專利名稱：包含聚乙二醇和電解質的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，涉及一種包含聚乙二醇和電解質的藥物組合物以及它的制備方法，特別是涉及一種復方聚乙二醇電解質散及其制備方法。本發(fā)明的該組合物可用于治療便秘、糞便梗塞、糞便停滯、腸氣痙攣、腸胃氣脹，還可用于立式灌腸、結腸瀉劑或結腸清洗。
背景技術：
便秘是一種通常會引起不適的普遍情況。糞便滯留在結腸和/或直腸會引起身體不適和頭痛。在極端情況下，直腸中存在硬糞塊或干糞塊會造成長時間的便秘和大便疼痛。人們開發(fā)了很多便秘的治療方法，包括飲食控制(例如增加食物中的纖維含量以及不食用被認為會引起便秘的食物)、瀉藥和灌腸劑。瀉藥是促進和幫助通便的藥劑。滲透性的瀉藥可以使水分保留在結腸內腔，從而抵消正常的結腸脫水作用。通過抑制結腸的脫水作用，滲透性的瀉藥可以產生更柔軟、體積更大并且更易于排出的流狀糞便。目前使用的很多滲透性瀉藥都包含聚乙二醇(PEG)。該組合物還可以包含電解質。Muvieol 是一款在市場上有售的包含聚乙二醇和電解質的 寫藥。Movicol在英國及其他國家可以購自 Norgine 有限公司(Chaplin House,Widewater Place,Moorhall Road,Harefield,Middlesex UB96NS，UK)。它是以小袋裝出售的，每袋含有13. 8g粉末。每袋的成份組成如下Macrogol (聚乙二醇)3350 13. 125g ;氯化鈉:350. 7mg ;碳酸氫鈉:178. 5mg ；氯化鉀46. 6mg;以及調味料和甜味劑(微量)。該小袋裝中還包含使用指導，標明將粉末與125mL的水調和服用。很多患者在服用Movicol或其他基于聚乙二醇的粉末狀、顆粒狀、溶液狀、懸浮液狀的瀉藥時，會感到口感不好而且太咸。這些不良感受會導致患者的抵觸情緒。在很多診斷和外科手術之前，例如在結腸鏡檢查、鋇灌腸檢查或結腸手術之前都需要進行結腸清洗。結腸清洗對于防止低位腸的術后感染也十分有效。結腸清洗也被認為是結腸清空。—種結腸清洗的方法是立式灌腸，即通過飲用或由鼻飼管灌入大量電解質。這種灌腸液也被認為是腸道或消化道清洗液。攝入該溶液會導致體液誘發(fā)性腹瀉，從而達到清洗結腸的目的。大多數常用的灌腸液都包含聚乙二醇。1980年，Davis和他的同事報道了一種灌腸液的進展，如他們所述該灌腸液是和微量的水及電解質的吸收或分泌聯系在一起的(Davis GR. et al. , Gastroenterology, 1980, 78,991-995)。該溶液包含硫酸鈉和聚乙二醇。如Davis等人所述，該溶液除了包含硫酸鈉(40. OmM，5. 68g/L)和聚乙二醇(PEG4000 “carbowax"，64g/L)以外，還包含氯化鈉(25mM，I. 463g/L)、氯化鉀(IOmM,O. 745g/L)、碳酸氫鈉(20mM，I. 680g/L)和水。該溶液的服用劑量為4升，并且對清洗胃腸道很有效。一種相關溶液已經被商品化，其商品名GoLY'丨 〗.」Υ(丨0 (Braintree LaboratoriesInc, Braintree, Massachusetts, U. S. A.)。于1996年8月開始銷售的商品化的<;οΙ.Λ TtLY甘組合物是干燥粉末狀的，包含硫酸鈉(40.0mM，5.685g/L)、氯化鈉(25mM，I. 464g/L)、氯化鉀(10mM,0. 743g/L)、碳酸氫鈉(20mM, I. 685g/L)、以及PEG3350聚乙二醇(59g/L)，并將其兌水至4升。GoLYTELY⑩也以水溶液的形式出售。和服用瀉藥組合物一樣，患者服用GoLYTELY 或其他基于PEG的清洗液同樣感到溶液味道不好。這些不良感受會導致患者的抵觸情緒。糞便停滯或被稱為糞便滯留是指大量糞便滯留在直腸或結腸末端不能暢通。治療糞便滯留的方法和治療上述便秘及結腸清洗的方法大致相同，但通常，其劑量要比治療便秘的情況下所需的劑量更大。因此，推薦的一種使用Movicol的療法為每天將8小袋Movicol (每袋包含成分的量如上所述)溶于I升水中，在6小時內飲用，一般最多持續(xù)3天。如同服用其他瀉藥和清腸組合物一樣，很多患者在服用或基于聚乙二 醇的組合物以治療糞便停滯時，會感到溶液味道不好。這些不良感受會導致患者的抵觸情緒。可見，包含聚乙二醇和電解質的組合物在口感的改良上是人們非常期待的。此外，現有用于治療便秘、糞便梗塞、糞便停滯、腸氣痙攣、腸胃氣脹、立式灌腸、結腸瀉劑或結腸清洗的包含聚乙二醇和電解質的組合物通常含有較多的聚乙二醇，而電解質比例相對而言非常少。例如通常而言I重量分的聚乙二醇對應于電解質的總量大約為
O.05-0. 5重量份，特別是O. 1-0. 2重量份。在此情況下，需要對電解質的量特別關注，例如在生產過程中、貯運過程中、處置過程中、使用過程中，相對于整個制劑而言電解質的變化是特別需要關注的。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是針對上述一個或多個方面的缺陷，提供一種包含聚乙二醇和電解質的藥物組合物，期等其具有如下的一個或多個優(yōu)點具有良好的口感，電解質在生產、貯運、處置、使用等過程中具有良好的藥學性能例如貨架穩(wěn)定性。本發(fā)明人發(fā)現具有本發(fā)明所述配方的組合物具有至少一個上述優(yōu)點，由此而完成了本發(fā)明。顯然，本發(fā)明的組合物是供藥用的，因此本發(fā)明藥物組合物亦可稱為組合物，二者可互換使用。為此，本發(fā)明第一方面提供了包含聚乙二醇和電解質的組合物，該組合物中包含以下組份聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、無水硫酸鈉。本發(fā)明組合物可以是粉末狀、顆粒狀、由粉末狀經加粘合劑或潤濕劑制成的顆粒狀、由粉末狀或顆粒狀壓制成的塊狀等形式。根據本發(fā)明第一方面的組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計，其中的氯化鈉的量為118-178份，優(yōu)選133-163份，例如約148份。根據本發(fā)明第一方面的組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計，其中的氯化鉀的量為60-90份，優(yōu)選67-83份，例如約75份。根據本發(fā)明第一方面的組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計，其中的碳酸氫鈉的量為137-205份，優(yōu)選154-188份，例如約171份。根據本發(fā)明第一方面的組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計，其中的無水硫酸鈉的量為461-692份，優(yōu)選520-635份，例如約577份。根據本發(fā)明第一方面的組合物，其中包含以下重量份的組份
權利要求
1.包含聚乙二醇和電解質的組合物，該組合物中包含以下組份聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、無水硫酸鈉。
2.根據權利要求I的組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計，其中 氯化鈉的量為118-178份； 氯化鉀的量為60-90份； 碳酸氫鈉的量為137-205份；和/或 無水硫酸鈉的量為461-692份。
3.根據權利要求I至2任一項的組合物，其中包含以下重量份的組份
4.根據權利要求I至3任一項的組合物，其中所述聚乙二醇具有30001800的平均分子量(Mr)。
5.根據權利要求I至4任一項的組合物，其具有300(T3800的校正PEG分子量(cMr)；并且進一步，該校正PEG分子量是如下測定的 取本發(fā)明組合物供試品約12. 5g(M，單位為克)，精密稱定，置干燥的200ml具塞耐壓錐形瓶中，加入吡啶25ml，加溫使溶解，放冷，精密加入鄰苯二甲酸酐的吡啶溶液(取鄰苯二甲酸酐14g，溶于無水吡啶IOOml中，放置過夜，備用)25ml，搖勻，置98±2°C沸水浴中，力口熱30 60分鐘，取出冷卻，精密加入氫氧化鈉滴定液(0. 5mol/L)50ml,以酚酞的吡啶溶液(1 — 100)為指示劑，用氫氧化鈉滴定液(0. 5mol/L)滴定至顯紅色，讀取此滴定過程中消耗的氫氧化鈉滴定液的體積(V，單位為毫升)，并將滴定的結果用空白試驗校正。以下式(I)
6.根據權利要求I至5任一項的組合物，其 90%以上的粉體可通過24目篩網； 90%以上的粉體可通過50目篩網； 90%以上的粉體可通過65目篩網； 90%以上的粉體可通過80目篩網；和/或 具有低于20ppm的校正甲醛含量。
7.根據權利要求I至6任一項的組合物，其 是各物料經各自獨立地粉碎或者經任意兩種或多種組合粉碎，并過孔徑小于24目篩后，經任選地混合，得到粉末狀組合物； 還可以包括調味劑，例如各種香味的粉末香精；還可以包括甜味劑，例如阿司帕坦、三氯蔗糖、安賽蜜。
8.根據權利要求I至7任一項的組合物，其是藥物制劑；在一個實施方案中，其是散齊U、顆粒劑、片劑等藥劑形式。
9.制備權利要求I至8任一項所述組合物的方法，其包括以下步驟使各物料經各自獨立地粉碎或者經任意兩種或多種組合粉碎，并過孔徑小于24目篩后，經任選地混合，得到粉末狀組合物。
10.制備權利要求I至8任一項所述組合物的方法，其包括以下步驟 使各物料經各自獨立地粉碎或者經任意兩種或多種組合粉碎， 經粉碎的物料過孔徑小于24目篩， 任選地對各粉碎的物料進行混合， 使混合或未混合的各物料獨立地或者一起地加入到包裝容器中，即得； 或者，其包括以下步驟 a)使氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、無水硫酸鈉各自獨立地粉碎，或者使它們中的任意兩種或多種組合進行粉碎，然后各自獨立地或者組合地過孔徑小于24目篩， b)使聚乙二醇粉碎，然后過孔徑小于24目篩， c)使步驟a)的粉末混合，得到電解質混合粉末， d)使步驟c)的電解質混合粉末與步驟b)的聚乙二醇粉末混合，再分裝到包裝容器中；或者步驟c)的電解質混合粉末與步驟b)的聚乙二醇粉末兩者獨立地依次或者同時分裝到包裝容器中，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含聚乙二醇和電解質的藥物組合物。具體地，本發(fā)明涉及一種包含聚乙二醇和電解質的組合物，該組合物中包含以下組份聚乙二醇、氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、無水硫酸鈉。該組合物，以每6000重量份的聚乙二醇計，其中氯化鈉的量為118-178份；氯化鉀的量為60-90份；碳酸氫鈉的量為137-205份；無水硫酸鈉的量為461-692份。本發(fā)明組合物具有良好的藥學特征。
文檔編號A61P1/10GK102805753SQ20121029575
公開日2012年12月5日 申請日期2012年8月20日 優(yōu)先權日2012年8月20日
發(fā)明者衷期群, 馬雙飛, 劉曉燕 申請人:深圳萬和制藥有限公司