專利名稱：一種由5種氨基酸組成的胸腺五肽的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種提高免疫力，治療肝炎、T細(xì)胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病的胸腺五肽藥物組合物。
背景技術(shù)：
胸腺分泌物的一種胸腺生成素II的有效部分。胸腺生成素II是從胸腺激素中分離出來的單一多肽化合物，由49個氨基酸組成，而其中由5個氨基酸組成的肽鏈片段，卻有著與胸腺生成素II相同的全部生理功能，所以就把這個五肽片段稱為胸腺五肽。胸腺五肽由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成。胸腺五肽的作用之一是誘導(dǎo)T細(xì)胞分化。它可選擇性地誘導(dǎo)Thy-I-的前胸腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Thy-I+的T細(xì)胞。其T細(xì)胞分化作用由胞內(nèi)cAMP水平升高介導(dǎo)。胸腺五肽的另一基本作用是對成熟外周血T細(xì)胞的特異受體結(jié)合，使胞內(nèi)cAMP水平上升，從而誘發(fā)一系列胞內(nèi)反應(yīng)，這也是它免疫調(diào)節(jié)功能的基礎(chǔ)。在正常機(jī)體狀態(tài)下胸腺五肽顯現(xiàn)免疫刺激作用，能顯著增高脾淋巴細(xì)胞的E玫瑰花結(jié)形成率及轉(zhuǎn)化率，對免疫應(yīng)答的初次或再次反應(yīng)的不同階段都有增強(qiáng)作用，能增多IgM類型和IgG或IgA類型的抗體形成細(xì)胞。胸腺五肽還可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白細(xì)胞的酶和吞噬功能，升高循環(huán)抗體含量， 增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能。胸腺五肽能活化CD4和CD8陽性細(xì)胞，使專一的Tc細(xì)胞壽命維持更長時間，同時也可活化Th細(xì)胞，誘導(dǎo)Ts細(xì)胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治療作用與它增進(jìn)TC細(xì)胞活性相關(guān)。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干擾素的產(chǎn)生。誘導(dǎo)和促進(jìn)T細(xì)胞分化成熟；調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例使CD4/CD8趨于正常；增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能；增強(qiáng)紅細(xì)胞免疫功能；提高自然殺傷細(xì)胞的活力；提高白介素-2的產(chǎn)生水平與受體表達(dá)水平；增強(qiáng)外周血單核細(xì)胞Y干擾素的產(chǎn)生；增強(qiáng)血清中SOD活性。可用于惡性腫瘤病人經(jīng)放化療后，免疫功能損傷者；乙型肝炎的治療；重大外科手術(shù)及嚴(yán)重感染；自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡；II型糖尿病、更年期綜合征；年老體衰免疫功能低下者。然而胸腺五肽不穩(wěn)定，主要是由于多肽溶液易氧化及多肽中的肽鍵易水解斷裂，由Asp參與形成的肽鍵比其它肽鍵更易斷裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽鍵，造成胸腺五肽制劑保存時間較短。本發(fā)明人研制了一種藥物質(zhì)量穩(wěn)定性高的胸腺五肽藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物可以制備成粉針劑或水針劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可以提高免疫力，治療肝炎、T細(xì)胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病，可以制備成水針和凍干粉針的胸腺五肽藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明提供的技術(shù)方案是
一種胸腺五肽藥物組合物水針劑，含有I 10重量份的胸腺五肽、0. 4-0. 6重量份的枸櫞酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氫二鉀、48-52重量份的葡萄糖和1000重量份的注射用水。
—種胸腺五肽藥物組合物粉針劑,含有I 10重量份的胸腺五肽、0. 4-0. 6重量份的枸櫞酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氫ニ鉀和48-52重量份的葡萄糖。本發(fā)明所述的胸腺五肽藥物組合物水針劑或粉針劑還含有0. 4-0. 6重量份的酒石酸鈉。本發(fā)明還提供了胸腺五肽藥物組合物水針劑的制備方法，包括如下步驟
(1)取0.4-0. 6重量份的枸櫞酸和I. 4-1. 6重量份的磷酸氫ニ鉀加入400重量份的注射用水中，攪拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，攪拌溶解； (2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽攪拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，攪拌均勻，加0. 15 /IOOml的針用活性炭，攪拌25分鐘，過濾脫炭，用0. 22 y m濾膜過濾除菌得濾液；
(3)將濾液按規(guī)格灌入安瓿瓶中，充氮?dú)?，熔封，即得胸腺五肽藥物組合物。上述步驟(I)中加入葡萄糖的同時加入0. 4-0. 6重量份的酒石酸鈉。本發(fā)明同時提供了胸腺五肽藥物組合物粉針劑的制備方法，包括如下步驟
(1)取0.4-0. 6重量份的枸櫞酸和I. 4-1. 6重量份的磷酸氫ニ鉀加入400重量份的注射用水中，攪拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，攪拌溶解得溶液；
(2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽攪拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，攪拌均勻，加0. 15 /IOOml的針用活性炭，攪拌25分鐘，過濾脫炭，用0. 22 y m濾膜過濾除菌得濾液；
(3)、濾液無菌分裝于西林瓶中；
(4)冷凍干燥
①預(yù)凍將步驟(3)中的西林瓶半加塞置于預(yù)先降溫至一20°C ー 25°C冷凍箱內(nèi)，保持I小時，勻速降溫至一 45°C ー 40°C，保溫2小時；
②升華開啟真空裝置，控制真空度12 15Pa，第一次勻速升溫至一18°C ー 15°C，在此溫度保持3小時，第二次勻速升溫至一 10°C ー 8 °C，在此溫度保持8小吋；
③干燥4小時內(nèi)勻速升溫至25°C，干燥4小時，密塞軋蓋，即得胸腺五肽藥物組合物。上述步驟(I)中加入葡萄糖的同時加入0.4-0. 6重量份的酒石酸鈉。上述步驟(4)①中的勻速降溫速度< I. 5°C /min。步驟(4)②中第一次勻速升溫速度彡I. 50C /min，第二次勻速升溫速度彡0. 6V /min。步驟(4)②中第二次勻速升溫在45分鐘內(nèi)完成。步驟(4)③中勻速升溫速度< 1°C /min。本發(fā)明制備的注射用胸腺五肽和胸腺五肽注射液質(zhì)量好，穩(wěn)定性高，在常溫下也可以保持很高的穩(wěn)定性，可保存36個月以上的時間。
具體實(shí)施例方式以下試驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明
在研究過程中，我們意外發(fā)現(xiàn)枸櫞酸和磷酸氫ニ鉀形成的PH為6. 80左右緩沖體系對提高胸腺五肽的穩(wěn)定性起到了意想不到的顯著效果，試驗(yàn)結(jié)果見表I :
表I溶劑的比較
權(quán)利要求
1.一種胸腺五肽藥物組合物水針劑，含有I 10重量份的胸腺五肽、O. 4-0. 6重量份的枸櫞酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氫二鉀、48-52重量份的葡萄糖和1000重量份的注射用水。
2.一種胸腺五肽藥物組合物粉針劑，含有I 10重量份的胸腺五肽、O. 4-0. 6重量份的枸櫞酸、I. 4-1. 6重量份的磷酸氫二鉀和48-52重量份的葡萄糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的胸腺五肽藥物組合物，其特征在于還含有O.4-0. 6重量份的酒石酸鈉。
4.權(quán)利要求I所述胸腺五肽藥物組合物水針劑的制備方法，包括如下步驟 (1)取O.4-0. 6重量份的枸櫞酸和I. 4-1. 6重量份的磷酸氫二鉀加入400重量份的注射用水中，攪拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，攪拌溶解； (2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽攪拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，攪拌均勻，加O. 15 /IOOml的針用活性炭，攪拌25分鐘，過濾脫炭，用O. 22 μ m濾膜過濾除菌得濾液； (3)將濾液按規(guī)格灌入安瓿瓶中，充氮?dú)猓鄯?，即得胸腺五肽藥物組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中加入葡萄糖的同時加入O.4-0. 6重量份的酒石酸鈉。
6.權(quán)利要求2所述胸腺五肽藥物組合物的制備方法，包括如下步驟 (1)取O.4-0. 6重量份的枸櫞酸和I. 4-1. 6重量份磷酸氫二鉀加入400重量份的注射用水中，攪拌溶解，然后加入48-52重量份的葡萄糖，攪拌溶解得溶液； (2)在溶液中加入注射用水至900重量份和I 10重量份的胸腺五肽攪拌溶解，然后加注射用水至1000重量份，攪拌均勻，加O. 15 /IOOml的針用活性炭，攪拌25分鐘，過濾脫炭，用O. 22 μ m濾膜過濾除菌得濾液； (3)、濾液無菌分裝于西林瓶中； (4)冷凍干燥 ①預(yù)凍將步驟(3)中的西林瓶半加塞置于預(yù)先降溫至一20°C 一 25°C冷凍箱內(nèi)，保持I小時，勻速降溫至一 45°C 一 40°C，保溫2小時； ②升華開啟真空裝置，控制真空度12 15Pa，第一次勻速升溫至一18°C 一 15°C，在此溫度保持3小時，第二次勻速升溫至一 10°C 一 8°C，在此溫度保持8小時； ③干燥4小時內(nèi)勻速升溫至25°C，干燥4小時，密塞軋蓋，即得胸腺五肽藥物組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟(I)中加入葡萄糖的同時加入O.4-0. 6重量份的酒石酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于步驟(4)①中的勻速降溫速度≤1. 50C /min ;步驟(4)②中第一次勻速升溫速度≤1. 5°C /min，第二次勻速升溫速度≤ O. 6°C /min。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于步驟(4)②中第二次勻速升溫在45分鐘內(nèi)完成。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于步驟(4)③中勻速升溫速度≤1°C /min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提高免疫力，治療肝炎、T細(xì)胞缺陷病、自身免疫性疾病等疾病的由5種氨基酸組成的胸腺五肽藥物的組合物，含有1～10重量份的由5種氨基酸組成的胸腺五肽、0.4-0.6重量份的枸櫞酸、1.4-1.6重量份的磷酸氫二鉀和48-52重量份的葡萄糖。其制法包括取枸櫞酸、磷酸氫二鉀和葡萄糖加入注射用水中溶解；然后加胸腺五肽攪拌溶解并攪拌均勻，加針用活性炭攪拌，過濾脫炭，濾膜過濾除菌得濾液；濾液分裝或冷凍干燥即得胸腺五肽藥物組合物。本發(fā)明制備的注射用胸腺五肽和胸腺五肽注射液質(zhì)量好，穩(wěn)定性高，在常溫下也可以保持很高的穩(wěn)定性，可保存36個月以上的時間。
文檔編號A61P1/16GK102764424SQ20121029567
公開日2012年11月7日 申請日期2012年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月20日
發(fā)明者曾藝, 胡成忠 申請人:湖北濟(jì)生醫(yī)藥有限公司