專利名稱：：包含孕酮a特異性配體(prasl)作為活性成分的透皮貼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含孕酮A特異性配體(PRASL)作為活性成分的透皮貼片。本發(fā)明的透皮治療貼片包含PRASL，并任選與雌激素組合，適用于激素替代療法和生育控制。
背景技術(shù)：
：專利文獻(xiàn)WO03/075915Al公開了PRASL的透皮施用。在這種情況下，它表現(xiàn)為-通常已知的透皮貼片，其任選地包含促滲劑，或-乳劑、油膏、乳膏或凝膠。大多數(shù)己知的透皮貼片是被動基質(zhì)系統(tǒng)，由水蒸汽基本上不能透過和活性成分不能透過的背襯層、包含活性成分的粘合層和可除去的保護(hù)層組成。在目前公開的被動基質(zhì)系統(tǒng)中，活性成分還完全溶解在粘合層中。但是，這種制劑形式也可能是不利的。溶解的活性成分從貼片基質(zhì)中的釋放是非線性地進(jìn)行的，根據(jù)費克第二定律，會漸進(jìn)地接近最大值。其中這個最大值受限于活性成分在基質(zhì)中的飽和濃度。這意味著在單位時間內(nèi)，從貼片釋放到皮膚的活性成分的量會隨著施用時間的流逝而減少。然而，活性成分在全部施用時間內(nèi)的線性釋放將是極為合意的，尤其對于要在幾天的延長時間內(nèi)施用的含激素劑型，因為這相當(dāng)于生理分泌遠(yuǎn)遠(yuǎn)更多的激素。使用目前公開的透皮貼片不能獲得這種釋放動力學(xué)。專利WO03/075915Al還提議使用乳劑、油膏、乳膏或凝膠。但是，出于各種原因，使用乳劑、油膏、乳膏或凝膠作為含PRASL劑型的施用形式并不非常合適。因此，必須認(rèn)為極強效的藥物物質(zhì)(PRASL可在低至30|ag以上的每日劑量下誘導(dǎo)藥理學(xué)作用)的開放式應(yīng)用是有問題的。一般將透皮凝膠施用至大面積皮膚(100-200cm2)。已知大多數(shù)藥物物質(zhì)可長期保留在皮膚表面并完全滲透到皮膚下層中，然后僅在幾小時的時間內(nèi)即被部分吸收。但是，這將伴隨明顯的伴侶污染危險。相對大量的活性成分可通過皮膚接觸傳遞，從而導(dǎo)致不相關(guān)人員的不受控的治療。而且，例如在淋浴過程中，開放地施用至皮膚表面的一些活性成分可能進(jìn)入排水管并因此引起環(huán)境污染。還已知藥物物質(zhì)的分子量代表其透皮可利用性的極限量。認(rèn)為活性成分如分子量MW》500Da的PRASL具有低皮膚滲透性。因此必須認(rèn)為，在包含PRASL的常規(guī)貼片中，為了獲得有效的血漿水平，必須使用大量的活性成分。
發(fā)明內(nèi)容因此本發(fā)明的目的是提供可獲得藥理學(xué)有效的PRASL血漿水平的透皮貼片(相當(dāng)于透皮施用約30-5(Hig/d)。為了避免發(fā)生活性成分-賦形劑的不相容和皮膚刺激反應(yīng)的危險，在可能時，這些貼片應(yīng)該不添加促進(jìn)滲透的賦形劑。還希望提供包含PRASL活性成分的透皮貼片，所述貼片可釋放最大比例的同化活性成分，并因此獲得劑型中包含低百分含量活性成分的貼片。為了通過減少給藥間隔增加患者的接受度，還希望發(fā)現(xiàn)包含PRASL的透皮貼片，所述貼片可在幾天的時間內(nèi)線性運送活性成分。根據(jù)本發(fā)明，通過包括如下通式活性成分或其藥物學(xué)合適的衍生物(孕酮A特異性配體，PRASL)的透皮貼片實現(xiàn)了所述目的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中I^和R2相互獨立地為H或F，R3為CH3或CF3，且AR=其中所述透皮貼片由背襯層、包含至少一種活性成分的粘合層、和可除去的保護(hù)膜組成，所述粘合層粘合至背襯層，且基于硅氧烷聚合物、聚異丁烯聚合物(PIB)、聚丙烯酸酯聚合物或苯乙烯與丁二烯或異戊二烯的嵌段共聚物(SBS或SIS)，所述活性成分的濃度為粘合基質(zhì)總重的0.1-10%。根據(jù)本發(fā)明，活性成分的濃度還可能為粘合基質(zhì)總重的0.1-5%，優(yōu)選濃度為粘合基質(zhì)總重的0.1-2%。就本發(fā)明的透皮貼片而言，還可能限定所述活性成分在粘合層中的溶解度為0.1-5%，優(yōu)選為0.5-2%。在本發(fā)明的透皮貼片中，可向基質(zhì)中加入小于50%的未溶解的活性成分。在這種情況下，根據(jù)本發(fā)明，所述未溶解的活性成分可為微粒或微滴、優(yōu)選為納米粒或納米滴的均勻分散體形式。特別優(yōu)選活性成分以無定形形式存在于基質(zhì)中。根據(jù)本發(fā)明，所述無定形活性成分在粘合基質(zhì)中的分散體與前面公開的晶體分散體相比具有顯著的優(yōu)勢-無定形分散體具有特別大的未溶解活性成分-基質(zhì)界面面積，因此可促進(jìn)隨后活性成分溶解而自基質(zhì)中釋放；-與晶體相反，在無定形狀態(tài)下，不需要在施用過程中提供晶格能用于活性成分隨后的溶解，從而這不會限制活性成分從基質(zhì)釋放的傳遞速率；-無定形活性成分分散體具有均勻的視覺外觀；使用者可觀察到晶體分散體出現(xiàn)斑點，對其而言這提示透皮貼片的質(zhì)量差，因此可能導(dǎo)致接受度問題。在本發(fā)明透皮貼片的情況下，包含活性成分的基質(zhì)所含的結(jié)晶抑制劑可選自N-乙烯基內(nèi)酰胺聚合物如N-乙烯基-l-氮雜環(huán)庚-2-酮均聚物和N-乙烯基哌啶-2-酮均聚物，尤其是乙烯基吡咯垸酮的聚合物如聚維酮(KollidonTM)、或乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物(共聚維酮)。所述結(jié)晶抑制劑可為包括6份乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯的共聚維酮(KolIidonTMVA64)。本發(fā)明透皮貼片的粘合層可包括基于硅氧烷的粘合劑，公知它們具有高的聚合物-樹脂比，優(yōu)選與胺相容的粘合劑，其中聚合物與樹脂的質(zhì)量比大于或等于40%或60%。本發(fā)明透皮貼片的粘合層還可進(jìn)一步包含基于聚異丁烯的粘合劑。此外，本發(fā)明的透皮貼片還包括雌激素，所述雌激素選自17-P-雌二醇、炔雌醇、戊酸雌二醇、環(huán)丙酸雌二醇、乙酸雌二醇和苯甲酸雌二醇。本發(fā)明的透皮貼片還可能在7天的使用周期內(nèi)釋放大于30%、優(yōu)選大于50%的其活性成分載量。還可將適當(dāng)?shù)幕钚猿煞秩芙獾街辽賰煞N加工溶劑的組合中，由此制備本發(fā)明的透皮貼片，所述溶劑中的一種對所述活性成分具有低溶解能力，而另一種對所述活性成分具有高溶解能力，其中在與粘合基質(zhì)摻混后，首先通過干燥過程從貼片中除去后者。在這種情況下，對所述活性成分具有低溶解能力的溶劑可為1,4-二氧六環(huán)，而具有高溶解能力的溶劑可為庚烷。在詳細(xì)步驟中所列的下列本發(fā)明配制策略表征了含有PRASL的貼片的制備1.選擇對PRASL具有最佳溶解性能的粘合基質(zhì)，2.合適的制備方法，和3.為基質(zhì)選擇合適的穩(wěn)定添加劑。1.選擇粘合基質(zhì)基于它們對PRASL的溶解性選擇合適的粘合基質(zhì)。就本發(fā)明而言，合適的粘合基質(zhì)是其中PRASL的溶解度為0.1-5%的那些。已經(jīng)證明特別適合的粘合基質(zhì)是其中PRASL的溶解度為0.1-2%的那些?？捎糜谒稣澈匣|(zhì)的可醫(yī)用粘合劑的例子是硅氧垸、聚丙烯酸酯或聚異丁烯粘合劑。但是，還可能額外地使用聚氨酯、基于苯乙烯的嵌段共聚物和其它有機聚合物。就本發(fā)明而言，特別優(yōu)選硅氧烷粘合劑，它們適合醫(yī)用并具有最大的聚合物-樹脂比，就此而論尤其是與胺相容的粘合劑，例如來自DowCorning的BioPSA⑧系列、和包含聚異丁烯的粘合劑制品，例如來自下列成分的可用已知方式制備的制品本發(fā)明包含聚異丁烯的粘合基質(zhì)的例子成分占干燥粘合基質(zhì)重量的比例PRASL1OppanolB歸10OppanolB12SFN52.2IndopolH2兩352.用于將PRASL摻入基質(zhì)的制備方法在制備過程中，將PRASL溶解到至少兩種加工溶劑的組合中，所述溶劑中的一種對所述活性成分具有低溶解能力(例如庚烷)，另一種對所述活性成分具有高溶解能力(例如1，4-二氧六環(huán))。還可能兩種溶劑中的一種是所述粘合基質(zhì)中的揮發(fā)性組成成分。在將PRASL溶液與粘合基質(zhì)摻混后，首先通過干燥過程從貼片中除去對PRASL具有良好溶解性的溶劑。出人意料地發(fā)現(xiàn)，在隨后的成膜過程中，一部分無定形分散體形式的活性成分自發(fā)地沉淀，所述分散體中的顆粒主要為納米級尺寸。這種無定形分散體沉淀的前提是使用上述對PRASL具有溶解性的粘合基質(zhì)。如果所用的粘合基質(zhì)對PRASL的溶解能力大于2-5%，如在丙烯酸酯粘合基質(zhì)DuroTak387-2287的情況下，則即使在成膜后，全部量的活性成分也會保持為未溶解的形式，這樣就不能利用本發(fā)明無定形活性分散體的優(yōu)勢。3.為基質(zhì)選擇合適的穩(wěn)定添加劑可添加結(jié)晶抑制劑以穩(wěn)定粘合基質(zhì)中活性成分的這種無定形分散體。所述添加劑采用技術(shù)人員己知的藥用賦形劑形式，并且其適合作為絡(luò)合劑，以與活性成分形成例如固體溶液、增加活性成分的表面溶解度、以及在除去一種加工溶劑或降低溫度時減少活性成分重結(jié)晶的趨勢。添加結(jié)晶抑制劑使得可能通過防止活性成分溶解部分的進(jìn)一步沉淀并額外地阻斷晶體粒子中無定形粒子的轉(zhuǎn)化，從而穩(wěn)定粘合基質(zhì)中活性成分的無定形分散體。具體實施例方式通過下列實施例詳細(xì)解釋本發(fā)明。本發(fā)明透皮貼片的基質(zhì)組成:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>下面詳述解釋實施例4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>將本發(fā)明活性成分(R)-3-(l-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]環(huán)丙基)-2-羥基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺的10%二氧六環(huán)溶液引入適當(dāng)?shù)呐萜髦?。添加等份的適當(dāng)粘合基質(zhì)(例如BioPSA⑧4302，DowComing),以得到活性成分占基質(zhì)固含量1%的混合物。用已知的方式將基質(zhì)均化。將膜鋪展到可除去的保護(hù)層上(例如Scotchpack9742,3M)，根據(jù)藥學(xué)規(guī)則干燥。當(dāng)溶劑被蒸發(fā)時，粘合基質(zhì)中均勻分散納米粒形式的活性成分部分地沉淀出來。最終，用水蒸汽基本不能透過的背襯層(例如HostaphanRN15MED，Mitsubishi)層壓，將貼片分離為單個貼片。下面通過舉例描述6片本發(fā)明貼片在24小時內(nèi)的體外釋放結(jié)果。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>出人意料地，本發(fā)明的貼片僅在4h后就已釋放了最大部分的其活性成分載量，并使它們可用于治療。因此本發(fā)明的貼片適用于至少明顯地減少PRASL口服劑型的所述過載(overloading)問題。減少每個劑型(pharmaceuticalform)所用的活性成分的量意味著，本發(fā)明的貼片(plaster)與口服劑型相比提供了經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。而且，減少每個劑型所用的活性成分的量還可顯著減少源自所述劑型的危險。通過在離體人皮膚上進(jìn)行滲透試驗研究了本發(fā)明貼片將活性成分運送通過人皮膚的能力。在這種情況下，使用已建立的Franz擴(kuò)散池模型。類似地研究了6個貼片，且在每種情況下，基質(zhì)中均載有1°/。的(R)-3"l-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]環(huán)丙基卜2-羥基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺。表2:")-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]環(huán)丙基}-2-羥基-N-(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺從基質(zhì)中包含1%活性成分的本發(fā)明貼片通過人皮膚的累積通量<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>結(jié)果出人意料地顯示，即使本發(fā)明的貼片尺寸不超過15cm2，并且不包含促滲賦形劑，它仍然能夠?qū)⒅委熛嚓P(guān)量(30-50^1§/(1)的(11)-3-{1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]環(huán)丙基}-2-羥基-^(酞-5-基)-2-(三氟甲基)-丙酰胺運送通過皮膚。透皮貼片的小尺寸提示患者的接受度將會很大。不含促滲添加劑減少了發(fā)生活性成分-賦形劑的不相容和皮膚刺激反應(yīng)的危險，因此代表了本發(fā)明貼片的另一個優(yōu)勢。由于活性成分的均勻通量，本發(fā)明的劑型還使得能夠?qū)⒚咳帐褂每诜┬偷慕o藥頻率減少至每周使用。這種減少代表了本發(fā)明劑型的另一個優(yōu)勢。權(quán)利要求1.透皮貼片，其包含如下通式的活性成分或其藥物學(xué)合適的衍生物(孕酮A特異性配體，PRASL)其中R1和R2相互獨立地為H或F，R3為CH3或CF3，并且AR為其特征在于，所述透皮貼片由背襯層、包含至少一種活性成分的粘合層、和可除去的保護(hù)膜組成，所述粘合層粘合至背襯層，并基于硅氧烷聚合物、聚異丁烯聚合物(PIB)、聚丙烯酸酯聚合物或苯乙烯與丁二烯或異戊二烯的嵌段共聚物(SBS或SIS)，所述活性成分存在的濃度為粘合基質(zhì)總重的0.1-10％。2.權(quán)利要求l的透皮貼片，其特征在于所述活性成分的濃度為粘合基質(zhì)總重的0.1-5%，優(yōu)選濃度為粘合基質(zhì)總重的0.1-2%。3.權(quán)利要求1和2的透皮貼片，其特征在于所述活性成分在粘合層中的溶解度限定為0.1-5°/。，優(yōu)選為0.5-2%。4.權(quán)利要求1至3中一個或多個的透皮貼片，其特征在于摻入基質(zhì)的未溶解活性成分小于50%。5.權(quán)利要求4的透皮貼片，其特征在于所述活性成分是均勻地分散在基質(zhì)中的微粒或微滴的形式，優(yōu)選為納米?；蚣{米滴。6.權(quán)利要求4和5的透皮貼片，其特征在于所述活性成分以無定形形式存在于基質(zhì)中。7.權(quán)利要求1至6中一個或多個的透皮貼片，其特征在于含有活性成分的基質(zhì)包含選自以下組中的結(jié)晶抑制劑N-乙烯基內(nèi)酰胺聚合物如N-乙烯基-l-氮雜環(huán)庚-2-酮均聚物和N-乙烯基哌啶-2-酮均聚物，尤其是乙烯基吡咯烷酮的聚合物如聚維酮(KollidonTM)、或乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物(共聚維酮)。8.權(quán)利要求1至7中一個或多個的透皮貼片，其特征在于含有活性成分的基質(zhì)包含共聚維酮作為結(jié)晶抑制劑，所述共聚維酮包含6份乙烯基吡咯烷酮和4份乙酸乙烯酯(KollidonTMVA64)。9.權(quán)利要求1至8中一個或多個的透皮貼片，其特征在于所述粘合層包含基于硅氧烷的粘合劑，其特征在于具有高的聚合物-樹脂比，優(yōu)選為其中聚合物與樹脂的質(zhì)量比大于或等于40%或60%的與胺相容的粘合劑。10.權(quán)利要求1至8中一個或多個的透皮貼片，其特征在于所述粘合層包含基于聚異丁烯的粘合劑。11.權(quán)利要求1至10中一個或多個的透皮貼片，其特征在于其包含雌激素，所述雌激素選自n-p-雌二醇、炔雌醇、戊酸雌二醇、環(huán)丙酸雌二醇、乙酸雌二醇和苯甲酸雌二醇。12.權(quán)利要求1至11中一個或多個的透皮貼片，其特征在于在7天的使用周期內(nèi)，釋放大于30%、優(yōu)選大于50%的權(quán)利要求1定義的活性成分載量。13.權(quán)利要求1-12中一個或多個的透皮貼片的制備方法，其特征在于將適當(dāng)?shù)幕钚猿煞秩芙獾街辽賰煞N加工溶劑的組合中，所述溶劑中的一種對所述活性成分具有低溶解能力，而另一種對所述活性成分具有高溶解能力，其中在與粘合基質(zhì)摻混后，首先通過干燥過程從貼片中除去后者。14.權(quán)利要求13的透皮貼片的制備方法，其特征在于對所述活性成分具有低溶解能力的溶劑為1，4-二氧六環(huán)，而具有高溶解能力的溶劑為庚院°全文摘要本發(fā)明涉及包含孕酮A特異性配體(PRASL)作為活性成分的透皮貼片，所述貼片由背襯層、包含至少一種活性成分的粘合層、和可除去的保護(hù)膜組成，所述粘合層粘合至背襯層，它基于硅氧烷聚合物、聚異丁烯聚合物(PIB)、聚丙烯酸酯聚合物或苯乙烯與丁二烯或異戊二烯的嵌段共聚物(SBS或SIS)。包含任選地于雌激素組合的PRASL的本發(fā)明透皮治療貼片適用于激素替代療法和生育控制。文檔編號A61K31/365GK101102754SQ200580046900公開日2008年1月9日申請日期2005年12月15日優(yōu)先權(quán)日2004年12月20日發(fā)明者H-P·波德海斯基,S·布拉赫特申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司