專利名稱：取代的咪唑并[1,2-a]嘧啶和吡啶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的咪唑并[1，2-a]嘧啶和咪唑并[1，2-a]吡啶化合物、它們的制備方法及用途。
背景技術：
在美國癌癥是第二最流行的死亡原因，每年導致450，000人死亡。雖然鑒定ー些可能的癌癥的環(huán)境和遺傳原因已取得實質(zhì)性進展，但是需要靶向癌癥和相關疾病的額外的治療方法。特別需要用于治療與失調(diào)的生長/増殖相關的疾病的治療方法。癌癥是對具有獲得性功能能力(如増加的存活/凋亡抗性以及無限増殖潛力)的細胞的選擇性過程之后發(fā)生的復雜疾病。因此，優(yōu)選開發(fā)用于針對建立的腫瘤的不同特征的癌癥療法的藥物。已證實介導哺乳動物細胞的重要存活信號的一種途徑包含受體酪氨酸激酶樣血小板衍生的生長因子受體(TOGF-R)、人表皮生長因子2/3受體(HER2/3)或胰島素樣生長因子I受體(IGF-1R)。通過配體各自激活后，這些受體激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt途徑。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶途徑是控制細胞生長、増殖和存活，驅(qū)動腫瘤發(fā)展的中心。因此在絲氨酸-蘇氨酸特異性信號傳導激酶類別中，治療性干預對包括同エ酶Aktl (PKB a )、Akt2 (PKB ^ )和Akt3 (PKB y )的Akt (蛋白激酶B ；PKB)具有高度興趣。Akt主要以Pi3-激酶依賴性方式激活，并且該激活通過腫瘤抑制物PTEN(磷酸酶和張カ蛋白同系物)來調(diào)節(jié)，PTEN主要作為Pi3K的功能拮抗劑發(fā)揮作用。Pi3K/Akt途徑調(diào)節(jié)基本的細胞功能(例如轉錄、翻譯、生長和存活)，并且牽涉包括糖尿病和癌癥在內(nèi)的人 疾病。該途徑在諸如乳腺癌和前列腺癌的廣泛腫瘤實體中常常過度激活。上調(diào)可以是由于在上游并參與其直接激活的受體酪氨酸激酶(例如EGFR、HER2/3)的過量表達或組成型激活，或者一些組分的獲得或喪失功能的突變體如PTEN的喪失。在人癌癥中，與任何其他途徑相比，包括突變、擴增和重排在內(nèi)的基因組改變更頻繁地靶向該途徑，可能P53和視網(wǎng)膜母細胞瘤途徑除外。Pi3K/Akt途徑的改變觸發(fā)生物學事件的級聯(lián)，驅(qū)動腫瘤發(fā)展、存活、血管發(fā)生和轉移。Akt激酶的激活促進增加的營養(yǎng)吸收，將細胞轉化至葡萄糖依賴性代謝，這重定向脂質(zhì)前體和氨基酸至支持細胞生長和増殖的合成代謝過程。具有過度激活的Akt的這些代謝表型導致惡性腫瘤，其表現(xiàn)為代謝轉化為有氧糖酵解(Warburg效應)。在這方面，Pi3K/Akt途徑討論為在不利生長條件如葡萄糖耗盡或低氧下存活的中心。激活的PI3K/Akt途徑的另一方面是保護細胞免于程序性細胞死亡(“凋亡”)，因此認為其轉導存活信號。通過作為腫瘤細胞中抗凋亡信號傳導的調(diào)節(jié)物發(fā)揮作用，Pi3K/Akt途徑，特別是Akt自身是癌癥治療的靶標。激活的Akt磷酸化并調(diào)節(jié)幾個靶標，例如BAD、GSK3或FKHRL1，所述靶標影響不同的信號傳導途徑如細胞存活、蛋白合成或細胞移動。這個Pi3K/Akt途徑還在腫瘤細胞對常規(guī)抗癌療法的抗性中起主要作用。因此阻斷Pi3K/Akt途徑可以同時抑制腫瘤細胞的増殖(例如通過抑制代謝作用)并使其對促凋亡劑敏感。Akt抑制選擇性地使腫瘤細胞對凋亡刺激如Trail、喜樹堿和多柔比星敏感。根據(jù)腫瘤的遺傳背景/分子操作，Akt抑制劑可能在單ー療法中也誘導凋亡細胞死亡。從W02008/070016已知三環(huán)Akt抑制劑，其為非特異性Akt激酶抑制劑。尚未公開任何特異性化合物的數(shù)據(jù)。不同Akt抑制劑公開于W02009/021990、W02010088177、W02010104705、W02010114780、W02011033265、W02011055115。在最近的公開中，Y.Li 等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009, 19，834-836及其中引用的參考文獻)詳述了發(fā)現(xiàn)最佳Akt抑制劑的困難。Akt抑制劑在多種疾病環(huán)境如癌癥中的潛在應用使得向目前可用的那些提供新的改良的Akt抑制劑仍是高度期望的。

發(fā)明內(nèi)容
上述問題的解決方法是提供改進的Akt抑制劑，從而目前的化合物具有改善的藥物動力學譜?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)下文詳細描述的新的取代的咪唑并[l，2_a]嘧啶和咪唑并[I, 2-a]吡啶化合物是具有改善的藥物動力學譜的Akt抑制劑。根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及式⑴的化合物或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或者所述N-氧化物、互變異構體或立體異構體的鹽
權利要求
1.(I)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或者所述N-氧化物、互變異構體或立體異構體的鹽
2.權利要求1所述的式(1)的化合物或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或者所述N-氧化物、互變異構體或立體異構體的鹽，其中 Rl 為氫、羥基、鹵素、氰基、-C0-(1-6C-烷基)、C(0)0R10、CO (NR8R9)、NR8R9、NH-C(O)NR8R9、NH-C (O)RlU 2-6C-炔基，或者 選自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-(1-6C-亞燒基)_芳基、-(1~6C-亞燒基)-雜芳基、-0-(3-7C-環(huán)燒基)、-0-芳基、-0-(3-7C-雜環(huán)基)、-0-雜芳基、-0-(l-6C-亞烷基)-雜芳基、-0-(l-6C-亞烷基)-(3-7C-雜環(huán)基)、-0- (1-6C-亞燒基)-芳基、-0- (1-6C-亞燒基)-(3-7C-環(huán)燒基)的基團， 其中所述基團任選地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基選自:羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)ORlO、-NHC (0) Rl 1、-NHS (0) 2R11、雜芳基， 其中所述取代基可以任選地由1-6C-烷氧基取代； R2 為氫、羥基、鹵素、氰基、C(O)0R10, CO(NR8R9)、NR8R9、-NH-C(O)RlU -NH-C(O)NR8R9、-NHS (O)2Rll,或者 選自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基、芳基、雜芳基的基團， 其中所述基團任選地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基選自:羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)0R10、-NHC (0) Rl 1、-NHS (0) 2R11、NH- (1-6C-烷基)-0- (1-6C-烷基); R3為氫； R4為苯基，其任選地被1-6C-烷基、鹵素、氰基取代； R5為氫、鹵素； R6為氫；A 為 N、C(R7)； R7為氫、羥基、鹵素、氰基、C(O) 0R10、C0(NR8R9)、3_7C_環(huán)烷基，或者 選自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、芳基、雜芳基的基團， 其中所述基團任選地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基選自:羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(0)NR8R9、-C(O)ORlO、-NHC(O)Rl1、-NHS(O)2RlI ； X 為-CH2-；Y為-CH2-、-CH(OH)_ ； R8、R9可以相同或不同，為氫、羥基，或者 選自1-4C-烷基、1-6C-烷氧基的基團，其中所述基團任選地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基選自:齒素、輕基、單_或ニ _ (1-4C-燒基氨基)、1-4C-燒氧基或3-7C-環(huán)燒基，或者 R8和R9與它們連接的氮一起還可以形成飽和或不飽和的3-6C-雜環(huán)， 其任選地被(=0)取代；RlO為氧、1_6C-燒基； Rll為1-4C-烷基(任選地由鹵素、羥基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-環(huán)烷基。
3.權利要求1所述的式(I)化合物或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或者所述N-氧化物、互變異構體或立體異構體的鹽，其中 Rl 為氫、羥基、鹵素、氰基、-C0-(1-6C-烷基)、C(0)0R10、CO (NR8R9)、NR8R9、NH-C(O)NR8R9、NH-C (O)RlU 2-6C-炔基，或者 選自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-(1-6C-亞燒基)_芳基、-(1~6C-亞燒基)-雜芳基、-0-(3-7C-環(huán)燒基)、-0-芳基、-0-(3-7C-雜環(huán)基)、-0-雜芳基、-0-(l-6C-亞烷基)-雜芳基、-0-(l-6C-亞烷基)-(3-7C-雜環(huán)基)、-0- (1-6C-亞燒基)-芳基、-0- (1-6C-亞燒基)-(3-7C-環(huán)燒基)的基團， 其中所述基團任選地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基選自:羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)ORlO、-NHC (0) Rl 1、-NHS (0) 2R11、雜芳基， 其中所述取代基可以任選地由1-6C-烷氧基取代； R2 為氫、羥基、鹵素、氰基、C(O)0R10, CO(NR8R9)、NR8R9、-NH-C(O)RlU -NH-C(O)NR8R9、-NHS (O)2Rll,或者 選自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基、芳基、雜芳基的基團， 其中所述基團任選地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基選自:羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(O)NR8R9、-C(O)0R10、-NHC (0) Rl 1、-NHS (0) 2R11、NH- (1-6C-烷基)-0- (1-6C-烷基); R3為氫； R4為苯基； R5為氫； R6為氫；A 為 N、C(R7)； R7為氫、羥基、鹵素、氰基、C(O) 0R10、C0(NR8R9)、3_7C_環(huán)烷基，或者 選自1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-烷氧基、芳基、雜芳基的基團， 其中所述基團任選地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基選自:羥基、鹵素、1-6C-烷基、1-4C-鹵代烷基、1-6C-烷氧基、-NR8R9、氰基、-C(0)NR8R9、-C(O)ORlO、-NHC(O)Rl1、-NHS(O)2RlI ； X 為-CH2-；Y為-CH2-、-CH(OH)_ ； R8、R9可以相同或不同，為氫、羥基，或者 選自1-4C-烷基、1-6C-烷氧基的基團，其中所述基團任選地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基選自:齒素、輕基、單_或ニ -1-4C-燒基氨基)、1-4C-燒氧基或3-7C-環(huán)燒基，或者 R8和R9與它們連接的氮一起還可以形成飽和或不飽和的3-6C-雜環(huán)， 其任選地被(=0)取代； RlO為氫、1-6C-燒基； Rll為1-4C-烷基(任選 地由鹵素、羥基相同或不同地取代一次或多次)或3-7C-環(huán)烷基。
4.權利要求1所述的式(I)化合物或者所述化合物的N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或者所述N-氧化物、互變異構體或立體異構體的鹽，其中 Rl 為氫、1-3C-烷基、-(1-3C-亞烷基)C(0)0(1-3C-烷基)、-(2-3C 亞烯基)C(O).0 (1-3C-燒基)、-(2-3C 亞稀基)C (0) NH2 > - (1-3C-亞燒基)C (0) NH2 > 齒素、輕基、ONa >.1_3C-燒氧基、環(huán)己基、苯基、(1~3C-亞燒基)-雜芳基、_0~ (1~3C-亞燒基)-[(1-3C-烷氧基)雜芳基]、-0- (1-3C-亞烷基)NH2, -0- (1-3C-亞烷基)0- (1-3C-烷基)、-0—(l-3C-亞烷基)-環(huán)丙烷-C(0)NH2、-0-(l-3C-亞烷基)-CN、-0-(l_3C-亞烷基)-C (0) 0 (1-3C-燒基)、-0- (1-3C-亞燒基)-C (0) N (1-3C-燒基)2、-0- (1-3C-亞燒基)-(雜環(huán)基)、-雜芳基-(1-3C烷氧基)、-0- (1-3C-亞烷基)-(雜芳基)-(1-3C烷氧基)、.3-7C-環(huán)燒基、苯基(其任選地由1_3C_燒基、齒素取代)、氛基、-C (0) (1-3C-燒基)、-C (0)OH、-C (0) 0 (1-3C-烷基)、-CONH2^-C (0) NH (1-3C-烷基)、-C (0) NH-OH、-C (0)-雜環(huán)基、雜芳基(其任選地由1-3C-烷基、(=0)、1-3C烷氧基取代)、NH-C(0)-NH-(1-3C-烷基)、氨基、NH-C (0) - (1_3C_ 燒基)、NH-C (0) _NH2、N (1_3C_ 燒基)~0~ (1_3C_ 燒基); R2為氧、1-3C-燒基、ニ氣甲基、-(1-3C-亞燒基)C (0) 0- (1-3C-燒基)、2-3C-稀基、-(2~3C~ 亞稀基)C (0) 0-(1-3C-燒基)、-(2~3C~ 亞稀基)C (O)NH2' - (1-3C-亞燒基)-NH-(l-3C-亞燒基)-0-(l-3C-燒基)、1-3C-燒氧基、-0- (1-3C-亞燒基)-CN、-0- (1-3C-亞燒基)-C (0) 0- (1-3C-燒基)、輕基、齒素、氛基、3-7C-環(huán)燒基、苯基、-C(0) (1_3C_燒基)、C(0) 0(1_3C_燒基)、-CONH2、_C0NH_(1_3C_燒基)、C(0) _N(1_3C_燒基)、C(O) -NH-(1-3C-亞烷基)F、C(O) -NH-(1-3C-亞烷基)OH、C (0)-NH-(1-3C-亞烷基)0-(l-3C-烷基)、C(0)NH-3-7C-環(huán)烷基、C(0)NH-(1_3C-烷基)-3-7C-環(huán)烷基、C(O)NH-OH > - (1-3C-燒基)0- (1-3C-燒基)、_CH (OH) - (1-3C-燒基)、_ (1_3C-亞燒基)OH >雜芳基(其任選地由1-3C-烷基取代)、氨基、NH-C(O)-(1-3C-烷基)、NH-C(O)-NH2、NH-C (0) _NH_ (1_3C_ 燒基)、NH-S (0) 2~ (1_3C_ 燒基); R3為氧、1-3C-燒基； R4為苯基； R5為氫； R6為氫；A 為 N、C(R7)； R7為氫、羥基、氰基、鹵素、1-3C-烷基、2-3C-烯基、1-3C-烷氧基、-(1-3C-亞烷基)0H、(:(0)0-(1-3(:-烷基)、-(1)順2、3-7(:-環(huán)烷基、苯基(其任選地由鹵素、1-3C-烷氧基取代)；R8為氫、1-3C-烷基、羥基、1-3C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基，其中1-3C-烷基任選地由取代基相同或不同地取代一次或多次，所述取代基選自鹵素、羥基、1-3C-烷氧基、3-7C-環(huán)烷基， R9為氫、1-3C-烷基，或者 R8和R9與它們連接的氮一起還可以形成飽和或不飽和的5元或6元雜環(huán)，所述5元或6元雜環(huán)任選地由(=0)取代； X 為-CH2-；Y為-CH2-、-CH (OH) _。
5.權利要求1所述的式(I)的化合物，其選自: 1-[4-(3-苯基-咪唑并[I, 2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7-甲基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7-環(huán)丙基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3，7-ニ苯基-咪唑并[I, 2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3_苯基-7-鄰甲苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-氯-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-甲基-3-苯基- 咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-甲氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-こ氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3，6-ニ苯基-咪唑并[I,2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-6-腈， 1-[4-(7-甲氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 2_ [4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-醇， 1-[4-(3-苯基-7-丙氧基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-8-腈， 1-[4-(7-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(8-甲基-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-7-腈， 1-[4-(6-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 2_[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸甲酰胺， 1-[4-(6-甲氧基甲基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺，1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-{2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-こ醇， {2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基}-甲醇， {2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-8-基}-甲醇， 1-[4-(6-溴-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺，1-[4-(6-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺，2-[4-(ト氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸酰胺， 1-[4-(8-こ氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7-こ氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7-こ基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-{4-[3-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， {2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-甲醇， 1-{4- [7- (6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-3-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[7-(2-甲氧基-こ氧基)-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4- [7- (2-甲氧基-吡啶-4-基甲氧基)-3-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7-こ氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7-異丙氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7_環(huán)己基氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7-苯氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-こ基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺，1-{4-[7-(4-氟-苯基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7-環(huán)丙基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-こ基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(8-溴-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7-溴-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 2_[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-羧酸酰胺，2-[4-(順式-1-氨基-3-羥基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I，2-a]嘧啶-7-醇，1-{4-[7- (2-氨基-こ氧基)-3-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-6-醇， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-8-羧酸酰胺，1-[4-(3-苯基-7-吡唑-1-基-咪唑并[I,2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_6_羧酸甲酷， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_羧酸酰胺， 1-{2-[4-(1_氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基}-3-甲基_脲， 1-{2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基}-1H-吡啶-2-酮， 1-{4-[3-苯基-6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]苯基}環(huán)丁烷胺，{2-[4-(l-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基}-吡咯燒-1-基-甲酮， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-8-羧酸こ酷， 1-[4-(8-氟-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(8-氯-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-氟-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(8-環(huán)丙基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3-苯基-6-こ烯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3-苯基-8-こ烯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-{4-[3-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I,2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-6-羧酸鹽酸鹽， 1-[4-(6-溴-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_2_基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 2_ [4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸異丙基酰胺， 2_ [4-(1-氨基-環(huán)丁基)- 苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸(2-氟-こ基)-酰胺， 2_[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸(2-羥基-こ基)-酰胺， 2-[4-(1_氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羧酸(2-甲氧基_こ基)-酰胺， 2_ [4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基酰胺， 2_[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸環(huán)丙基甲基_酰胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸羥基酰胺， 2-[4-(1_氨基-環(huán)丁基)-苯基]-8-氯-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_羧酸甲酷， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸ニ甲酰胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸こ酰胺， 1-[4-(6-環(huán)丙基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1- (2- {2-[4- (1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氧基}-こ基)-吡咯烷-2-酮， 1-{2-[4-(1_氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]嘧啶-7-基氧基甲基}-環(huán)丙烷羧酸酰胺， 1-[4-(7-氯-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7-氟-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-{4-[8-(4-氟苯基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[8-(3-氟苯基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺，1-{4-[8-(5-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[3-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， l-{4-[8-(lH-吲唑-6-基)-3-苯 基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6，8-ニ甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(8-氯-7-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(7，8-ニ氟-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-氯-8-甲基-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_2_基]-苯基]-環(huán)丁基胺， 2-[4-(1_氨基-環(huán)丁基)-苯基]-8-溴-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_羧酸こ酷， 1-[4-(6，8-ニ氯-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_2_基]-苯基]-環(huán)丁基胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-7-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_8_腈， 1-[4-(6，7-ニ氯-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(8-溴-6-氯-7-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-溴-8-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(8-溴-6-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4_(6-溴-7，8-ニ甲基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(8-溴-6-氯-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(8_溴-3-苯基-6-三氟甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[6-氯-8-(4-氟苯基)-7-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[6-氯-7-甲基-3-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[7，8- ニ甲基-3-苯基-6- (2H-吡唑_3_基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[6-甲基-3-苯基-8-吡啶-3-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[8-(5-甲氧基-卩比啶-3-基)-6-甲基-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[6-甲基-3-苯基-8-(2H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[6-甲基-3-苯基-8_(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 2_ [4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-6-溴-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_8_羧酸酰胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-8-溴-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_羧酸酰胺，2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-6-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_8_羧酸酰胺， 2_ [4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-6-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-8-羧酸酰胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-6-(2H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-8-羧酸酰胺， 2-[4- (1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-6-吡啶-3-基)-咪唑并[I，2-a]吡啶-8-羧酸酰胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]_7，8- ニ甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸酰胺，2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-8-甲基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_羧酸酰胺， 1-{4-[8-甲基-3-苯基-6_(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[8-甲基-3-苯基-6-(2H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[8-甲基-3-苯基-6-吡啶-3-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[8-甲基-3-苯基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-こ氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3-苯基-7-こ烯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3-苯基-7-吡啶-4-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3-苯基-7-吡啶-3-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3-苯基-7-吡啶-2-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-環(huán)丁基胺，1-{4-[3-苯基-7-(1H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺，1-{4-[3-苯基-7-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[7-(1H-咪唑-2-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺HCl鹽， 1-{4-[7-(3H-咪唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺HCl鹽， 1-{4-[7-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺，1-{4-[3-苯基-7-(2H-四唑-5-基)-咪唑并[I,2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺HCl鹽， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]-吡啶-7-羧酸甲酷， 2_[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a] -吡啶-7-羧酸こ酷， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-7-羧酸HCl鹽， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-7-羧酸酰胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-7-羧酸甲酰胺， (E) -3- {2- [4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]-吡啶_7_基}-丙烯酸甲酷， (E) -3- {2- [4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]-吡啶_7_基}-丙烯酰胺， 3-{2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶_7_基}-丙酸甲酷， 2_[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a] -吡啶-7-羧酸こ酰胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-羧酸羥基酰胺，1-{2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-7-基}-こ酮，1-{4-[6-(3H-咪唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺HCl鹽， l-{4-[6-(lH-咪唑-2-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[3-苯基-6-(1H-吡唑-3-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[3-苯基-6-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4- [6- (3-甲基-3H-咪唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]-吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[3_苯基-6-(2H-四唑-5-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺HCl鹽， 1-[4-(3-苯基-6-吡啶-4-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3-苯基-6-吡啶-3-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(3-苯基-6-吡啶-3-基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4- (6-溴-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-氯-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， (E) -3- {2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_基}-丙烯酸甲酷， (E) -3- {2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_基}-丙烯酰胺，2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-羧酸こ酷， 1-{2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-こ酮， 1-[4-(6-氯-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6，8-ニ甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-[4-(6-こ基-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 1-{4-[6-(3H-咪唑-4-基)-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[6-(1H-咪唑-2-基)-8-甲氧基-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 2_[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基胺， N-{2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_7_基}-こ酰胺， {2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-基}-脲， 2_ [4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-7-羧酸甲氧基-甲基_酰胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-6-基胺， N- {2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶_6_基}-こ酰胺， {2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-脲，1-{2-[4-(1_氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-基}-3-甲基_脲， N-{2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶_6_基}-甲磺酰胺， 1-[4-(8-甲氧基-3-苯基-6-こ烯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)丁基胺， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-8-醇， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-8-羧酸酰胺， 1-[4-(7-こ炔基-3-苯基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基)-苯基]-環(huán)-丁基胺， 3-{2-[4-(1_氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶_7_基}-丙酰胺， {2- [4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氧基}-こ酸甲酷， 2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3-苯基-咪唑并[I,2-a]吡啶-7-醇， 3-{2-[4-(1-氨基-環(huán)丁基)-苯基]-3_苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}-吡啶-2-醇， 1-{4-[6 (5-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-苯基-咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-{4-[8_甲氧基-3-苯基-6-(lH-吡唑-4-基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶_2_基]-苯基}-環(huán)丁基胺， 1-[4-(5-甲基-3-苯基咪唑并[I, 2-a]吡啶-2-基)苯基]環(huán)-丁胺， 2_ [4-(1-氨基環(huán)丁基)苯基]-8-氯-3-苯基咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_腈。
6.備如權利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(III)的化合物與式(IV)的化合物反應，形成式(IIa)的化合物，
7.權利要求7所述的通式(III)的中間體化合物，
8.備如權利要求1所述的通式(I)的化合物的方法，其特征在于使式(XIV)的化合物與式(XIII)的化合物反應，以獲得式(II)的化合物，其任選地被脫保護以獲得式(I)的化合物，
9.式XIV的中間體化合物
10.權利要求1-5中任一項所述的通式(I)的化合物用于治療或預防疾病的用途。
11.權利要求9所述的通式(I)的化合物的用途，其中所述疾病是過度増殖性疾病和/或?qū)Φ蛲龅恼T導應答的病癥。
12.權利要求10所述的通式(I)的化合物的用途，其中所述過度増殖性疾病和/或?qū)Φ蛲龅恼T導應答的病癥為良性或惡性瘤形成。
13.種藥物組合物，其包含至少ー種權利要求1-5中任一項所述的通式(I)的化合物以及至少ー種藥學可接受的輔助劑。
14.權利要求12所述的組合物，其用于治療良性或惡性瘤形成。
15.種組合，其包含一種或多種選自如權利要求1-5中任一項所述的通式(I)的化合物的第一活性成分，以及ー種或多種選自化療抗癌劑和靶標特異性抗癌劑的第二活性成分。
全文摘要
式(I)的化合物，其為Pi3K/Akt途徑的有效抑制劑，其制備方法及其作為藥物的用途。
文檔編號A61K31/519GK103097384SQ201180043391
公開日2013年5月8日 申請日期2011年7月7日 優(yōu)先權日2010年7月12日
發(fā)明者S·英斯, A·哈格巴爾特, O·波利茨, R·諾伊豪斯, U·伯默, W·斯科特 申請人:拜耳知識產(chǎn)權有限責任公司