專利名稱：聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康藥物結(jié)合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚乙二醇結(jié)合物，尤其是聚乙二醇與氨基酸寡肽以及藥物依諾替康的結(jié)合物及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
依諾替康(irinotecan，CPT-1I)是喜樹堿類衍生物，具有良好的抗癌活性和獨(dú)特的作用機(jī)制，是迄今最為暢銷的抗腫瘤藥物之一。2003年它在全世界的銷售額超過10億美元，并以20%的年銷售額增長率，成為世界上銷路最好的抗癌藥之一。依諾替康具有很廣的抗腫瘤譜，I期、II期臨床研究結(jié)果表明該藥對化療抗拒性腫瘤，如轉(zhuǎn)移性大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和宮頸癌有肯定療效，另外對胃癌、惡性淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、皮膚癌、胰腺癌也有一定療效?，F(xiàn)主要作為治療晚期大腸癌的有效藥物，對5-FU耐藥的病例仍可有效。但依諾替康毒副作用大、水溶性低。常見不良反應(yīng)為食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少，脫發(fā)和乙酞膽堿能綜合癥。尤其腹瀉為最常見，近90%受試者曾有腹瀉，其中近30%達(dá)到嚴(yán)重腹瀉。因此，尤為需要提供一種低毒性的依諾替康，以在增加依諾替康劑量的情況下，提高伊諾替康抗腫瘤的臨床效果。聚乙二醇(PEG)修飾技術(shù)是近年來迅速發(fā)展起來的一項(xiàng)新型給藥技術(shù)，主要應(yīng)用于注射給藥系統(tǒng)。它是一種將聚乙二醇活化后鏈接到藥物分子或表面的技術(shù)。聚乙二醇修飾后得到的聚乙二醇-藥物衍生物在體內(nèi)又會(huì)緩慢釋放出藥物小分子而產(chǎn)生療效。藥物小分子經(jīng)過聚乙二醇修飾后，主要具有以下優(yōu)點(diǎn):1、增加藥物的水溶性；2、降低毒性；3、延長藥物循環(huán)半衰期，減少用藥次數(shù)，提高病人依從性，提高生活質(zhì)量，降低治療費(fèi)用；4、減少酶降解作用，提高生物利用度。與聚乙二醇鏈接后，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生了改變，進(jìn)而改變藥效學(xué)。特別是聚乙二醇能使血藥濃度維持或接近目標(biāo)濃度的時(shí)間延長，保持藥物的藥效得以充分地發(fā)揮。目前，聚乙二醇修飾技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)藥物的修飾上。截止到2010年底，在國際市場上主要的6個(gè)聚乙二醇修飾的藥物產(chǎn)品，其中四個(gè)年銷售過億美元:PEG-1ntron 、PEGasys 、Neulasta 和 Macugen ,而 PEGasys 和 Neulasta 銷售額更
是超過十億美元。MICERA(羅氏的PEG-EP0)于2007年下半年在歐洲上市。目前處于臨床前研究的聚乙二醇修飾的蛋白藥有幾十種，處于臨床試驗(yàn)的有超氧化物歧化酶(即將上市，Enzon公司)、白介素-2 (II期，Chiron公司)等等。聚乙二醇化技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，僅在美國就創(chuàng)造了近60億美元新藥的銷售額，帶動(dòng)了一個(gè)新型制劑領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。隨著大量聚乙二醇新型衍生物的不斷研制成功，聚乙二醇修飾技術(shù)不僅可以用于蛋白質(zhì)、多肽等大分子藥物改良，也逐漸被人們用于小分子的增溶減毒以及提高療效作用方面。目前，聚乙二醇修飾的小分子藥物在國際市場還 沒有批準(zhǔn)上市，但是幾個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入二、三期臨床。聚乙二醇修飾技術(shù)應(yīng)用于小分子藥物上正在快速發(fā)展。有報(bào)道表明聚乙二醇可以用于和很多小分子藥物連接。US5824701和US5840900號(hào)美國專利以及中國專利CN1283643報(bào)道了此類衍生物和紫杉醇鍵合的前藥，在該藥物模型中聚乙二醇兩端都只鍵合了一個(gè)紫杉醇分子。為了提高對藥物分子的負(fù)載率，US6153655號(hào)美國專利披露了一種鏈端分支聚乙二醇結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在聚乙二醇的兩端通過氨基連接生成了兩個(gè)功能基團(tuán)。但是引進(jìn)非生物的支鏈小分子引進(jìn)了藥物的不確定性。US5977163和US6262107號(hào)美國專利以及中國專利CN1164533公開了一種聚谷氨酸支載的紫杉醇前藥，此藥物模型中紫杉醇沿聚谷氨酸骨架鏈隨機(jī)的連接到谷氨酸的活性羧基上，較寬的聚合率分布以及對聚谷氨酸毒性的不可確知性限制了該發(fā)明的使用。美國專利US7744861公開了一類多分支聚乙二醇與依諾替康連接的結(jié)構(gòu)。但這種結(jié)構(gòu)中，每一個(gè)聚乙二醇端基只能有一個(gè)依諾替康與之相連，藥物的負(fù)載率受到限制。北京鍵凱科技有限公司早在2002年就開始了小分子藥物聚乙二醇修飾的研究。并已經(jīng)獲得多項(xiàng)專利(ZL03801109.3, ZL 200410029615.3, ZL 200480005763.X, ZL200810093688.7, ZL 02107842.4, ZL 02108778.4)。其中的“親水性聚合物-多羧基寡肽與藥物分子的結(jié)合物、包含該結(jié)合物的組合物及用途”(ZL 02106691.4)提供了一種與多羧基寡肽連接適合與多個(gè)小分子藥物鍵連的聚乙二醇衍生物。本發(fā)明在過去工作的基礎(chǔ)上，尤其是在本實(shí)驗(yàn)室前期工作發(fā)明的專利(專利號(hào)ZL 200410048016.6)的基礎(chǔ)上，本申請的發(fā)明人希望提供一種新型的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康結(jié)合物。在這種結(jié)合物中，每一個(gè)聚乙二醇端基通過氨基酸寡肽可以與多個(gè)依諾替康相連，藥物的負(fù)載率大大提高。本申請的發(fā)明人通過采用聚乙二醇(PEG)化技術(shù)解決了依諾替康本身的水溶性低、毒副作用大等問題。所提供的新型的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康鍵合物具有良好的水溶性，并可通過人體內(nèi)酶的調(diào)控作用，達(dá)到良好的緩釋目的，藥效期長，其抗腫瘤活性與依諾替康相當(dāng)甚至增加。由于依諾替康的抗腫瘤作用呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，因此低毒性的聚乙二醇化依諾替康，可以在增加劑量的情況下，進(jìn)一步提高依諾替康抗腫瘤的臨床效果
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種通式(I)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康結(jié)合
物:
權(quán)利要求
1.通式(I)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康結(jié)合物:
2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，所述PEG的平均分子量為20，000-40，000道爾頓。
3.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，PEG具有直鏈、Y型或多分支結(jié)構(gòu)。
4.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，PEG是直鏈的甲氧基聚乙二醇，且具有如下結(jié)構(gòu):
5.如權(quán)利要求4所述的結(jié)合物，其中η是400-500的整數(shù)。
6.如權(quán)利要求4所述的結(jié)合物，其中X是I。
7.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，PEG平均分子量為40，000道爾頓，且是分支型的聚乙二醇，且具有如下結(jié)構(gòu):
8.如權(quán)利要求7所述的結(jié)合物，其中PEG是Y型聚乙二醇。
9.如權(quán)利要求7所述的結(jié)合物，其中η為400-500的整數(shù)。
10.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中PEG具有如下多分支結(jié)構(gòu):
11.如權(quán)利要求10所述的結(jié)合物，其中η是160-180的整數(shù)。
12.如權(quán)利要求10所述的結(jié)合物，其中m是4。
13.如權(quán)利要求10所述的結(jié)合物，其中X是I。
14.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，所述的氨基酸為谷氨酸和甘氨酸，氨基酸寡肽由2個(gè)谷氨酸和3個(gè)甘氨酸組成。
15.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，所述的氨基酸為谷氨酸和甘氨酸的組合，由3個(gè)谷氨酸和4個(gè)甘氨酸組成。
16.如權(quán)利要求1或2所述的結(jié)合物，其中，所述結(jié)合物是具有通式(II)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康結(jié)合物:
17.包含如權(quán)利要求1-16之任一項(xiàng)所述的結(jié)合物以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為片劑、栓劑、丸劑、軟和硬明膠膠囊劑、散劑、溶液劑、混懸劑或氣霧劑的劑型。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物具有抗癌活性。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中，所述抗癌活性為對腸癌、卵巢癌和肺癌具有抑制性的活性。
全文摘要
一種具有通式(I)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康結(jié)合物以及包含該結(jié)合物的藥物組合物。在所述結(jié)合物中，PEG代表聚乙二醇，PEG分子量為300-60,000道爾頓；(AA)i代表寡肽，AA代表寡肽中相同或不同的氨基酸；i是2-12的整數(shù)，代表寡肽中的氨基酸數(shù)量；j是2-12的整數(shù)，代表與寡肽連接的依諾替康的數(shù)量。在所述結(jié)合物中，每一個(gè)聚乙二醇端基通過氨基酸寡肽可以與多個(gè)依諾替康相連，藥物的負(fù)載率大大提高。通過親水性聚合物的改性可對依諾替康提供保護(hù)，改善藥物吸收，延長作用時(shí)間，增強(qiáng)療效，降低給藥劑量及避免毒副作用。
文檔編號(hào)A61K31/4745GK103083680SQ201110348708
公開日2013年5月8日 申請日期2011年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月7日
發(fā)明者徐立華, 黃文哲, 趙宣 申請人:北京鍵凱科技有限公司, 天津鍵凱科技有限公司