專利名稱：含有聚乙二醇和電解質(zhì)的瀉藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有聚乙二醇(PEG)且具有改善的依從性(compliance)的灣藥。根據(jù)本發(fā)明的藥品適用于治療慢性便秘。
背景技術(shù)：
“便秘”意指干硬糞便的延遲排便。其可能是歸因于減慢的腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，或受損的排便反射。延遲腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的原因可能是飲食因素、腸壁的改變、內(nèi)分泌紊亂以及神經(jīng)系統(tǒng)的功能性和器質(zhì)性障礙。而且，藥物例如鎮(zhèn)靜劑、精神藥物或阿片樣物質(zhì)可能有便秘作用。受損的排便反射見于肛管疾病中、失去直腸擴(kuò)張反射或者用于施加腹部壓力的肌肉虛弱的情況下。如果低粗糧飲食是延遲腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的原因，通常改變生活和飲食習(xí)慣就足夠。其結(jié)果經(jīng)常是臨時(shí)使用加速排便的瀉藥。大部分瀉藥通過增加管腔內(nèi)容積來起作用，并由此通過增加腸內(nèi)的內(nèi)部壓力來促發(fā)蠕動波?；旧希哂羞@種作用的瀉藥可以分為三組:.膨脹劑，其在腸內(nèi)膨脹，吸收水分；.滲透性瀉藥，其將水引入到腸內(nèi)并且/或者通過滲透壓將其保持在其中；.抑制Na+離子的吸收并由此抑制從腸腔吸收水并且/或者使水分向腔內(nèi)的分泌增強(qiáng)的瀉藥。此外，采用被認(rèn)為是通過潤滑作用而促進(jìn)排便的潤滑劑和引發(fā)排便反射的藥物。

瀉藥的臨時(shí)攝取很少引起嚴(yán)重的紊亂。相反，長期服用瀉藥引起電解質(zhì)代謝的紊舌L其又可能增加便秘。僅就長期的適應(yīng)癥而言，例如，在阿片樣物質(zhì)相關(guān)的便秘中，如果電解質(zhì)未充分地替換會出現(xiàn)這個(gè)作用。天然出現(xiàn)的或合成制備的可膨脹的不可消化的多糖(其在腸內(nèi)膨脹)例如亞麻籽或印度車前屬(車前草)適合作為溫和瀉藥。它們須與充足的水一起攝入，以避免腸內(nèi)物質(zhì)的凝膠化。眾所周知的蓖麻油通過阻斷鈉-鉀-依賴的ATP酶來抑制鈉離子和水的吸收。通便效果是可靠的。然而，由于其僅被勉強(qiáng)使用，因此更適用于急性便秘的治療?，F(xiàn)今，經(jīng)常采用瀉藥。許多OTC產(chǎn)品在媒體中大肆廣告。相應(yīng)的藥物例如
DulCOlax^ Balance是基于聚乙二醇的作用。然而，它們僅僅適用于短于四周的短期施用。長期使用可能引起電解質(zhì)損耗，該損耗不能被這些藥物補(bǔ)償。聚乙二醇(一種聚合粉末)具有滲透效應(yīng)。該粉末結(jié)合與之一起吞咽的水，被運(yùn)送到大腸中。此處，滲透壓局部增加，并且水被釋放到腸腔中。聚乙二醇既不被吸收也不被代謝(Mutschler Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie undToxikologie, by E.Mutschler 等人,8th Edition,Stuttgart:WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH, 2001, pp.647-652)。對于長期使用，需添加電解質(zhì)，例如氯化鈉或氯化鉀。相應(yīng)的聚乙二醇電解質(zhì)溶液的效力在臨床研究中示出(A.Attar等人:Comparison of a low dosepolyethylene glycol electrolyte solution with lactulose for treatment ofchronic constipation (低劑量聚乙二醇電解質(zhì)溶液與乳果糖在治療慢性便秘中的比較)，Gutl999;44:226-230)。在聚乙二醇溶液中存在電解質(zhì)導(dǎo)致該溶液的味道不宜人(咸味)。需在數(shù)月的期間內(nèi)攝食PEG電解質(zhì)溶液的患者因強(qiáng)烈的咸味而對溶液產(chǎn)生厭惡。這導(dǎo)致對于定期攝取有較差的依從性。然而，僅在慢性便秘的情況下，需要長期的定期攝取。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供具有改善的依從性的用于治療慢性便秘的產(chǎn)品。本發(fā)明的核心在于如下事實(shí)，S卩如果單獨(dú)服用聚乙二醇和電解質(zhì)則依從性可以顯
著改善。在第一實(shí)施方式中，通過用于治療慢性便秘的藥品來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，該藥品的特征在于包括兩種物理上分離的組分A和B，其中組分A包括聚乙二醇(PEG)并且組分B包括至少一種電解質(zhì)。聚乙二醇的分子量優(yōu)選在2000g/mol至6000g/mol的范圍內(nèi)，尤其是在3000g/mol至4000g/mol的范圍內(nèi)，尤其是為3350g/mol。對應(yīng)的聚乙二醇在腸內(nèi)具有特別好的滲透效果，其是瀉藥活性的主要原因。例如，特定量的PEG2000 (分子量為2000g/mol的聚乙二醇)產(chǎn)生約為相同量的PEG4000 (分子量為4000g/mol的聚乙二醇)的滲透壓的2倍高的滲透壓。如果PEG的分子量太低，則PEG有苦味。這導(dǎo)致降低的依從性。如果PEG的分子量太高，其滲透作用太低。在這種 情況下，不再實(shí)現(xiàn)充分的通便效果。為實(shí)現(xiàn)充分的通便效果，日劑量通常在每天7g至40g PEG的范圍內(nèi)，優(yōu)選在每天13g至26g PEG的范圍內(nèi)。使用攝取量小于每天7g的PEG，不能確保充分的通便效果。如果PEG的攝取量顯著高于每天40g，可能導(dǎo)致腹瀉。每天攝取13g至26g的PEG已成為成人的特別優(yōu)選的劑量。然而，該值取決于個(gè)體狀況，例如體重或便秘原因。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明的藥品在組分A中包括13.125g的PEG作為單位劑量。這對應(yīng)于成人的標(biāo)準(zhǔn)日劑量。當(dāng)需求更高時(shí)，每天可以服用高達(dá)三個(gè)單位劑量。此外，組分A可另外包括一種或多種調(diào)味劑，其額外改善依從性。本申請含義內(nèi)的“調(diào)味劑”意指味料(flavor)例如橙味料，或酸化劑例如檸檬酸。此外，組分A還可包括甜味劑，例如糖精鈉、糖和/或環(huán)己氨基磺酸鈉等。包含的PEG自身幾乎是無味的。根據(jù)本發(fā)明添加調(diào)味劑和/或甜味劑導(dǎo)致藥品有宜人的味道。風(fēng)味和甜味的強(qiáng)度可以通過改變這些物質(zhì)來進(jìn)行調(diào)節(jié)。因宜人的味道，即使在長期使用之后也不對本發(fā)明藥品產(chǎn)生厭惡，從而獲得(甚至在長期使用中)顯著改善的依從性。這很重要，特別是在阿片類物質(zhì)相關(guān)的便秘中。相應(yīng)的患者在長期內(nèi)經(jīng)常須使用止痛藥例如鎮(zhèn)痛藥，導(dǎo)致慢性便秘。在這種情況下，如果患者不使用或者不定期使用瀉藥，這可能導(dǎo)致一般狀況的劣化。而且，就在這種情況下，電解質(zhì)的平衡是至關(guān)重要的，因?yàn)槠茐牡碾娊赓|(zhì)平衡也會引起一般狀況的劣化。
在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，組分A是顆粒尤其是用于口服溶液的顆粒形式，或者作為現(xiàn)成溶液。除了包括聚乙二醇的組分A，根據(jù)本發(fā)明的藥品還包括至少一種電解質(zhì)。后者物理分離為組分B。例如，NaCl和/或KCl以及任選額外的碳酸氫鈉可用作電解質(zhì)。而且，還可以任選另外添加例如作為檸檬酸鹽的Mg鹽和/或Ca鹽，和/或額外的菊粉。包括電解質(zhì)的組分B可以是例如包衣顆粒或粉末的形式，作為片劑、膜片劑、膠囊和/或包衣片。具體地，組分B是膜片劑的形式。為制備根據(jù)本發(fā)明的片劑、膠囊、膜片劑和/或包衣片，可以使用常規(guī)的賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過包括至少兩種分離的容器的試劑盒來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的:含有藥品組分A的容器·1，和含有藥品組分B的另一容器2。根據(jù)本發(fā)明，容器I可以是袋(sachet)。具體地，采用包覆鋁袋。這種袋適用于攝取含有聚乙二醇的顆?；颥F(xiàn)成的飲用溶液。對一種和/或數(shù)種用途，飲用溶液還可以被填充到瓶中。含有電解質(zhì)的組分B優(yōu)選是固體形式。因此，相應(yīng)容器2可以是袋和/或深拉片材(deep drawn sheet)。因此,根據(jù)本發(fā)明的電解質(zhì)片劑可以包含在條狀泡罩(blisterstrip)中ο根據(jù)本發(fā)明，容器I和容器2還可以可拆離地相互連接。然而，須可以以各容器I和2保持完整的方式分離這兩個(gè)容器。這可以例如通過穿孔來實(shí)現(xiàn)。在分離過程中，組分A和B不應(yīng)被混合。分開攝取組分A和B確保了依從性的顯著改善。后者在長期內(nèi)也得到保持。而且，確保了所需電解質(zhì)的供應(yīng)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例實(shí)施例1:組分A:顆粒:
Macrogol" 335013.125 g
糖精鈉0.005 g
檸檬酸0.1 g
橙味劑0.25 g組分B:片劑:NaCl0.351 g
KCI0.47 g
Avicel K0.3 g
ActisoiR;0.1 g
硬脂酸鎂0.005 g實(shí)施例2:組分A :鋁袋中的溶液
Macrogol" 335013.125 g
H2013.2 g
糖精鈉0.005 g 環(huán)己氨基磺酸鈉0.05 g
橙味劑0.131 g
檸檬酸0.131 g組分B:片劑
NaCl0.351 g
KCI0.047 g
碳酸氫鈉0.179 g
磷酸二鈣 x2H200.3 g
Actisof0.1 g
硬脂酸鎂0.009 g
權(quán)利要求
1.一種用于治療慢性便秘的藥品，特征在于包括兩種物理上分離的組分A和B，其中組分A包括聚乙二醇(PEG),并且組分B包括至少一種電解質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥品，特征在于所述聚乙二醇的分子量在2000g/mol至6000g/mol的范圍內(nèi)，尤其是在3000g/mol至4000g/mol的范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥品，特征在于組分A還包括一種或多種調(diào)味劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥品，特征在于所述調(diào)味劑包括味料和/或酸化劑和/或甜味劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的藥品，特征在于組分A是顆粒形式尤其是用于口服溶液的顆粒形式，或者作為水溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的藥品,特征在于含有作為電解質(zhì)的NaCl和/或KCl，且任選額外含有碳酸氫鈉，還任選含有例如檸檬酸鹽的Mg鹽和/或Ca鹽，并且/或者任選額外含有菊糖。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的藥品，特征在于組分B是包衣顆?；蚍勰⑵瑒?、膜片劑、膠囊、和/或包衣片的形式。
8.一種包括至少兩種分離的容器的試劑盒，一個(gè)容器含有根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥品的組分A，并且另一容器2含有根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥品的組分B0
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的試劑盒，特征在于所述容器I是袋尤其是包覆鋁袋，和/或瓶。
10.根據(jù)權(quán)利要求8 或9所述的試劑盒，特征在于所述容器2是袋和/或深拉片材。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有聚乙二醇(PEG)的具有改善的依從性的瀉藥。根據(jù)本發(fā)明的藥品適用于治療慢性便秘，并且其特征在于包括空間上彼此分離的兩種組分A和B，組分A包括聚乙二醇(PEG)并且組分B包括至少一種電解質(zhì)。
文檔編號A61K33/06GK103079575SQ201180043090
公開日2013年5月1日 申請日期2011年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月7日
發(fā)明者D.席爾迪特 申請人:可利威瑪瑟巴施有限公司