力，本發(fā)明設計具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，并發(fā)現(xiàn)具有此類結(jié)構(gòu)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的效果和作用。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、 外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式及其可藥用的鹽。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(II)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(III)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(IV)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其為通式(V)所述的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中L為芳基，優(yōu)選是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中 R3為氣原子、齒素、輕基、氛基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自鹵素、輕基、氰1基、硝基、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基或_0R7的取代基所取代； R4、R5為氫原子或鹵素； R7為氫原子或烷基，其中所述烷基任選進一步被一個或多個-S(O)mR9所取代； R9為烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R1和R2各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自齒素、羥基、羧酸基、氰1基、硝基、燒基、環(huán)燒基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的取代基所取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中R6為烷基，其中所述的烷基進一步被一個或多個-C(O)OR7所取代，R7為氫原子或烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，其中該化合物為
11.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟
12.—種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽及藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物在制備GPR40激動劑中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、其混合物形式、及其可藥用的鹽，或根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物在制備治療糖尿病和代謝綜合癥的疾病的藥物中的用途，其中所述的糖尿病為II型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯并二氧六環(huán)類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用。具體而言，本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的新的苯并二氧六環(huán)類衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物、及其制備方法，本發(fā)明進一步涉及所述苯并二氧六環(huán)類衍生物及其可藥用的鹽或含有其的藥物組合物在制備治療劑，特別是GPR40激動劑，和在制備治療糖尿病和代謝性病癥等疾病的藥物中的用途，其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。
文檔編號A61K31/357GK103030646SQ20121030098
公開日2013年4月10日 申請日期2012年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月29日
發(fā)明者呂賀軍, 董慶, 費洪博, 蔣宏健, 宋鵬 申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司