專利名稱：：經(jīng)部分中和的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及經(jīng)部分中和的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物，用其包衣的藥物劑型，所述藥物劑型的制備方法和所述經(jīng)部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制備在特定pH值下快速釋放活性成分的藥物劑型的用途。
背景技術(shù)：
：EP0088951A2描述了利用分散在水中的包衣劑將藥物劑型包衣的方法。羧基的部分中和被推薦用于將含羧基的(曱基)丙烯酸酯共聚物從粉末再分散成分散體。酸性基團的成鹽通過與堿反應而發(fā)生。適合的堿是強堿，例如，氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸三鈉、檸檬酸三鈉，或氨，或生理上耐受性的胺，如三乙醇胺或三(羥甲基)氨基曱烷。就再分散而言，存在于共聚物中的羧基的中和度為0.1-1Ow"/。是有利的。W02004/096185描述了藥物劑型及其制備方法。采用可以根據(jù)需要而加以部分中和的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物將所述藥物劑型包衣。為了制備所述陰離子共聚物的溶液，將酸基團部分或完全中和通常是必要的?？梢岳缫?-4Owt%的最終濃度將陰離子共聚物逐漸攪拌入水中，并且在此期間，將其通過添加堿性物質(zhì)，如NaOH、KOH、氫氧化銨或有機堿如三乙醇胺進行部分或完全中和。也可能使用所述共聚物的粉末，為了(部分)中和的目的，在所述粉末的制備過程中已向其中添加了堿，例如NaOH，以致所述粉末是已經(jīng)(部分)中和的聚合物。該溶液的pH值通常大于4，例如為4-大約7。
發(fā)明內(nèi)容問題和解決方案陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如EUDRAGIT⑧L、EUDRAGITL100-55、EUDRAGITS或EUDRAGIT⑧FS型陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物，已知作為可溶于腸液的用于藥物劑型的包衣。取決于單體組成，但是尤其取決于陰離子基團的含量，所述陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的特征在于在腸液中或在人造腸液中特定的溶解pH值。取決于聚合物類型，特定的溶解pH值或特定的溶解開始的pH值，在例如5.5-7.5的pH值范圍之內(nèi)。從對于相應陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物而言特定的溶解pH值及以上起，用其包衣的藥物劑型釋放所含的活性成分。特定的溶解pH值因此表征了活性成分釋放的開始。以部分中和的形式使用陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物是已知的。從而獲得所述聚合物在水中的改進的溶解性和聚合物分散體的穩(wěn)定化。推薦用于部分中和的堿通常是物質(zhì)如NaOH、K0H、氫氧化銨或有機堿如三乙醇胺。如果將已經(jīng)例如利用NaOH部分中和的和沒有部分中和的由陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的薄膜進行比較，則發(fā)現(xiàn)，該部分中和的薄膜比未中和的薄膜在它們特定的溶解pH值下的緩沖體系中溶解得更快速。使用部分中和的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物作為藥物劑型的包衣劑的情況也如此，在USP28釋放試驗中在活性成分釋放開始的特定pH值下，該藥物劑型釋放所含的活性成分比具有相同聚合物包衣但是沒有部分中和的類似藥物劑型更快速。將顯示此種加速的活性成分釋放行為的藥物劑型可能是一系列治療所需要的，所述釋放行為在對于所使用的(曱基)丙烯酸酯共聚物而言特定的pH值下開始。然而，發(fā)明人已經(jīng)證實，如果將從現(xiàn)有技術(shù)獲知的堿用于部分中和，并且將該薄膜或藥物劑型最初保持在pH值l.2下2小時，然后緩沖到活性成分釋放開始的特定pH值，則經(jīng)部分中和的薄膜和用部分中和的薄膜包衣的藥物劑型的上述行為不會出現(xiàn)或僅減弱地出現(xiàn)。然而，當藥物劑型首先達到胃部并且然后才被輸送進入腸道時，這些條件正好是在活體內(nèi)存在。因此，陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物的已知的部分中和不適于獲得加速的活性成分釋放行為。因此，視為本發(fā)明目的的是配制陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物，使得用它包衣的藥物劑型從特定的溶解pH值起以加速的方式釋放所含的活性成分。該目的由部分中和的陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物達到，所述陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物由25-95wt。/。丙烯酸或甲基丙烯酸的d-C4烷基酯和S-"wt。/。具有陰離子基團的(曱基)丙晞酸酯單體的經(jīng)自由基聚合的單元構(gòu)成，其中O.1-25%所含的陰離子基團借助堿被中和，其特征在于該堿是分子量大于150的陽離子有機堿。本發(fā)明的實施方式陰離子，(曱基)丙烯酸酯共聚物本發(fā)明涉及經(jīng)部分中和的陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物。陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含25-95，優(yōu)選40-95，尤其是60-40wt。/n經(jīng)自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C「。烷基酯和75-5，優(yōu)選60-5，尤其是40-60wt。/。具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體。所提及的比例通常合計為100wt。/。。然而，在不導致主要性能的損害或變化的情況下，還可存在少量在0-10wt。/。，例如l-5wt。/。范圍的其它能夠進行乙烯基共聚的單體，如曱基丙烯酸羥乙酯或丙烯酸羥乙酯。優(yōu)選不存在其它能夠進行乙烯基共聚的單體。丙烯酸或甲基丙烯酸的d-C4烷基酯尤其是甲基丙烯酸曱酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。具有陰離子基團的(曱基)丙烯酸酯單體是，例如丙烯酸，優(yōu)選曱基丙烯酸。適合的陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物是由40-60wt。/。曱基丙烯酸和60-40wt%甲基丙烯酸甲酯或60-40wt%丙烯酸乙酯組成的那些(EUDRAGITL或EUDRAGIT⑧L100-55類型)。EUDRAGITL是由50wt。/。甲基丙烯酸甲酯和50wt。/。甲基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。在腸液或人造腸液中特定活性成分釋放開始的pH值可以以pH值6.O給出。EUDRAGITL100-55是由50wt。/。丙烯酸乙酯和50wt。/。曱基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。EUDRAGITL30D-55是包含30w"/。EUDRAGITL100-55的分散體。在腸液或人造腸液中特定活性成分釋放開始的pH值可以以pH值5.5給出。由20-40wt。/。甲基丙烯酸和80-60wt。/。甲基丙烯酸曱酯組成的陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITS類型)同樣是適合的。在腸液或人造腸液中特定活性成分釋放開始的pH值可以以pH值7.O給出。適合的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由10-30wty。甲基丙烯酸曱酯、50-70wt。/。丙烯酸甲酯和5-15wty。甲基丙烯酸構(gòu)成的那些(EUDRAGITFS類型)。在腸液或人造腸液中特定活性成分釋放開始的pH值可以以pH值7.O給出。EUDRAGITFS是由25wt。/。甲基丙烯酸甲酯、65wt。/。丙烯酸曱酯和10wt。/。甲基丙烯酸構(gòu)成的共聚物。EUDRAGITFS30D是包含30wt。/。EUDRAGITFS的分散體。另外，由以下物質(zhì)組成的共聚物是適合的20-34wt。/D曱基丙烯酸和/或丙烯酸，20-69wt。/。丙烯酸甲酯和0-40wt。/。丙烯酸乙酯和/或非必要的0-10wt。/。能夠進行乙烯基共聚的其它單體，條件是，該共聚物的根據(jù)ISO11357-2第3.3.3項的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度最高為60'C。這種(甲基)丙烯酸酯共聚物由于其具有良好的斷裂伸長性能而尤其適合于將丸粒壓制成片劑。另外，由以下物質(zhì)組成的共聚物是適合的20-33wt。/。曱基丙烯酸和/或丙烯酸，5-30wt。/。丙烯酸曱酯和20-40wty。丙烯酸乙酯和大于10至30wt。/。甲基丙烯酸丁酯和非必要的0-10wt。/。能夠進行乙烯基共聚的其它單體，其中單體的比例合計為100wt。/。，條件是，該共聚物的根據(jù)ISO11357-2第3.3.3項的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(中點溫度Tmg)是55-70。0。這種類型的共聚物由于其具有良好的機械性能而尤其適合于將丸粒壓制成片劑。上述共聚物尤其由如下物質(zhì)的經(jīng)自由基聚合的單元組成20-33wt%，優(yōu)選25-32wt、尤其優(yōu)選28-31wt。/。甲基丙烯酸或丙烯酸，優(yōu)選曱基丙烯酸，5-30wt%，優(yōu)選1G-28wt%，尤其優(yōu)選15-25wt。/。丙烯酸曱酯，20-40wt%，優(yōu)選25-35wt9/。，尤其優(yōu)選18-22wt。/。丙烯酸乙酯，和大于10至30wt。/。，優(yōu)選15-25wt。/。，尤其優(yōu)選18-22wt。/。甲基丙烯酸丁酯，其中所述單體組成經(jīng)選擇滿足所述共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55-70"C,優(yōu)選59-66'C，尤其優(yōu)選60-65。C。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在此特別是指根據(jù)ISO11357-2第3.3.3項的中點溫度T吣所述測量在沒有添加增塑劑的情況下，在殘余單體含量(REMO)小于100ppm，加熱速率為10。C/分鐘的條件下，在氮氣氣氛下進行。所述共聚物優(yōu)選基本上直至完全地，以90、95或99至100wt。/。的比例，由在如上所述的用量范圍內(nèi)的單體曱基丙烯酸、丙烯酸曱酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯構(gòu)成。然而，在不會必定導致?lián)p害主要性能的情況下，有可能還存在少量在0-10wt^，例如l-Swt。/。范圍的能夠進行乙烯基共聚的其它單體，例如，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙酸乙烯酯和/或它們的衍生物。陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物的制備陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物可以按本身已知的方式通過將單體進行自由基聚合來制備(例如參見，EP0704207A2和EP0704208A2)。根據(jù)本發(fā)明的共聚物可以按本身已知的方式通過在水相中，在優(yōu)選陰離子乳化劑存在下的自由基乳液聚合來制備，例如通過DE-C2135073中描述的方法制備。可以在自由基形成性的引發(fā)劑和，非必要的，用于調(diào)節(jié)分子量的調(diào)節(jié)劑的存在下，按常規(guī)的自由基聚合方法，在本體下，以溶液形式，通過成珠聚合或以乳液形式，連續(xù)地或不連續(xù)地(間歇法)制備共聚物。平均分子量Mw(重均，例如通過測量溶液粘度測定)可以例如為80000-1000000(g/mo1)。在水溶性引發(fā)劑和(優(yōu)選地，陰離子型)乳化劑的存在下在水相中的乳液聚合是優(yōu)選的。在本體聚合的情況下，可以通過打碎、擠出、成粒或熱切割(Heipabschlag)獲得固態(tài)的共聚物。(甲基)丙烯酸酯共聚物按本身已知的方式通過自由基本體、溶液、成珠或乳液聚合獲得。在加工之前，必須通過適合的研磨、干燥或噴霧工藝使它們達到本發(fā)明的顆粒尺寸范圍。這可以通過經(jīng)擠出和冷卻的粒料擠出物的簡單打碎或熱切割完成。特別在與其它粉末或液體混合的情況下使用粉末可能是有利的。適合的制備粉末的設備是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的，例如空氣射流磨機、棒磨機、扇形磨機。當合適時，可以包括相應的篩分步驟。用于工業(yè)大批量生產(chǎn)的適合的磨機是，例如，以計示壓力為大約6巴操作的對沖型射流磨才幾(MultiNo.4200)。部分中和Mw>150，優(yōu)選>155,尤其優(yōu)選>160，例如>150至20000的適合的陽離子有機堿是陽離子堿性氨基酸組氨酸、精氨酸和/或賴氨酸。氨基酸谷氨酰胺和天冬酰胺是不適合的，原因在于它們具有未質(zhì)子化的酰胺官能團并且因此不包括在陽離子堿之中。天然或合成低聚物或聚合物，例如由3-100，優(yōu)選5-25個組氨酸、精氨酸或賴氨酸的單元組成，聚組氨酸、聚精氨酸、聚賴氨酸，陽離子或兩性離子磷脂，如磷脂酰膽堿，核糖核苷核糖的碳原子l上的羥基官能團與堿腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶(根據(jù)RNA中的出現(xiàn)情況)的雜環(huán)狀氨基官能團的縮合產(chǎn)物，脫氧核糖核苷脫氧核糖的碳原子l上的羥基官能團與堿腺噤呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶或尿嘧啶(根據(jù)DM中的出現(xiàn)情況)的雜環(huán)狀氨基官能團的縮合產(chǎn)物，選自陽離子表面活性助劑或乳化劑的堿，如烷基節(jié)基二甲基銨(CASRN:8001-54-5)、千乙氧銨(Benzethonium)(CAS121-54-0)、十六烷基二甲節(jié)銨(CAS122-18-9)、十六烷基三曱基溴化銨(CAS8044-71-1)、十六烷基三甲基銨(CAS57-09-0)、十六烷基吡咬鏘(CAS123-03-5)、Stearalkonium(硬脂基二甲基千基銨)(CAS122-19-0)、二烯丙基二曱基銨(CAS230-993-8)。不適合用于本發(fā)明目的的堿是EP0088951A2或W02004/096185中明確提到的或可由其衍生的那些。尤其排除以下物質(zhì)氬氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液(KOH)、氫氧化銨或有機堿如三乙醇胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸三鈉、檸檬酸三鈉，或氨，或生理上耐受性的胺，如三乙醇胺或三(羥曱基)氨基甲烷。這些堿具有最高150的Mw(三乙醇胺)。雖然三乙醇胺的分子量與氨基酸組氨酸、精氨酸、賴氛酸接近，但是用這一物質(zhì)僅不足夠地或根本不產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的效果。磷酸三鈉、檸檬酸三鈉不是陽離子性質(zhì)的，而是相應的酸的鹽。氫氧化銨、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液(KOH)、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉僅具有低的分子量或者可包括在無機堿之中。所提及的物質(zhì)的分子量是已知的或者可以根據(jù)存在于分子中的原子依據(jù)原子量計算。通過混合物調(diào)節(jié)部分中和度還可以由混合物獲得在調(diào)節(jié)部分中和度方面的工藝技術(shù)優(yōu)點。本發(fā)明涉及具有不同的部分中和度的由自由基聚合的單元構(gòu)成的陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物的混合物，所述自由基聚合的單元是如下物質(zhì)的單元25-95wty。丙烯酸或曱基丙烯酸的d-C^烷基酯和5-75wty。具有陰離子基團的(曱基)丙烯酸酯單體，其特征在于O.1-25%所含的陰離子基團借助分子量大于150的陽離子有機堿中和，按所述混合物的計算的平均值計。有可能例如在給定的數(shù)量范圍內(nèi)將沒有經(jīng)部分中和的且由自由基聚合的單元構(gòu)成的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物與具有相同單體組成的經(jīng)部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物混合，所述自由基聚合的單元是如下物質(zhì)的單元25-95wty。丙烯酸或曱基丙烯酸的C「C,烷基酯和5-75wt。/。具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體，滿足0.1-25%所含的陰離子基團被中和，按所述混合物的計算的平均值計。所述混合物可以例如如下制備將由已經(jīng)部分中和的陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物的分散體例如通過噴霧干燥或冷凍干燥獲得的粉末攪拌加入到?jīng)]有被部分中和的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的分散體中。遵循本發(fā)明的原則，分子量大于150的陽離子有機堿是，再次例如組氨酸、精氨酸、賴氨酸、聚組氨酸、聚精氨酸、聚賴氨酸、磷脂如磷脂酰膽堿、核糖核苷或脫氧核糖核苷、選自陽離子表面活性助劑或乳化劑的堿?；旌衔镆呀?jīng)根據(jù)本發(fā)明部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物進一步適合與其它制藥上利用的共聚物混合以改進其性能。這增加了當調(diào)節(jié)特定改進的釋放狀況時本領(lǐng)域技術(shù)人員的設計自由空間。本發(fā)明因此涉及經(jīng)部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于它按與以下物質(zhì)的混合物形式存在甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和非必要的小于5wty。甲基丙烯酸的共聚物，曱基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲基乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三曱基銨乙酯的共聚物，甲基丙烯酸曱酯和丙烯酸乙酯的共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat),淀粉和其衍生物，聚乙酸笨二甲酸乙烯酯(PVAP,Coateric⑧)，聚乙酸乙烯酯(PVAc，Kol1icoat)，乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物(KollidonVA64)，乙酸乙烯酯巴豆酸9:1共聚物(VAC:CRA，KollicoatVAC)，分子量大于1000(g/mol)的聚乙二醇，殼聚糖，交聯(lián)和/或未交聯(lián)的聚丙烯酸，藻酸鈉，和/或果膠。分散體經(jīng)部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如呈水分散體形式存在，其固體含量為10-50%。經(jīng)部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物可以呈可再分散的粉末形式存在，所述可再分散的粉末由分散體例如通過噴霧干燥獲得。分散體/部分中和乳液聚合物優(yōu)選以10-50wt。/。，尤其是20-40wt。/。水分散體形式制備和使用。作為商業(yè)劑型，30wt。/。的固體含量是優(yōu)選的。對于加工來說，甲基丙烯酸單元的部分中和是非必需的；然而，如果包衣劑分散體的穩(wěn)定化或增稠是希望的，則所述部分中和例如在最多至5或10mol。/。的程度上是可能的。膠乳顆粒的重均尺寸(半徑)值通常為40-100mn，優(yōu)選50-70nm,這確保小于1000mPas的加工技術(shù)上有利的粘度。可以通過例如^f吏用Mastersizer2000(得自Malvern/^司)的激光f汙射測定顆粒尺寸。在更高的中和度，例如10-50mol%，或完全中和的情況下，有可能將共聚物轉(zhuǎn)化成溶解狀態(tài)。為了制備所述陰離子共聚物的溶液，將酸基團部分或完全中和通常是必要的?？梢岳缫詌-40wt^的最終濃度將陰離子共聚物逐漸攪拌進入水中，并且在此期間，將其通過添加根據(jù)本發(fā)明的堿性物質(zhì)，如賴氨酸或精氨酸而進行部分或完全中和。也可能使用所迷共聚物的粉末，為了(部分)中和的目的，在所述粉末的制備過程中已向其中添加了堿，例如賴氨酸，以致所述粉末是已經(jīng)(部分)中和的聚合物。該溶液的pH值通常大于4，例如為4-大約7。在此還可以進行將完全或部分中和的分散體的批料與未中和的分散體混合并且按所述方式進一步加工，即將該混合物用于包衣或首先水凍千燥或噴霧干燥以產(chǎn)生粉末。還可以例如按本身已知的方式將分散體噴霧千燥或冰凍干燥并按可再分散的粉末形式提供(參見，例如EP-A0262326)。備選方法是冷凍千燥或凝結(jié)并在擠出機中擠壓出水，且隨后成粒(參見，例如EP-A0683028)。噴霧干燥或冷凍干燥并且再分散的粉末的共聚物分散體可以顯示增加的剪切穩(wěn)定性。這尤其對噴涂是有利的。當存在于分散體中的共聚物被部分中和到2-10moW，優(yōu)選5-7mol%(基于存在于共聚物中的酸基團)的程度時，這一優(yōu)點是尤其增強地顯現(xiàn)。對于這一目的，優(yōu)選借助添加賴氨酸或精氨酸進行的部分中和。陰離子乳化劑優(yōu)選以0.l-2wt。/。的量存在。月桂基硫酸鈉尤其優(yōu)選作為乳化劑。部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物的應用經(jīng)部分中和的陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物可以用作藥物劑型的包衣劑，在按USP28的釋放試驗在pH值1.2下2小時和隨后緩沖改變至活性成分釋放開始的pH值，該藥物劑型釋放所含的活性成分的90%,優(yōu)選95或100。/。所需要的時間為具有相同聚合物涂衣(Zug)但是沒有部分中和或通過不是根據(jù)本發(fā)明的其它堿進行部分中和的類似藥物劑型的情況下為此所需時間的最高90%，優(yōu)選最高75%，尤其是最高50%。如果不是根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型在pH值l.2下2小時和隨后緩沖改變至活性成分釋放開始的pH值(例如pH值5.5)的USP28釋放試驗中，在例如120分鐘內(nèi)釋放90%活性成分，則根據(jù)本發(fā)明的類似藥物劑型為此需要最高108分鐘(該時間的90%)，最高90分鐘(75%)或最高60分鐘(50%)。USP28釋放試驗，尤其根據(jù)USP28<711>槳葉方法(-設備2)的釋i文試驗，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。典型的試驗程序如下1.釋放設備的容器各自裝有360ml0.1M-HC1(pH值l.2)并且水浴的溫度被調(diào)節(jié)到37土0.5'C。2.接通槳葉攪拌器，采用轉(zhuǎn)速為IOOrpm。3.將lg丸粒投入設備的每個容器中。注意確保丸粒表面上不存在氣泡。4.在120分鐘之后，添加140ml辨酸鹽緩沖溶液(調(diào)溫至37。C)，使得在500ml的最終體積中產(chǎn)生所需的pH值pH值5.5;5.6;5.7;5.8或7.0。5.測定100%濃度的活性成分釋放的時間點，取決于活性成分而定，例如在茶堿的情況下按光度測定法在271nm下在流通方法中測定。藥物劑型本發(fā)明涉及藥物劑型，其包含具有藥物活性成分的芯并且包含經(jīng)部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物的聚合物包衣。藥物劑型可以優(yōu)選包含用與5-25w"增塑劑結(jié)合的賴氨酸或精氨酸作為中和劑的聚合物包衣。相應的藥物劑型可以例如呈以下形式多顆粒藥物劑型、含丸粒的片劑、小片劑，膠嚢、小藥袋、泡騰片劑或可重構(gòu)粉末(Trockensaften)。隔離層藥物劑型可以優(yōu)選在含活性成分的芯和聚合物包衣之間具有包含非必要的粘結(jié)劑和分子量大于150的陽離子有機堿的層。這在個別情況下的優(yōu)點在于釋放活性成分的基料經(jīng)由藥物劑型的表面從內(nèi)部再次補充輸送。使用這種結(jié)構(gòu)，活性成分釋放可以進一步加速。藥物劑型可以在含藥物活性成分的芯和聚合物包衣之間具有隔離層。隔離層可以有利地適用于防止芯的成分和聚合物包衣的成分之間的相互作用。隔離層可以由惰性成膜劑(例如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或例如滑石或其它適合的制藥物質(zhì)構(gòu)成。同樣可能應用成膜劑和滑石或類似物質(zhì)的組合。藥物劑型的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明進一步涉及根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的制備方法，該方法是按本身已知的方式通過常規(guī)制藥工藝，如直接壓制，干、濕或燒結(jié)顆粒的壓制，擠出和隨后的圓整，濕或干法成粒或直接造?；蛲ㄟ^將粉末粘結(jié)(粉末分層堆積)到無活性成分的球或中性芯(Nonpareilles)或含活性成分的顆粒上和通過以噴霧法施加所述聚合物包衣或通過流化床成粒來進行的。多顆粒藥物劑型的制備本發(fā)明尤其適合制備多顆粒藥物劑型，原因在于根據(jù)本發(fā)明的共聚物經(jīng)得起在丸粒與填料一起的壓制中的高壓。通過將制藥學上常用的粘結(jié)劑與含活性成分的顆粒一起壓制制備多顆粒藥物劑型的方法例如在Beckert等人(1996)，"Compressionofenteric-coatedpelletstodisintegratingtablets"(腸包衣丸并立壓縮成碎裂片齊'J)，InternationalJournalofPharmaceutics143，笫13-23頁，和W096/01624中進行了詳細描述。含活性成分的丸?？梢酝ㄟ^利用分層堆積方法施加活性成分來制備。對于這一目的，將活性成分與其它的助劑(脫模劑(Trennmittel)，非必要的增塑劑)一起均化并在粘結(jié)劑中溶解或懸浮?？梢岳昧骰卜椒▽⒁后w施加到空白對照劑(Placebo)丸?；蚱渌m合的載體材料上，在此蒸發(fā)溶劑或懸浮劑(文獻InternationalJournalofPharmaceutics143，第13-23頁)。制備方法之后可以是千燥步驟。可以分多個層施加活性成分。一些活性成分，例如乙酰水楊酸，可按活性成分晶體形式商購并且可以按這一形式而不是以含活性成分的丸粒形式使用。通常在流化床設備中施加在含活性成分的丸粒上的薄膜包衣。在這一應用中提及配制實施例。通常通過適合的方法將成膜劑與增塑劑和脫模劑混合。在這種情況下，成膜劑有可能呈溶液或懸浮液形式存在。同樣可以將成膜用助劑溶解或懸浮?？梢允褂糜袡C或水性溶劑或分散劑。還可能使用穩(wěn)定劑使分散體穩(wěn)定(例如Tween(吐溫)80或其它適合的乳化劑或穩(wěn)定劑)。脫模劑的實例是甘油單硬脂酸酯或其它適合的脂肪酸衍生物，硅酸衍生物或滑石。增塑劑的實例是丙二醇、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或檸檬酸酯，和在文獻中提到的其它物質(zhì)。有可能在含活性成分的層和腸溶性共聚物層之間施加隔離性層，該層用來將活性成分和包衣材料隔離以防止相互作用。這一層可以由惰性成膜劑(例如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或，例如，滑石或其它適合的制藥物質(zhì)構(gòu)成。同樣可能應用成膜劑和滑石或類似物質(zhì)的組合。還可能施加由部分或完全中和的共聚物分散體組成的隔離層。用于制備由包衣顆粒構(gòu)成的片劑的混合物如下制備將丸粒與適合的用于制片的粘結(jié)劑混合，如有必要則添加崩解促進性物質(zhì)，并且如有必要則添加潤滑劑?？梢栽谶m合的機器中進行混合。不適合的混合器是導致包衣顆粒破壞的那些，例如犁鏵混合器。為了獲得適合的短崩解時間，將助劑添加到包衣顆粒中的特定順序可能是必需的。通過將包衣顆粒與潤滑劑或脫模劑硬脂酸鎂預混合，該包衣顆粒的表面可以-故疏水化并因此可以避免粘附。適用于制片的混合物通常包含3-15wt。/。崩解助劑，例如Ko11idonCL和，例如，0.l-lwt。/。潤滑劑和脫模劑如硬脂酸鎂。通過所要求的包衣顆粒的比例確定粘結(jié)劑比例。典型的粘結(jié)劑的實例是Cellactose②、微晶纖維素、磷酸鈣、Ludipress、乳糖或其它適合的糖、硫酸鈣或淀粉衍生物。低堆密度的物質(zhì)是優(yōu)選的。典型的崩解助劑(崩解劑)是交聯(lián)的淀粉或纖維素衍生物，和交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮。纖維素衍生物同樣是適合的。通過選擇適合的粘結(jié)劑可以省去崩解助劑的使用。典型的潤滑劑和脫模劑是硬脂酸鎂或其它適合的脂肪酸鹽或在文獻中提到用于這一目的的物質(zhì)(例如月桂酸、硬脂酸鈣、滑石等)。當使用適合的機器(例如具有外部潤滑的壓片機)，或適合的配方時，可以省去在混合物中使用潤滑劑和脫模劑。可以非必要地將流動改進助劑添加到混合物中(例如高分散硅酸衍生物、滑石等)。制片可以在常規(guī)壓片機、偏心或回轉(zhuǎn)式壓片機上進行，其中壓制力為5-40kN，優(yōu)選10-20kN。壓片機可能安裝有用于外部潤滑的系統(tǒng)。非必要地，使用特殊的用于壓模裝料的系統(tǒng)，該系統(tǒng)借助于攪拌槳葉避免壓模裝料。根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型的其它制備方法借助噴涂，由有機溶液，或優(yōu)選水分散體，通過熔融或通過直接粉末包衣而進行包衣工藝。在這種情況下，對于實施而言決定性的因素在于得到均勻的無孔的包衣。對于現(xiàn)有技術(shù)的包衣工藝，參見，例如，Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，"t)berzogeneArzneiformen"(包衣藥物齊'J型)，WissenschaftlicheVerlagsgesel1schaftmbH，Stuttgart,第7章，第165-196頁。對于施加而言，相關(guān)的性能、要求的試驗和技術(shù)規(guī)范列在藥典中?？稍诔Ｓ玫慕炭茣?，例如以下教科書中找到詳述-Voigt，R.(1984):LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie(制藥技術(shù)教科書)；VerlagChemieWeinheim-BeerfieldBeach/Florida-Basel。-Sucker,H.，F(xiàn)uchs，P.，Speiser，P.:PharmazeutischeTechnologie(制藥技術(shù))，GeorgThiemeVerlagStuttgart(1991)，尤其是第15和16章，第626-642頁。-Gennaro，A.R.(編者)，Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓制藥科學)，MackPublishingCo.,EastonPennsylvania(1985)，第88章，第1567-1573頁。-List,P.H.(1982):Arzneiformenlehre(藥物劑型指南)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart。具體實施方式實施例根據(jù)USP28<711>槳葉方法(-設備2)的茶堿丸粒的釋放試驗程序1.釋放設備的容器各自裝有360ml0.1M-HC1(pH值L2)并且水浴的溫度被調(diào)節(jié)到37士0.5€。2.接通槳葉攪拌器，采用轉(zhuǎn)速為100rpm。3.將lg丸粒投入設備的每個容器中。注意確保丸粒表面上不存在氣泡。4.在120分鐘之后，添加140ml磷酸鹽緩沖溶液(調(diào)溫至37。C)，使得在500ral的最終體積中獲得所需的pH值pH值5.5;5.6;5.7;5.8或7.0。5.測定100濃度的活性成分釋放的時間點(按光度測定法通過在271nm下，在流通方法中)。結(jié)果參見表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例l.具有賴氨酸的配方具有用賴氨酸進行部分中和的EUDRAGITL30D55的丸粒包衣。將具有以下配方的聚合物分散體(由50wt。/。甲基丙烯酸和50wt。/。丙烯酸乙酯構(gòu)成的曱基丙烯酸酯共聚物)的30y。干燥物質(zhì)包衣到100g由KlingePharma公司供應的顆粒尺寸為0.7-1.0mra的茶堿丸粒上。基于批料量，總干物質(zhì)含量包衣(Auflag)等于35.7wt%。對于90wtV活性成分的釋放研究，參見表l。19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>在HiittlinMycrolab中的噴霧參數(shù):噴霧噴嘴噴霧速率噴霧壓力微氣候進氣空氣流進氣溫度產(chǎn)物溫度在設備中的致干時間噴霧時間干燥過夜0.6mm26g/min/kg1.0巴0.6巴20m333-39'C26-29"C在40'C下10min1.5-2h在室溫(RT)下實施例2.具有NaOH的配方具有用NaOH進行部分中和的EUDRAGITL30D55的丸粒包衣。將具有以下配方的聚合物分散體(由50wt。/。甲基丙烯酸和50wt。/o丙烯酸乙酯構(gòu)成的甲基丙烯酸酯共聚物)的30。/。干燥物質(zhì)包衣到100g由KlingePharma公司供應的顆粒尺寸為O.7-1.Omm的茶堿丸粒上。基于批料量，總千物質(zhì)含量包衣等于33.llwt%。對于90wt。/。活性成分的釋放研究，參見表l。材料(g)EUDRAGITL30D-55100.00NaOH1.01甘油單硬脂酸酯1.50聚山梨酯800.60軟化水117.62總計220.73在HiiUlinMycrolab中的噴霧參數(shù)噴霧噴嘴噴霧速率噴霧壓力微氣候進氣空氣流進氣溫度產(chǎn)物溫度在設備中的致干時間噴霧時間在RT下干燥過夜實施例3.沒有部分中和的配方具有未經(jīng)部分中和的EUDRAGITL30D55的丸粒包衣將具有以下配方的聚合物分散體(由50wt。/n甲基丙烯酸和50wt。/。丙烯酸乙酯構(gòu)成的甲基丙烯酸酯共聚物)的30。/。干燥物質(zhì)包衣到100g由KlingePharma公司供應的顆粒尺寸為0.7-1.Omm的茶堿丸粒上?；谂狭?，總干物質(zhì)含量包衣等于32.lllwt°/。對于90wt。/?；钚猿煞值尼尫叛芯?，參見表l。0.6mm27g/min/kg1.0巴0.6巴20m333-40。C26-30。C在40'C下10min1-1.5h<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>在MiniGlatt中的噴霧參數(shù):噴霧噴嘴噴霧速率噴霧壓力進氣空氣流進氣溫度產(chǎn)物溫度在設備中的致干時間噴霧時間干燥過夜0.5mml-2g/min0.8巴0.7巴35-37。C32-33X:在40r下10min大約2-3h在RT下權(quán)利要求1.經(jīng)部分中和的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物，其由自由基聚合的單元構(gòu)成，所述自由基聚合的單元為如下物質(zhì)的單元25-95wt％丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和5-75wt％具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯，其中0.1-25％所含的陰離子基團借助堿被中和，其特征在于所述堿是分子量大于150的陽離子有機堿。2.根據(jù)權(quán)利要求1的經(jīng)部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于分子量大于150的陽離子有機堿是組氨酸，精氨酸，賴氨酸，聚組氨酸，聚精氨酸，聚賴氨酸，磷脂，如磷脂酰膽堿，核糖核苷或脫氧核糖核苷，選自陽離子表面活性助劑或乳化劑的堿。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的經(jīng)部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于所述陰離子(曱基)丙烯酸酯共聚物由自由基聚合的單元構(gòu)成，所述自由基聚合的單元為如下物質(zhì)的單元40-60wt。/D甲基丙烯酸和60-40wt。/。甲基丙烯酸曱酯或60-40wt。/。丙烯酸乙酯。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3中一項或多項的經(jīng)部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于它呈水分散體形式，其固體含量為10-50%。5.根據(jù)權(quán)利要求l-3中一項或多項的經(jīng)部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于它呈可再分散的粉末形式，所述粉末由根據(jù)權(quán)利要求4的分散體獲得。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5中一項或多項的經(jīng)部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其特征在于它按與以下物質(zhì)的混合物形式存在曱基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和非必要的小于5w"甲基丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和曱基丙烯酸二甲基乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸三甲基銨乙酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat勺，淀粉和其衍生物，聚乙酸苯二甲酸乙烯酯(PVAP,Coateric),聚乙酸乙烯酯(PVAc,Kollicoat)，乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物(KollidonVA64)，乙酸乙烯酯巴豆酸9:l共聚物(VAC:CRA,KolUcoatVAC),分子量大于IOOO(g/mol)的聚乙二醇，殼聚糖，交聯(lián)和/或未交聯(lián)的聚丙烯酸，藻酸鈉，和/或果膠。7.具有不同的部分中和度的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物，其由自由基聚合的單元構(gòu)成，所述自由基聚合的單元為如下物質(zhì)的單元25-95wty。丙烯酸或曱基丙烯酸的d-C4烷基酯和5-75wt。/。具有陰離子基團的(曱基)丙烯酸酯單體，其特征在于O.1-25%所含的陰離子基團借助根據(jù)權(quán)利要求2的堿被中和，按所迷混合物的計算的平均值計。8.藥物劑型，其包含具有藥物活性成分的芯并且包含根據(jù)權(quán)利要求l-6中一項或多項的經(jīng)部分中和的(曱基)丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的聚合物包衣。9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物劑型，其特征在于所述聚合物包衣包含作為部分中和劑的賴氨酸或精氨酸。10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物劑型，其特征在于所述聚合物包衣包含與5-25wty。的增塑劑結(jié)合的作為中和劑的賴氨酸或精氨酸。11.根據(jù)權(quán)利要求8-10中一項或多項的藥物劑型，其特征在于所述子量大于150的陽離子有機堿的層。12，根據(jù)權(quán)利要求8-10中一項或多項的藥物劑型，其特征在于將隔離層施加在所述含藥物活性成分的芯和所述聚合物包衣之間。13.制備根據(jù)權(quán)利要求8-12中一項或多項的藥物劑型的方法，其中按本身已知的方式通過制藥上常用的方法，如直接壓制，干、濕或燒結(jié)顆粒的壓制，擠出和隨后的圓整，濕或干法成?；蛑苯釉炝；蛲ㄟ^將粉末粘結(jié)(粉末分層堆積)到無活性成分的球或中性芯(Nonpareilles)或含活性成分的顆粒上和通過以噴霧法施加所述聚合物包衣或通過流化床成粒進行。14.根據(jù)權(quán)利要求l-6中一項或多項的經(jīng)部分中和的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物用作藥物劑型的包衣劑的用途，該藥物制劑在pH值1.2下2小時和隨后緩沖改變至活性成分釋放開始的pH值的USP28釋放試驗中，釋放所含的活性成分的90%所需要的時間為具有相同聚合物包衣但是沒有部分中和或通過其它堿進行部分中和的類似藥物劑型為此所需時間的最高90%。15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其特征在于所述藥物劑型呈以下形式多顆粒藥物劑型、含丸粒的片劑、小片劑、膠囊、小藥袋、泡騰片劑或可重構(gòu)粉末。全文摘要本發(fā)明涉及由自由基聚合的單元構(gòu)成的經(jīng)部分中和的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述自由基聚合的單元為如下物質(zhì)的單元25-95wt％丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄烷基酯和5-75wt％具有陰離子基團的(甲基)丙烯酸酯單體，其中0.1-25％所含的陰離子基團借助堿而被中和，其特征在于，所述堿是分子量大于150的陽離子有機堿。本發(fā)明還涉及包含所述經(jīng)部分中和的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物的藥物劑型以及所述經(jīng)部分中和的(甲基)丙烯酸酯共聚物用于制備在確定pH值下快速釋放活性物質(zhì)的藥物劑型的用途。文檔編號A61K9/28GK101103055SQ200580046936公開日2008年1月9日申請日期2005年12月15日優(yōu)先權(quán)日2005年2月15日發(fā)明者E·羅特,H-U·彼得萊特,M·達姆,R·利齊奧,R·埃里克斯奧維斯奇申請人:羅姆有限公司