專利名稱：雙環(huán)吡咯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥品有用的雙環(huán)吡咯衍生物。更詳細(xì)地，涉及作為二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑有效的新型雙環(huán)吡唑衍生物。進(jìn)一步地涉及以作為二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑有效的雙環(huán)吡咯衍生物為有效成分的糖尿病治療劑。

背景技術(shù)：
DPP-IV是廣泛存在于體內(nèi)的絲氨酸蛋白酶，是水解游離N末端二肽的二肽基氨基肽酶的一種，因其對從N末端起第二個氨基酸為脯氨酸的肽有特別強(qiáng)的作用，又被稱為脯氨酰端肽酶。DPP-IV已知接受與內(nèi)分泌系統(tǒng)或神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫功能等相關(guān)的各種生物機(jī)體來源的肽作為底物。已知以胰多肽(PP)和神經(jīng)肽Y(NPY)等為代表的胰多肽家族、以血管活性腸多肽(VIP)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和生長激素分泌促進(jìn)因子(GRF)等為代表的胰高血糖素/VIP家族、以及趨化因子家族等多種生理活性肽是DPP-IV的底物，受到DPP-IV活化/鈍化或促進(jìn)代謝等的影響(非專利文獻(xiàn)1)。
DPP-IV從GLP-1的N末端開始切斷兩個氨基酸(His-Ala)。被切斷的肽因與GLP-1受體結(jié)合較弱，對受體無活化作用，而是作為拮抗劑發(fā)揮作用(非專利文獻(xiàn)2)。已知，這一由DPP-IV引起的GLP-1在血液中的代謝非常迅速，通過抑制DPP-IV，血液中的活化型GLP-1濃度上升(非專利文獻(xiàn)3)。GLP-1是由于攝取糖分而由腸道分泌的肽，是葡萄糖應(yīng)答性的胰臟胰島素分泌的主要促進(jìn)因子。另外，已知GLP-1對胰臟β細(xì)胞中的胰島素合成或β細(xì)胞的增殖具有促進(jìn)作用。進(jìn)而得知，在消化道或肝臟、肌肉、脂肪組織等中也發(fā)現(xiàn)了GLP-1受體，還已知GLP-1在這些組織中，對消化道活動或胃酸分泌、糖原的合成或分解、胰島素依賴性的葡萄糖攝取等具有作用。因此，期待著開發(fā)出可通過提高血液中GLP-1的濃度，帶來促進(jìn)血糖值依賴性的胰島素分泌、改善胰臟功能、改善餐后高血糖、改善糖耐力異常、改善胰島素排斥性等效果的、對2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)有效的DPP-IV抑制劑(非專利文獻(xiàn)4)。
之前已有各種DPP-IV抑制劑的報(bào)道，例如專利文獻(xiàn)1、2中，報(bào)道了具有咪唑環(huán)的衍生物作為DPP-IV抑制劑有效。
專利文獻(xiàn)1國際公開WO02/068420號
專利文獻(xiàn)2國際公開WO03/104229號
非專利文獻(xiàn)1J.Langner and S.Ansorge，“Cellular Peptidases inImmune Functions and Disease 2”，Advances in ExperimentalMedicine and Biology Vol.477
非專利文獻(xiàn)2L.B.Knudsen et al.，European Journal ofPharmacology，Vol.318，p429-435，1996
非專利文獻(xiàn)3T.J.Kieffer et al.，Endocrinology，Vol.136，p3585-3596，1995
非專利文獻(xiàn)4R.A.Pederson et al.，Diabetes，Vol.47，p1253-1258，1998

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題 本發(fā)明的課題是提供具有優(yōu)良的DPP-IV抑制活性的新型化合物。
解決課題的方法 本發(fā)明者為達(dá)成上述課題而進(jìn)行銳意研究的結(jié)果，提出下述化合物或其前藥或該化合物和前藥的藥學(xué)上可容許的鹽(以下必要時簡稱為本發(fā)明化合物)具有優(yōu)良的DPP-IV抑制作用，由此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是 [1]式(I)表示的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽
式中，R1表示氫原子、可被取代的烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜芳基； A1和A2之間的實(shí)線和點(diǎn)線表示雙鍵(A1＝A2)或單鍵(A1-A2)， A1和A2之間的實(shí)線和點(diǎn)線為雙鍵(A1＝A2)時，A1表示式C(R4)所示的基團(tuán)，且A2表示氮原子， A1和A2之間的實(shí)線和點(diǎn)線為單鍵(A1-A2)時，A1表示式C＝O所示的基團(tuán)，且A2表示式N(R5)所示的基團(tuán)， R2表示氫原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的雜芳烷基、可被取代的烯基或可被取代的炔基； R3表示氫原子、鹵原子、氰基、甲?；Ⅳ然?、可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的雜芳烷基、可被取代的烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的芳酰基、可被取代的雜芳羰基、可被取代的烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的氨基甲?；⒘u基、可被取代的烷氧基，或式-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd表示單鍵、亞烷基或亞烯基，Re表示四氫呋喃基、肉桂基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基、5-叔丁基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基，或式-CH(R4a)OC(O)R4b，其中R4a表示氫原子、烷基、烯基、環(huán)烷基或烷氧基，R4b表示可被取代的烷基、可被取代的烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、可被取代的烷氧基、可被取代的烯氧基、2-二氫茚基氧基、5-二氫茚基氧基或可被取代的芳基氧基)； R4表示氫原子、羥基、鹵原子、氰基、甲?；⒖杀蝗〈耐榛?、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基氧基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的氨基、可被取代的氨基甲?；Ⅳ然?、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的芳烷基、可被取代的芳烷基氧基、可被取代的芳酰基、可被取代的芳硫基、可被取代的芳基亞磺?；?、可被取代的芳基磺?；?、可被取代的烷硫基、可被取代的烷基亞磺?；⒖杀蝗〈耐榛酋；?、可被取代的雜芳基、可被取代的雜芳烷基、可被取代的雜芳基羰基、可被取代的雜芳氧基、可被取代的烷基羰基、可被取代的含氮飽和雜環(huán)基、可被取代的烷氧羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的芳烷氧基羰基、可被取代的環(huán)烷氧基羰基，或式-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd和Re與上述定義相同)； R5表示氫原子、可被取代的烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的芳基、可被取代的乙烯基、可被取代的含氮飽和雜環(huán)基或可被取代的雜芳基； -Y表示如下所示式(A)、式(B)、式(C)和式(D)中的任一基團(tuán)。

(式中，m1表示0、1、2或3，R6不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、羥基、氧代基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲酰基，或者2個R6一起形成亞甲基或亞乙基、與構(gòu)成環(huán)的2個碳原子結(jié)合形成新環(huán)；
(式中，m2表示0、1、2或3，R7不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、羥基、氧代基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲酰基，或者2個R7一起形成亞甲基或亞乙基、與構(gòu)成環(huán)的2個碳原子結(jié)合形成新環(huán)；
(式中，m3和m4分別獨(dú)立，表示0或1，R8不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、羥基、氧代基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲?；?，或者2個R8一起形成亞甲基或亞乙基、與構(gòu)成環(huán)的2個碳原子結(jié)合形成新環(huán))、
(式中，m5表示1、2或3，R9不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、羥基、氧代基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲?；?，或者2個R9一起形成亞甲基或亞乙基、與構(gòu)成環(huán)的2個碳原子結(jié)合形成新環(huán)，R10和R11分別獨(dú)立，表示氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基，或R10和R11一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基)。
[2]如[1]所述的化合物，如式(II)所示，其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，
式中，R1、R2、R3和Y與[1]定義相同，R12表示氫原子、可被取代的烷基或可被取代的芳基。
[3]式(III)
[式中，R1、R2、R3和Y與[1]定義相同，R13表示氫原子、羥基、氰基、羧基、可被取代的烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的環(huán)烷基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基、可被取代的芳烷基、可被取代的芳烷基氧基、可被取代的芳?；⒖杀蝗〈碾s芳基、可被取代的雜芳烷基、可被取代的雜芳基羰基、可被取代的雜芳氧基、可被取代的烷基羰基、可被取代的烷氧羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的芳烷氧基羰基、可被取代的環(huán)烷氧基羰基、可被取代的烷基磺?；?、或式-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd和Re與[1]定義相同。)]表示的、如[1]所述的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可容許的鹽。
[4]如[3]所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其中，R13為氫原子、羥基、氰基、羧基、三氟甲基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基、可被取代的芳酰基、可被取代的烷基羰基、可被取代的烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的芳烷氧基羰基、可被取代的環(huán)烷氧基羰基、可被取代的烷基磺?；?、或式-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd和Re與[1]定義相同。)。
[5][1]～[4]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其中，R2為下述所示式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、或式(J)中的任何基團(tuán)，
(式中，Z1和Z2表示氧原子、式S(O)p或式N(R22)，R14和R20不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、羥基、甲酰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榛?、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、可被取代的氨基、可被取代的氨基甲?；?、烷氧基羰基、可被取代的烷基羰基、環(huán)烷基羰基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基或可被取代的含氮雜芳基，或者2個R14和2個R20一起形成C1-3的亞烷基二氧基， R15和R21不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基或鹵代烷氧基， R16表示甲基、乙基、氯原子或溴原子， R17表示氫原子、甲基、乙基、氯原子或溴原子， R18表示氫原子、甲基或乙基， R19表示氫原子、甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基， P表示0、1或2， R22表示氫原子或烷基。) [6][1]～[5]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其中，-Y為式(A)表示的基團(tuán)時、m1為1或2，或者-Y為式(B)表示的基團(tuán)時、m2為1或2，或者-Y為式(C)表示的基團(tuán)時、m3和m4為1。
[7][1]～[6]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其中，R2為式(E)、式(H)或式(I)中的任何基團(tuán)。
[8][1]～[7]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其中，R1為氫原子、可被取代的C1～C3的烷基、或可被取代的芳基，該可被取代烷基的取代基選自氟原子、可被取代的芳酰基、羧基、可被取代的烷氧羰基、可被取代的芳基或可被取代的芳氧基。
[9][1]～[7]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其中，R1為式-Ra-Rb-Rc表示的基團(tuán)(這里，Ra表示亞烷基，Rb表示單鍵或羰基，Rc表示可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基或可被取代的雜芳基氨基。)。
[10][1]～[7]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其中，R1為氫原子、甲基或乙基。
[11]式(IV)
[式中，R1和R3與[1]定義相同，R23表示氫原子或可被取代的烷基，R24表示鹵原子、氰基、氨基甲?；?、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或氟甲氧基，R25表示氫原子、氟原子或氯原子。]表示的、如[1]所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽。
[12]式(V)
[式中，R26表示氫原子、氰基、可被取代的烷基、可被取代的氨基甲?；?、羥基或可被取代的烷氧基，R27表示氯原子、溴原子、氰基、氨基甲?；?、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或氟甲氧基，R28表示氫原子或氟原子。]表示的、如[1]所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽。
[13][12]所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其中，R27為氯原子或氰基。
[14] [12]～[13]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其中，R26為氫原子或可被取代的氨基甲酰基。
[15]式(VI)
[式中，R2和Y與[1]定義相同，R29表示氫原子、可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、可被取代的芳烷基或可被取代的雜芳烷基。]表示的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可容許的鹽。
[16]含有[1]～[15]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽作為有效成分的藥物組合物。
[17]含有[1]～[15]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽作為有效成分的二肽基肽酶-IV抑制劑。
[18]含有[1]～[15]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽作為有效成分的糖尿病治療劑。
[19][1]～[15]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽在制造二肽基肽酶-IV抑制劑中的應(yīng)用。
[20][1]～[15]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽在制造糖尿病治療劑中的應(yīng)用。
[21]糖尿病治療方法，對有治療必要的患者給予治療有效量的[1]～[15]的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽。
以下，在必要時，對式(I)表示的化合物或其前藥或其藥學(xué)上可容許的鹽總稱為“本發(fā)明化合物”。
發(fā)明效果 本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的DPP-IV抑制活性，作為糖尿病治療藥物是有用的。

具體實(shí)施例方式 以下，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
在本說明書中，用“可被取代的”或“被取代的”定義的基團(tuán)的取代基的數(shù)量，只要能夠取代即無特別限制，可以是1或復(fù)數(shù)。而且，除特別指出，對各基團(tuán)的說明中也包括該基團(tuán)作為其他基團(tuán)的一部分或取代基的情況。
作為“鹵原子”，包括例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。
作為“烷基”，包括例如直鏈或支鏈碳數(shù)1～6的烷基等，具體地，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。優(yōu)選為直鏈或支鏈碳數(shù)1～4的烷基，具體的包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基等。
作為“烯基”，包括例如碳數(shù)2～6的烯基等，具體包括例如乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基或甲基丁烯基等。
作為“炔基”，包括例如碳數(shù)2～6的炔基等，具體包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、戊炔基或己炔基等。
作為“環(huán)烷基”，包括例如碳數(shù)3～10的環(huán)烷基等，具體包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基或降冰片基等。優(yōu)選為碳數(shù)3～6的環(huán)烷基等，具體的包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等。
作為“亞烷基”，包括例如碳數(shù)1～3的亞烷基等，具體包括例如亞甲基、亞乙基或三亞甲基等。
作為“亞烯基”，包括例如碳數(shù)2～4的亞烯基等，具體包括例如亞乙烯基、亞丙烯基或亞丁烯基等。
作為“芳基”，包括例如碳數(shù)6～10的芳基等，具體包括例如苯基、1-萘基或2-萘基等。
作為“芳烷基”，包括例如亞烷基上結(jié)合有芳基的基團(tuán)等。具體的包括例如芐基、2-苯基乙基或1-萘基甲基等。
作為“雜芳基”，包括例如含有1個以上(例如1～4個)選自氮原子、硫原子、氧原子的雜原子的5～10元單環(huán)或多環(huán)基等。具體包括例如吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、三唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、吲唑基、萘啶基、羥基喹啉基或異羥基喹啉基等。優(yōu)選為含有1個選自氮原子、硫原子、氧原子的雜原子的5～6元環(huán)的基團(tuán)等，具體包括例如吡啶基、噻吩基或呋喃基等。
作為“雜芳烷基”的雜芳基部分，包括例如上述作為雜芳基的示例。
作為“烷基羰基”，包括例如碳數(shù)2～4的烷基羰基等，具體包括例如乙?；⒈；蚨□；取?br> 作為“環(huán)烷基羰基”，包括例如碳數(shù)4～11的環(huán)烷基羰基等。具體包括例如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、金剛烷基羰基或降冰片基羰基等。優(yōu)選為碳數(shù)4～7的環(huán)烷基羰基等，具體包括例如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基或環(huán)己基羰基等。
作為“芳?；?，包括例如碳數(shù)7～11的芳?；龋唧w的包括例如苯甲?；?、1-萘甲?；?-萘甲?；取?br> 作為“雜芳基羰基”的雜芳基部分，包括例如上述作為雜芳基的示例。
作為“烷氧基羰基”，包括例如碳數(shù)2～5的烷氧基羰基等，具體包括例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、2-丙氧羰基或叔丁氧羰基等。
作為“芳氧基羰基”，包括例如碳數(shù)7～11的芳氧基羰基等，具體的包括例如苯氧基羰基、2-萘氧基羰基或1-萘氧基羰基等。
作為“烷氧基”，包括例如碳數(shù)1～4的烷氧基等，具體包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
作為“環(huán)烷基氧基”，包括例如碳數(shù)3～10的環(huán)烷基氧基等。具體的包括例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、金剛烷基氧基或降冰片基氧基等。優(yōu)選為碳數(shù)3～6的環(huán)烷基氧基等，具體包括例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基等。
作為“環(huán)烷氧基羰基”的環(huán)烷氧基部分，包括例如上述作為環(huán)烷氧基的示例。
作為“芳氧基”，包括例如碳數(shù)6～10的芳氧基等，具體包括例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
作為“芳烷基氧基”的芳烷基部分，包括例如上述作為芳烷基的示例，具體的包括例如芐氧基、2-萘基乙氧基等。
作為“芳烷氧基羰基”的芳烷基部分，包括例如上述作為芳烷基的示例。
作為“雜芳基氧基”的雜芳基部分，包括例如上述作為雜芳基的示例。
作為“烷硫基”，包括例如碳數(shù)1～6的烷硫基等，具體包括例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基或己硫基等。優(yōu)選為例如碳數(shù)1～4的烷硫基等，具體包括例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基等。
作為“烷基亞磺?；?，包括例如碳數(shù)1～6的烷基亞磺酰基等，具體包括例如甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、丙基亞磺酰基、異丙基亞磺?；⒍』鶃喕酋；?、戊基亞磺酰基或己基亞磺?；?。優(yōu)選為例如碳數(shù)1～4的烷基亞磺?；?，具體的包括例如甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、丙基亞磺酰基、異丙基亞磺?；蚨』鶃喕酋；?。
作為“烷基磺?；保ɡ缣紨?shù)1～6的烷基磺?；?，具體的包括例如甲磺?；?、乙磺酰基、丙磺?；?、異丙磺?；?、丁磺?；⑽旎酋；蚣夯酋；?。優(yōu)選為例如碳數(shù)1～4的烷基磺?；?，具體的包括例如甲磺?；?、乙磺?；⒈酋；?、異丙磺?；蚨』酋；?。
作為“芳硫基”，包括例如碳數(shù)6～10的芳硫基等，具體的包括例如苯硫基、1-萘硫基或2-萘硫基等。
作為“芳基亞磺?；保ɡ缣紨?shù)6～10的芳基亞磺?；?，具體的包括例如苯基亞磺?；?、1-萘基亞磺?；?-萘基亞磺酰基等。
作為“芳基磺?；?，包括例如碳數(shù)6～10的芳基磺酰基等，具體的包括例如苯磺?；?、對甲苯磺?；?、1-萘磺?；?-萘磺?；?。
作為“含氮飽和雜環(huán)基”，包括例如含有1至2個氮原子、進(jìn)而也可含有氧原子或硫原子的、5～6元環(huán)的飽和雜環(huán)基等。具體的包括例如吡咯基、咪唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧化硫代嗎啉基、六亞甲基亞胺基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氧化咪唑烷基、二氧化咪唑烷基、氧化噁唑烷基、二氧化噁唑烷基、二氧化噻唑烷基、四氫呋喃基或四氫嘧啶基等。
作為“可被取代的烷基”中的取代基，包括例如(1)鹵原子、(2)羥基、(3)氰基、(4)羧基、(5)可被取代的環(huán)烷基、(6)可被取代的芳基、(7)可被取代的雜芳基、(8)可被取代的芳酰基、(9)可被取代的雜芳基羰基、(10)可被取代的芳氨基羰基、(11)可被取代的雜芳氨基羰基、(12)可被取代的芳氧基、(13)可被取代的芳基磺?；?、(14)可被取代的芳烷基磺?；?、(15)可被取代的烷氧基、(16)可被取代的環(huán)烷基氧基、(17)可被取代的烷氧基羰基、(18)可被取代的芳氧基羰基、(19)可被取代的氨基、(20)可被取代的氨基甲?；?、(21)烷基磺?；?、(22)可被取代的烷基羰基、(23)環(huán)烷氧基羰基、(24)四氫呋喃氧基羰基、或(25)四氫呋喃基等。
這里，對上述(1)～(25)進(jìn)行說明。
作為上述(5)“可被取代的環(huán)烷基”中的取代基，包括例如烷基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基或氟原子等。
作為上述(6)“可被取代的芳基”中的取代基，包括例如后述作為“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作為上述(7)“可被取代的雜芳基”中的取代基，包括例如 (a)羥基、 (b)鹵原子、 (c)烷基、 (d)被鹵原子或烷氧基取代的烷基(例如可舉出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、 (e)烷氧基、 (f)被鹵原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可舉出氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、 (g)氰基、 (h)羧基、 (i)烷氧基羰基、 (j)可被烷基取代的氨基甲?；?例如可舉出氨基甲?；?、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、乙基氨甲?；蚨一奔柞；?、 (k)芳基、或 (l)氨基等。
作為上述(8)“可被取代的芳酰基”中的取代基，包括例如前述(6)中作為“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作為上述(9)“可被取代的雜芳基羰基”中的取代基，包括例如前述(7)中作為“可被取代的雜芳基”中的取代基的示例。
作為上述(10)“可被取代的芳氨基羰基”中的取代基，包括例如前述(6)中作為“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作為上述(11)“可被取代的雜芳基氨基羰基”中的取代基，包括例如前述(7)中作為“可被取代的雜芳基”中的取代基的示例。
作為上述(12)“可被取代的芳氧基”和(13)“可被取代的芳基磺?；敝械娜〈?，包括例如前述(6)中作為“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作為上述(14)“可被取代的芳烷基磺?；敝械姆纪榛糠?，包括例如前述芳烷基的示例。
作為“可被取代的芳烷基磺?；敝械娜〈ɡ缜笆?6)中作為“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作為上述(15)“可被取代的烷氧基”中的取代基，包括例如 (a)羥基、 (b)羧基、 (c)烷氧基、 (d)烷氧基羰基、 (e)可被烷基取代的氨基(包括例如氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、 (f)被烷基取代的氨甲?；?、 (g)被烷基取代的氨磺?；?、 (h)被烷基取代的脲基、 (i)可被鹵原子或烷氧基取代的苯基(例如苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-異丙氧基苯基、3-異丙氧基苯基等。)、 (j)5-氧代-2-四氫呋喃基、 (k)1，3-二氫-3-氧代-1-異苯并呋喃基、 (l)四氫呋喃基、 (m)含氮飽和雜環(huán)基、 (n)被鹵原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可舉出氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等)、 (o)環(huán)烷基、 (p)被鹵原子或烷氧基取代的環(huán)烷基(例如可舉出2-氟環(huán)丙基、2-甲氧基環(huán)丙基、2-氟環(huán)丁基、3-氟環(huán)丁基或3-甲氧基環(huán)丁基等。)、和 (q)鹵原子等。
作為上述(16)“可被取代的環(huán)烷基氧基”和(17)“可被取代的烷氧基羰基”中的取代基，包括例如前述(15)中作為“可被取代的烷氧基”中的取代基的示例。
作為上述(18)“可被取代的芳氧基羰基”中的取代基，包括例如前述(6)中作為“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作為上述(19)“可被取代的氨基”中的取代基，包括例如 (a)烷基、 (b)烷基羰基、 (c)芳酰基、 (d)烷基磺酰基、 (e)芳基磺?；?、 (f)可被取代的芳基(作為取代基，包括例如鹵原子、烷基、烷氧基等)、 (g)烷氧羰基甲基(該甲基的碳原子可被1或2個烷基取代，該甲基碳原子上的2個烷基也可以彼此結(jié)合、與該甲基碳原子共同形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。)、和 (h)芳烷基等。
作為可被取代的氨基，還包括例如(i)亞氨基。
作為上述(20)“可被取代的氨甲?；敝械娜〈ɡ缤榛颦h(huán)烷基等。而且，也可以該氨甲?；?個取代基結(jié)合，形成例如吡咯烷(該吡咯烷可進(jìn)一步地被羥基取代)、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉氧化物、硫代嗎啉二氧化物、或哌嗪(該哌嗪的氮原子也可被甲基、乙基取代)等的、可含有碳原子、氮原子和/或氧原子的脂肪族雜環(huán)。
作為“可被取代的氨甲?；钡木唧w例子，包括例如氨基甲?；?、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲?；?、乙基氨甲?；?、二乙基氨甲?；?、乙基甲基氨甲?；?、甲基丙基氨甲?；?、環(huán)丙基氨甲酰基、環(huán)丙基甲基氨甲酰基、吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基或嗎啉代羰基等。
作為上述(22)“可被取代的烷基羰基”中的取代基，包括例如 (a)鹵原子、 (b)烷氧基、 (c)環(huán)烷基、 (d)烷氧基羰基、 (e)可被取代的芳基(作為取代基，包括例如鹵原子、烷基、烷氧基或烷氧基羰基等。)、和 (f)羥基等。
作為“可被取代的烷硫基”、“可被取代的烷基亞磺?；焙汀翱杀蝗〈耐榛酋；敝械娜〈?，包括例如前述作為“可被取代的烷基”中的取代基的示例。
作為“可被取代的烯基”或“可被取代的炔基”中的取代基，包括例如 (1)羥基、 (2)鹵原子、 (3)烷基、 (4)被鹵原子或烷氧基取代的烷基(例如可舉出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基或乙氧基丙基等。)、 (5)烷氧基、 (6)被鹵原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可舉出氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、 (7)可被以下(aa)、(bb)或(cc)取代的苯基或芳酰基 (aa)可被鹵原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、 (bb)可被鹵原子取代的烷基(例如可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基或1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基等。) (cc)鹵原子、 (8)氰基、 (9)羧基、 (10)烷氧基羰基、 (11)可被烷基取代的氨甲?；?包括例如氨基甲酰基、甲基氨甲?；?、二甲基氨甲?；?、乙基氨甲?；蚨一奔柞；?。)、 (12)烷基磺?；⒑? (13)苯氧基等。
作為“可被取代的乙烯基”中的取代基，包括例如鹵原子或烷基等。
作為被取代乙烯基的具體例子，包括例如1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-氯-1-丙烯基等。
作為“可被取代的環(huán)烷基”中的取代基，包括例如前述作為“可被取代的烷基”的取代基中、作為(5)“可被取代的環(huán)烷基”中的取代基的示例。
作為“可被取代的芳基”中的取代基，包括例如 (1)羥基、 (2)鹵原子、 (3)烷基、 (4)被鹵原子、烷氧基或環(huán)烷基取代的烷基(例如可舉出氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基或乙氧基丙基等。)、 (5)可被以下(aa)、(bb)或(cc)取代的苯基 (aa)可被鹵原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、 (bb)可被鹵原子取代的烷基(例如可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基或1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基等。) (cc)鹵原子、 (6)氰基、 (7)羧基、 (8)可被鹵原子取代的烷氧羰基(例如可舉出甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、氟甲氧羰基、二氟甲氧羰基、2，2-二氟乙氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基等。)、 (9)可被烷基取代的氨甲酰基(包括例如氨基甲?；?、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲?；?、乙基氨甲?；蚨一奔柞；?。)、 (10)烷基磺?；? (11)C1～3的亞烷基二氧基、 (12)甲?；? (13)可被取代的苯氧基(作為取代基，包括例如鹵原子、烷基或烷氧基等。)、 (14)含氮飽和雜環(huán)基(例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基(該哌嗪的氮原子也可被例如甲基、乙基或丙基取代))、 (15)可被羥基、氧代基、羧基、羧甲基、烷氧基羰基、烷氧羰基烷基(包括例如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基或異丙氧羰基甲基等)、烷基、氟烷基(包括例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基等)、烷氧基烷基(包括例如甲氧基甲基、乙氧基甲基或異丙氧基甲基等。)、環(huán)烷氧基烷基(包括例如環(huán)丙氧基甲基、環(huán)丙氧基乙基或環(huán)丁氧基等。)、烷氧基、環(huán)烷基氧基、或可被鹵原子取代的環(huán)烷基氧基(包括例如3-羧基環(huán)丁氧基、3-甲氧羰基環(huán)丁氧基、3-乙氧羰基丁氧基、2-甲基環(huán)丙氧基、2-氟環(huán)丙氧基、3-甲氧基環(huán)丁氧基、3-氟環(huán)丁氧基、3，3-二氟環(huán)丁氧基、或3-(2-氟乙基)環(huán)丁氧基等)、 (16)可被羥基、氧代基、羧基、烷氧羰基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、可被取代的含氧雜環(huán)基(包括例如含氧原子的5至6元環(huán)飽和雜環(huán)基等，具體的包括例如四氫呋喃基、四氫吡喃基等。作為取代基，包括例如鹵原子、氧代基或烷氧基等。)、或鹵原子取代的烷氧基(例如可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2-羥基乙氧基、羧基甲氧基、甲氧羰基甲氧基、乙氧羰基甲氧基、叔丁氧羰基甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、異丙氧基甲氧基、環(huán)丙氧基甲氧基、環(huán)丁氧基甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基等。)、 (17)二氟亞甲基二氧基、 (18)可被鹵原子取代的烯基(包括例如乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基或甲基丁烯基等。)、 (19)可被烷基取代的氨基(包括例如氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、甲乙氨基或二乙氨基等。)、 (20)可被取代的烷基羰基(作為取代基，包括例如鹵原子、烷氧基或環(huán)烷基等。)、 (21)烷基羰基氧基(包括例如甲羰基氧基、乙羰基氧基或異丙羰基氧基等。)、 (22)可被氟原子取代的環(huán)烷基(包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、2-氟環(huán)丙基、2-氟環(huán)丁基、3-氟環(huán)丁基環(huán)丁基、金剛烷基或降冰片基等。)、 (23)可被氟原子取代的環(huán)烷基羰基(包括例如環(huán)丙基羰基、2-氟環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基或環(huán)戊基羰基等。)、 (24)烷硫基、 (25)烷基亞磺?；?、 (26)可被取代的雜芳基(作為取代基，包括例如鹵原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基等。)、 (27)下述式(T1)～(T16)表示的基團(tuán)
(式中，RT表示不存在、或存在1個或多個的、分別獨(dú)立的鹵原子、羥基、氧代基、羧基、可被取代的烷基(作為取代基，包括例如鹵原子或烷氧基等)、可被取代的烷氧基羰基(作為取代基，包括例如鹵原子或烷氧基等)、可被取代的烷氧基(作為取代基，包括例如鹵原子或烷氧基等)、可被取代的氨甲?；?作為取代基，包括例如烷基等)或飽和雜環(huán)基氧基羰基(作為飽和雜環(huán)基，包括例如含有1個或2個氧原子、氮原子和/或硫原子的5至6元飽和雜環(huán)基，具體包括例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫硫代吡喃基、四氫二氧化硫代吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噁唑烷基、或噻唑烷基等。)，或者也可以2個RT一起形成亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基或亞丁基、與構(gòu)成環(huán)的1個或2個碳原子結(jié)合形成新環(huán)。RX表示氫原子或烷基) (28)芳?；?、和 (29)式-Rd-CO(O)-Re(式中，Rd和Re與前述定義相同)表示的基團(tuán)等。
作為“可被取代的雜芳基”、“可被取代的芳烷基”、“可被取代的雜芳基烷基”、“可被取代的芳?；薄ⅰ翱杀蝗〈碾s芳基羰基”、“可被取代的芳氧基羰基”、“可被取代的芳氧基”、“可被取代的芳烷基氧基”、“可被取代的芳烷氧基羰基”、“可被取代的雜芳基氧基”、“可被取代的芳硫基”、“可被取代的芳基亞磺?；焙汀翱杀蝗〈姆蓟酋；敝械娜〈?，包括例如前述作為“可被取代的芳基”中的取代基的示例。
作為“可被取代的烷基羰基”中的取代基，包括例如前述作為“可被取代的烷基”的取代基中、作為(22)“可被取代的烷基羰基”中的取代基的示例。
作為“可被取代的環(huán)烷基羰基”中的取代基，包括例如鹵原子或烷氧基。
作為“可被取代的烷氧基”和“可被取代的烷氧基羰基”中的取代基，包括例如前述作為“可被取代的烷基”的取代基中、作為(15)“可被取代的烷氧基”中的取代基的示例。
作為“可被取代的環(huán)烷基氧基”和“可被取代的環(huán)烷氧基羰基”中的取代基，包括例如前述作為“可被取代的烷基”的取代基中、作為(16)“可被取代的環(huán)烷基氧基”中的取代基的示例。
作為“可被取代的氨基”中的取代基，包括例如前述作為“可被取代的烷基”的取代基中、作為(19)“可被取代的氨基”中的取代基的示例。
作為“可被取代的氨基甲?；敝械娜〈ɡ? (1)可被取代的烷基(作為取代基，包括例如羥基、鹵原子、可被鹵原子取代的烷氧基、可被鹵原子取代的環(huán)烷氧基、或四氫呋喃基等。)、 (2)可被鹵原子取代的環(huán)烷基、 (3)可被以下(aa)、(bb)、(cc)或(dd)取代的芳基 (aa)鹵原子、 (bb)可被鹵原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、全氟乙氧基、2-氟-1-(氟甲基)乙氧基或1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙氧基等。)、 (cc)可被鹵原子取代的烷基(例如可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基或1-(二氟甲基)-2，2-二氟乙基等。) (dd)C1～3的亞烷基二氧基、 (4)烷基磺?；? (5)環(huán)烷基磺?；?、 (6)可被取代的芳基磺?；?作為取代基，包括例如鹵原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基等。)、 (7)烷基羰基、 (8)烷氧基羰基、 (9)可被取代的芳酰基(作為取代基，包括例如鹵原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基或C1～3的亞烷基二氧基等。)、 (10)環(huán)烷基烷基、 (11)異噁唑基、和 (12)可被取代的金剛烷基(作為取代基，包括例如羥基等)等。
作為“可被取代的氨甲?；钡木唧w例子，包括例如氨基甲酰基、甲基氨甲?；?、二甲基氨甲?；⒁一奔柞；⒍一奔柞；⒁一谆奔柞；⒈交奔柞；?、芐基氨甲?；?、環(huán)丙基氨甲?；?、環(huán)丁基氨甲?；h(huán)丙基甲基氨甲?；?、環(huán)己基甲基氨甲?；?、2，3-二羥基丙基氨甲?；?、四氫呋喃基烷基氨甲酰基、甲氧基乙基氨甲酰基、三氟乙基氨甲?；?、金剛烷基氨甲酰基或羥基金剛烷基氨甲?；?。
另外，也可以是該氨甲酰基的2個取代基結(jié)合、形成也可含碳、氮、氧或硫的4～6元脂肪雜環(huán)，如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉氧化物、硫代嗎啉二氧化物、或哌嗪(該哌嗪的氮原子可被例如甲基、乙基、丙基取代)等，也可進(jìn)一步地被羥基取代。具體包括例如吡咯烷基氨甲?；?、哌啶子基氨甲酰基、嗎啉基氨甲酰基或4-羥基哌啶子基氨甲?；取?br> 作為“可被取代的含氮飽和雜環(huán)基”中的取代基，包括例如 (1)鹵原子、 (2)烷基、 (3)被鹵原子或烷氧基取代的烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、全氟乙基或甲氧基乙基等)、 (4)烷氧基、 (5)可被鹵原子或烷氧基取代的烷氧基(例如可舉出氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基或乙氧基丙氧基等。)、 (6)氰基、和 (7)氧代基等。
R6、R7、R8或R9存在2個時、可在一個相同碳原子上或不同碳原子上。
2個R6、R7、R8或R9一起形成亞甲基或亞乙基、與構(gòu)成環(huán)的1個或多個碳原子結(jié)合形成新環(huán)，分別通過同一碳原子或不同碳原子、形成螺環(huán)或雙環(huán)。
“2個RT一起形成亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基或亞丁基、與構(gòu)成環(huán)的1個或2個碳原子結(jié)合形成新環(huán)”，分別通過同一碳原子或不同碳原子、形成螺環(huán)或雙環(huán)。
作為“鹵代烷氧基”，包括例如被鹵原子取代的碳數(shù)1～4的烷氧基等，具體包括例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
作為“鹵代烷基”，包括例如被鹵原子取代的碳數(shù)1～4的烷基等，具體包括例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、全氟乙基等。
作為“C1～3的亞烷基二氧基”，包括例如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基或三亞甲基二氧基等。
作為R4b中的“取代烷基”，包括例如被碳數(shù)3～7的環(huán)烷基(包括例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基等。)或可被取代的芳基(包括例如苯基等)取代的碳數(shù)1～3的烷基等。具體包括例如芐基、對氯苯甲基、對甲氧基苯甲基、對氟苯甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。
作為R4b中的“取代烯基”，包括例如被碳數(shù)5～7的環(huán)烷基(包括例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基等。)或芳基(包括例如苯基等)取代的碳數(shù)2～3的烯基等。具體包括例如被苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等取代的乙烯基、丙烯基、烯丙基、異丙烯基等。
作為R4b中的“烯基氧基”，包括例如直鏈或支鏈、碳數(shù)2～8的烯基氧基等。具體包括例如烯丙基氧基、異丁烯基氧基等。
作為R4b中的“取代烷氧基”，包括例如被碳數(shù)3～7的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基等。)或可被取代的芳基(例如苯基等)取代的碳數(shù)1～3的烷氧基等。具體包括例如芐氧基、苯乙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丙基乙氧基、環(huán)戊基甲氧基等。
作為R4b中的“取代烯基氧基”，包括例如被碳數(shù)3～7的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基等。)或可被取代的芳基(例如苯基等)取代的碳數(shù)2～3的烯基氧基等。具體包括例如被苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等取代的乙烯基氧基、丙烯基氧基、烯丙基氧基、異丙烯基氧基等。
作為R4b中的“可被取代的芳氧基”，具體包括例如苯氧基、對硝基苯氧基、對甲氧基苯氧基、對氟苯氧基、萘氧基等。
作為“取代烷氧基羰基”包含的例子和式-Rd-CO(O)-Re(式中，Rd和Re與前述定義相同。)表示的基團(tuán)的具體例子，包括例如新戊酰氧基甲氧羰基、1-(新戊酰氧基)乙氧羰基、1-(環(huán)己氧羰基氧基)乙氧羰基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧羰基、5-(叔丁基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲氧羰基、乙酰氧基甲氧羰基、丙氧基甲氧羰基、正丁氧基甲氧羰基、異丁氧基甲氧羰基、1-(乙氧羰基氧基)乙氧羰基、1-(叔丁氧羰基氧基)乙氧羰基、1-(乙酰氧基)乙氧羰基、1-(異丁氧基)乙氧羰基、環(huán)己基羰基氧基甲氧羰基、1-(環(huán)己基羰基氧基)乙氧羰基、環(huán)戊基羰基氧基甲氧羰基、1-(環(huán)戊基羰基氧基)乙氧羰基等。
作為Rc中的“可被取代的烷基”和“可被取代的烷氧基”中的取代基，具體包括例如鹵原子、烷氧基、環(huán)烷基等。
作為Rc中的“可被取代的雜芳基氨基”中的取代基，包括例如前述作為“可被取代的烷基”的取代基中、作為(7)“可被取代的雜芳基”中的取代基的示例。
作為Rd中的“亞烷基”例如前所述，優(yōu)選亞甲基。
作為Rd中的“亞烯基”例如前所述，優(yōu)選亞乙烯基。
作為“前藥”，是在生物機(jī)體內(nèi)容易水解、重新生成本發(fā)明化合物(I)的物質(zhì)，具體包括例如式(I)所示化合物的氨基被衍生為-NHQX的化合物等。這里，作為QX，例如
(2)-COR33 (3)-COO-CR34(R35)-OCOR36 (4)-COOR37 式中，R33表示氫原子、烷基或可被取代的芳基。R34和R35分別獨(dú)立表示氫原子或烷基。R36表示氫原子、烷基、芳基或芐基。R37表示烷基或芐基。
作為QX，優(yōu)選可舉出(1)的基團(tuán)和(3)的基團(tuán)。作為(3)的優(yōu)選基團(tuán)，包括例如R34為氫原子，R35為氫原子、甲基或乙基，R36為甲基或乙基。這些化合物，可根據(jù)常規(guī)方法制造(例如J.Med.Chem.35，4727(1992)，WO 01/40180等)。而且，前藥也可以是如廣川書店1990年版《醫(yī)藥品的開發(fā)第7卷分子設(shè)計(jì)》第163頁至第198頁所述，在生理?xiàng)l件下變化為原來化合物的物質(zhì)。
作為“藥學(xué)上容許的鹽”，包括例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽等的無機(jī)酸鹽，或乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或抗壞血酸鹽等的有機(jī)酸鹽等。
另外，本發(fā)明包括式(I)所示化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上容許的鹽。而且，也包括這些物質(zhì)的水和物或乙醇溶劑和物等的溶劑和物。進(jìn)一步地，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物(I)的所有互變異構(gòu)體、存在的所有立體異構(gòu)體和所有形態(tài)的晶形。
作為本發(fā)明化合物的優(yōu)選例，以下述化合物為示例。此外，在下表的示例化合物中，為簡化說明使用了如下簡稱。
2-Py2-吡啶基，3-Py3-吡啶基，4-Py4-吡啶基，Ph苯基，Et乙基，Me甲基，n-Prn-丙基，i-Pr異丙基，n-Bun-丁基，t-Bu叔丁基，Bn芐基，Ac乙?；?，cycpro環(huán)丙基，cycbu環(huán)丁基，cychex環(huán)己基，etoet乙氧基乙基，meoet甲氧基乙基，f2etoet2，2-二氟乙氧基乙基，f2meoet2，2-二氟甲氧基乙基，cycprooet環(huán)丙氧基乙基，isoproet異丙氧基乙基，ms甲磺酰基，etomet乙氧基甲基，meomet甲氧基甲基，f2meomet2，2-二氟甲氧基甲基，f2etomet2，2-二氟乙氧基甲基。
而且，作為部分結(jié)構(gòu)使用了如下簡略符號。












在上述化合物序號1～366的化合物中，[1]所述的Y部分為未取代或取代的3-氨基吡咯烷-1-基、未取代或取代的3-氨基哌啶-1-基、或未取代或取代的(3-氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-基時，雙環(huán)吡咯衍生物更優(yōu)選為3位氨基具有下式(F1)表示的絕對構(gòu)型。

(式中，m1和R6與[1]所述定義相同。) 而且，在上述化合物序號1～366的化合物中，[1]所述的Y部分為未取代或取代的(2-氨基環(huán)烷基)氨基時，化合物更優(yōu)選為1位和2位氨基具有下式(F2)或式(F3)表示的絕對構(gòu)型。

(式中，m2和R7與[1]所述定義相同。) 而且，進(jìn)一步優(yōu)選1位和2位氨基為具有下式(F4)表示的絕對構(gòu)型。

(式中，m2和R7與[1]所述定義相同。) 此外，在以下記述中，如式(J1)和式(J2)中的鍵以實(shí)線和虛線楔形標(biāo)記時表示氨基的絕對構(gòu)型，式(J3)中的鍵以粗線標(biāo)記時表示氨基的相對構(gòu)型(例如式(J3)中表示(±)-cis體)。

(式中，m2和R7與[1]所述定義相同。) 在上述化合物序號1～366的化合物中，在[1]所述式(I)中表示的化合物中，式中含有“烷氧基羰基”、“可被取代的烷氧基羰基”、“可被取代的環(huán)烷氧基羰基”、“可被取代的芳氧基羰基”、“可被取代的芳烷氧基羰基”或式-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd和Re與前述定義相同。)的化合物，在生物機(jī)體內(nèi)的生理?xiàng)l件下，通過酶的氧化、還原、水解等，或胃酸等的水解，該取代基可分別轉(zhuǎn)化為“羧基”。
以下對關(guān)于本發(fā)明中式(I)表示的化合物的制造方法，進(jìn)行舉例說明，但本發(fā)明不限定于此。此外，在本說明書中，為簡化記述，使用如下簡略符號。
Boc叔丁氧羰基 Cbz芐氧羰基 TMS三甲基甲硅烷基 TBS叔丁基二甲基甲硅烷基 SEM2-[(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基 Ac乙?；? Me甲基 Et乙基 Pr丙基 i-Pr異丙基 Bu丁基 i-Bu異丁基 t-Bu叔丁基 Ph苯基 Bn芐基 Ms甲磺?；? TFA三氟乙酸 Alloc烯丙氧基羰基 式(I)表示的化合物可由公知化合物、通過公知的合成方法的組合而合成。例如，可通過下述方法合成。
制造方法1 式(1-17)表示的化合物或其鹽通過例如下述所示方法制造。

式中，R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R29、m1、m2、m3、m4和m5與前述定義相同，X1表示離去基團(tuán)(例如碘原子、溴原子、氯原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，R51表示Alloc、N＝C(Ph)2、NHBoc、NHCbz或下式(G1)，
R52表示Alloc、Boc或Cbz，Y1表示[1]所述的Y中伯氨基或仲氨基被保護(hù)的狀態(tài)。
1)步驟1 化合物(1-8)可通過將化合物(1-1)與選自化合物(1-2)、化合物(1-3)、化合物(1-4)、化合物(1-5)、化合物(1-6)和化合物(1-7)中的-個化合物在惰性溶劑中，在堿存在或不存在條件下反應(yīng)、制造得到。作為堿，包括例如有機(jī)堿(1-羥基苯并三唑、N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二甲氨基吡啶或甲基吡啶)、無機(jī)堿(乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀或氫化鈉等)。作為堿的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-1)的1～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為化合物(1-2)、化合物(1-3)、化合物(1-4)、化合物(1-5)、化合物(1-6)或化合物(1-7)的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-1)的1～2當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如醇溶劑(甲醇、乙醇或2-丙醇)、醚溶劑(四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)等)或這些溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溫度，可在約50℃～約120℃范圍內(nèi)選擇。
化合物(1-2)可通過后述制造方法19所述的方法、化合物(1-3)可通過后述制造方法20所述的方法、化合物(1-5)可通過后述制造方法21所述的方法，分別制造得到。化合物(1-6)可使用市售的試劑、通過文獻(xiàn)(例如Synthesis 391(1994)，Org.Lett.5，1591(2003)，Synthesis 1065(1992)，Synlett 755(2002)，J.Org.Chem.56，3063(1991)，J.Org.Chem.60，4177(1995)和J.Org.Chem.57，6653(1992)等)所述方法制造得到?；衔?1-7)可通過文獻(xiàn)(例如J.Org.Chem.61，6700(1996)等)所述方法等的相同方法，制造得到。
2)步驟2 化合物(1-10)可通過將化合物(1-8)與化合物(1-9)在惰性溶劑中反應(yīng)、制造得到。作為化合物(1-9)的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-8)的1當(dāng)量～過量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如有機(jī)堿(1-羥基苯并三唑、N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、1，4-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二甲氨基吡啶或甲基吡啶)、醇溶劑(甲醇、乙醇、2-丙醇)、乙酸或這些溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溫度，可在約50℃～約150℃范圍內(nèi)選擇，通常在回流下反應(yīng)。
3)步驟3 化合物(1-12)可在惰性溶劑中、堿存在或不存在條件下，通過將化合物(1-10)與化合物(1-11)反應(yīng)、制造得到(例如參考J.Heterocycl.Chem.37，1033(2000)，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，13，1833(1999)和J.Med.Chem.38，3838(1995)等)。作為化合物(1-11)的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-10)的1～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為堿，包括例如堿金屬碳酸鹽(碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉等)、堿金屬氫化物(氫化鈉或氫化鉀等)或堿金屬氫氧化物(氫氧化鉀或氫氧化鈉等)等，合適的為例如碳酸鉀。作為堿的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-10)的1～3當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如非質(zhì)子性溶劑(N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等)、醚溶劑(乙醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)等)、酮(丙酮等)或這些溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等。作為反應(yīng)溫度，可在約10℃～約180℃范圍內(nèi)選擇。
4)步驟4 化合物(1-13)可在惰性溶劑中，通過將化合物(1-12)與堿反應(yīng)、制造得到(例如參見WO 02/068420等)。作為堿，包括例如堿金屬氫化物(氫化鈉或氫化鉀等)等，優(yōu)選為例如氫化鈉等。作為堿的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-12)的1～3當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如N，N-二甲基甲酰胺、醚溶劑(乙醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)等)或這些溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為例如四氫呋喃等。作為反應(yīng)溫度，可在約10℃～約100℃范圍內(nèi)選擇。
5)步驟5 化合物(1-15)可通過由化合物(1-13)經(jīng)下述所示(1)～(3)反應(yīng)制造得到。
(1)化合物(1-13)在堿存在下、吡啶中，與化合物(1-14)反應(yīng)。作為反應(yīng)溫度，可在約50℃～約160℃范圍內(nèi)選擇。作為化合物(1-14)的使用量，通常在1～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。
(2)對于上述(1)中的反應(yīng)混合物，加堿，使反應(yīng)。作為堿，包括例如碳酸銫、碳酸鉀或碳酸鈉等。作為堿的使用量，通常在1～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為反應(yīng)溫度，可在約50℃～約160℃范圍內(nèi)選擇。
(3)對于上述(2)中的反應(yīng)混合物，加入碘甲烷，使反應(yīng)。作為碘甲烷的使用量，通常在1～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為反應(yīng)溫度，可在約10℃～約40℃范圍內(nèi)選擇。
6)步驟6 作為步驟6，可使用下述制造方法(A)和制造方法(B)。
制造方法(A)化合物(1-16)可通過將化合物(1-15)在惰性溶劑中，與鎢酸鈉和過氧化氫水溶液的混合物反應(yīng)、制造得到。作為惰性溶劑，包括例如醇溶劑(乙醇、甲醇或2-丙醇等)或有機(jī)酸(乙酸或丙酸等)等，通常使用醇溶劑與有機(jī)酸的混合溶劑。作為鎢酸鈉的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-15)的1～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為過氧化氫水溶液(通常為30％水溶液)的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-15)的10～100當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為反應(yīng)溫度，可在約-10℃～約70℃范圍內(nèi)選擇。
制造方法(B)化合物(1-16)可通過將化合物(1-15)在惰性溶劑中，與過硫酸氫鉀(Oxon，注冊商標(biāo)，Aldrich)反應(yīng)、制造得到。作為惰性溶劑，包括例如醇溶劑(乙醇、甲醇或2-丙醇等)等。作為過硫酸氫鉀(Oxon，注冊商標(biāo)，Aldrich)的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-15)的1～20當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為反應(yīng)溫度，可在約-10℃～約70℃范圍內(nèi)選擇。
7)步驟7 通過與制造方法2記述的步驟2相同的方法，可由化合物(1-16)制造化合物(1-17)。
制造方法2 在式(I)表示的化合物中，式(2-2)和式(2-5)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，R1、R2、R4、X1、Y1和Y與前述定義相同。
1)步驟1 化合物(2-1)可通過在惰性溶劑中，將化合物(1-16)與堿反應(yīng)、制造得到。作為堿，包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸鉀等無機(jī)堿，優(yōu)選為例如氫氧化鈉等。作為堿的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-16)的1當(dāng)量～大過量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如水、醇溶劑(甲醇、乙醇或2-丙醇)、四氫呋喃或這些溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溫度，可在約50℃～約100℃范圍內(nèi)選擇。
在本步驟中，有時也會生成Y的伯氨基或仲氨基的保護(hù)基脫去的化合物，但可通過與文獻(xiàn)(例如，Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，制造得到將Y的伯氨基或仲氨基再次用保護(hù)基保護(hù)后的化合物(2-1)。
2)步驟2 通過與文獻(xiàn)(例如，Protective Groups in Organic Synthesis 2ndEdition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(2-1)制造得到化合物(2-2)。
3)步驟3 化合物(2-4)可在惰性溶劑中、堿存在下，通過將化合物(2-1)與化合物(2-3)反應(yīng)、制造得到。作為化合物(2-3)的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(2-1)的1～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為堿，包括例如堿金屬碳酸鹽(碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉等)、堿金屬氫化物(氫化鈉或氫化鉀等)或堿金屬氫氧化物(氫氧化鉀或氫氧化鈉等)等，優(yōu)選為例如碳酸鉀等。作為堿的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(2-1)的1～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如非質(zhì)子性溶劑(N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等)、醚溶劑(乙醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)等)、酮(丙酮等)或這些溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為例如N，N-二甲基甲酰胺等。作為反應(yīng)溫度，可在約0℃～約180℃范圍內(nèi)選擇。
4)步驟4 通過與上述步驟2的相同方法，由化合物(2-4)制造得到化合物(2-5)。
制造方法3 在式(I)表示的化合物中，式(3-3)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，R1、R2、Y1和Y與前述定義相同，R54O表示“可被取代的烷氧基”、“可被取代的芳氧基”、“可被取代的芳烷氧基”、“可被取代的雜芳氧基”或“可被取代的環(huán)烷氧基”所表示的基團(tuán)。
1)步驟1 化合物(3-2)可通過在惰性溶劑中，將化合物(1-16)與化合物(3-1)在堿存在下反應(yīng)、制造得到。作為堿，包括例如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、苯酚鈉、苯酚鉀或氫化鈉等，優(yōu)選為例如氫化鈉等。作為堿的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(3-1)的1～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溫度，可在約-10℃～約50℃范圍內(nèi)選擇。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(3-2)制造得到化合物(3-3)。
制造方法4 在式(I)表示的化合物中，式(4-3)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，R1、R2、Y1和Y與前述定義相同，R55S表示“可被取代的烷硫基”或“可被取代的芳硫基”所表示的基團(tuán)。
1)步驟1 通過與制造方法3所述步驟1的相同方法，由化合物(1-16)制造得到化合物(4-2)。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(4-2)制造得到化合物(4-3)。
制造方法5 在式(I)表示的化合物中，式(5-2)和式(5-4)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，R1、R2、Y1和Y與前述定義相同。
1)步驟1 化合物(5-1)可通過在惰性溶劑中，將化合物(1-16)與氰化鈉或氰化鉀反應(yīng)、制造得到。作為氰化鈉或氰化鉀的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-16)的0.8～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溫度，可在約10℃～約100℃范圍內(nèi)選擇。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(5-1)制造得到化合物(5-2)。
3)步驟3 化合物(5-3)可在堿存在下、惰性溶劑中，通過將化合物(5-1)與過氧化氫水溶液反應(yīng)、制造得到。作為堿，包括例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機(jī)堿等。作為堿的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(5-1)的0.5～10當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為過氧化氫水溶液的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(5-1)的1～20當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如二甲基亞砜或丙酮等，優(yōu)選為例如二甲基亞砜等。作為反應(yīng)溫度，可在約10℃～約100℃范圍內(nèi)選擇。
4)步驟4 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(5-3)制造得到化合物(5-4)。
制造方法6 在式(I)表示的化合物中，式(6-3)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，R1、R2、Y1和Y與前述定義相同，R56R57N表示“可被取代的含氮飽和雜環(huán)基”或“可被取代的氨基”所表示的基團(tuán)。
1)步驟1 化合物(6-2)可通過在惰性溶劑存在或不存在條件下，將化合物(1-16)與化合物(6-1)反應(yīng)、制造得到。作為化合物(6-1)的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-16)的1～100當(dāng)量范圍內(nèi)選擇?；衔?6-1)為液體時，其也可作為溶劑使用。作為惰性溶劑，包括例如醇溶劑(乙醇、甲醇或2-丙醇等)等。作為反應(yīng)溫度，可在約50℃～約150℃范圍內(nèi)選擇。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(6-2)制造得到化合物(6-3)。
制造方法7 在式(I)表示的化合物中，式(7-3)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，R1、R2、Y1和Y與前述定義相同，R58表示“可被取代的烷基”、“可被取代的環(huán)烷基”、“可被取代的烯基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的雜芳基”、“可被取代的雜芳基烷基”或“可被取代的芳烷基”，M1表示鋰、氯鎂或溴鎂。
1)步驟1 化合物(7-2)可通過在惰性溶劑中，將化合物(1-16)與化合物(7-1)反應(yīng)、制造得到。作為化合物(7-1)的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-16)的1～10當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溫度，可在約-10℃～約50℃范圍內(nèi)選擇。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(7-2)制造得到化合物(7-3)。
制造方法8 在式(I)表示的化合物中，式(8-3)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，R1、R2、Y1和Y與前述定義相同，R59C(O)表示“可被取代的芳?；?、“可被取代的雜芳基羰基”或“可被取代的烷基羰基”。
1)步驟1 化合物(8-2)可通過在堿存在下、惰性溶劑中，將化合物(1-16)與化合物(8-1)反應(yīng)、制造得到。作為化合物(8-1)的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(1-16)的1～10當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為堿，包括例如氫化鈉等。作為惰性溶劑，包括例如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或這些溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溫度，可在約50℃～約150℃范圍內(nèi)選擇。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(8-2)制造得到化合物(8-3)。
制造方法9 在式(I)表示的化合物中，式(9-4)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，R1、R2、R4、Y1和Y與前述定義相同，X3表示離去基團(tuán)(例如碘原子、溴原子、氯原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
1)步驟1 當(dāng)[4]中的R2為式(E)、式(F)、式(G)、式(H)的任何基團(tuán)時，通過下述所示方法，由化合物(2-4)制造得到化合物(9-1)。
方法1 化合物(9-1)可在惰性溶劑中，通過將化合物(2-4)與酸反應(yīng)、制造得到。作為酸，包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或硝酸等的無機(jī)酸，優(yōu)選為例如硫酸等。作為酸的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(2-4)的1當(dāng)量～大過量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如水等。作為反應(yīng)溫度，可在約50℃～約200℃范圍內(nèi)選擇。
在本步驟中，有時也會生成Y的伯氨基或仲氨基的保護(hù)基脫去的化合物，但可通過與文獻(xiàn)(例如，Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，制造得到將Y的伯氨基或仲氨基再次用保護(hù)基(例如Boc或Cbz等)保護(hù)后的化合物(9-1)。
當(dāng)[4]中的R2為式(I)、式(J)的任何基團(tuán)時，通過下述所示方法2[(1)～(2)]，由化合物(2-4)制造得到化合物(9-1)。
方法2 (1)通過與文獻(xiàn)(例如，Protective Groups in Organic Synthesis2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)，Tetrahedron 27，5523(1971)，Aus.J.Chem.22，1321(1969)等)所述制造方法的相同方法，脫去化合物(2-4)的R2。
(2)進(jìn)行制造方法9中步驟1的方法1的反應(yīng)。
2)步驟2 通過與文獻(xiàn)(例如，R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989，Bioorg.Med.Chem.Lett.11，1993(2001)，Organic Letters 4，4033(2002)，Organic Letters5，4987(2003)，Synlett 128(2004)，J.Am.Chem.Soc.124，116847(2002)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(9-1)制造得到化合物(9-3)。
當(dāng)[4]中的R2為式(E)、式(F)、式(G)、式(H)的任何基團(tuán)時，通過與制造方法1所述步驟3相同的方法，由化合物(9-1)制造得到化合物(9-3)。
3)步驟3 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(9-3)制造得到化合物(9-4)。
制造方法10 在式(I)表示的化合物中，式(10-6)、式(10-8)和式(10-10)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，R1、R2、X3、Y1和Y與前述定義相同，R60表示前述的R54O、R55S或R56R57N。
1)步驟1 通過與制造方法9所述步驟1的相同方法，由化合物(2-1)制造得到化合物(10-1)。
2)步驟2 通過與文獻(xiàn)(例如WO 03/104229，Chem.Pharm.Bull.50，1163(2002)等)所述制造方法相同的方法，可由化合物(10-1)制造得到化合物(10-2)。
3)步驟3 通過與制造方法9所述步驟2的相同方法，由化合物(10-2)制造得到化合物(10-3)。
4)步驟4 通過與制造方法3所述步驟1、制造方法4所述步驟1和制造方法6所述步驟1的相同方法，由化合物(10-3)制造得到化合物(10-5)。
5)步驟5 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(10-5)制造得到化合物(10-6)。
6)步驟6 通過與制造方法5所述步驟1的相同方法，由化合物(10-3)制造得到化合物(10-7)。
7)步驟7 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(10-7)制造得到化合物(10-8)。
8)步驟8 通過與文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989，WO 03/104229，WO03/104229等)所述制造方法的相同方法，由化合物(10-7)制造得到化合物(10-9)。
在本步驟中，有時也會生成Y的伯氨基或仲氨基的保護(hù)基脫去的化合物，但可通過與文獻(xiàn)(例如，Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，制造得到將Y的伯氨基或仲氨基再次用保護(hù)基(例如Boc或Cbz等)保護(hù)后的化合物(10-9)。
9)步驟9 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(10-9)制造得到化合物(10-10)。
制造方法11 在式(I)表示的化合物中，式(11-4)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，R1、R2、Y1和Y與前述定義相同，R61表示“可被取代的烷氧基”、“可被取代的芳氧基”、“可被取代的芳烷基氧基”、“可被取代的雜芳基氧基”、“可被取代的環(huán)烷基氧基”、“可被取代的烷硫基”、“可被取代的芳硫基”、氰基、“可被取代的含氮飽和雜環(huán)基”、“可被取代的氨基”、“可被取代的烷基”、“可被取代的環(huán)烷基”、“可被取代的烯基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的雜芳基”、“可被取代的雜芳基烷基”、“可被取代的芳烷基”、“可被取代的芳?；?、“可被取代的雜芳基羰基”或“可被取代的烷基羰基”。
1)步驟1 化合物(11-1)可通過將化合物(10-3)與甲硫醇鈉在惰性溶劑中、堿存在或不存在條件下反應(yīng)、制造得到。作為堿，包括例如氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等的無機(jī)堿，1-羥基苯并三唑、N-甲基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二甲氨基吡啶或甲基吡啶等的有機(jī)堿等。作為堿的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(10-3)的1當(dāng)量～大過量范圍內(nèi)選擇。作為甲硫醇鈉的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(10-3)的1當(dāng)量～大過量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如非質(zhì)子性溶劑(N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等)、醚溶劑(乙醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)等)、酮(丙酮等)或這些溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溫度，可在約10℃～約120℃范圍內(nèi)選擇。
2)步驟2 通過與制造方法1所述步驟6的相同方法，由化合物(11-1)制造得到化合物(11-2)。
3)步驟3 通過與制造方法3所述步驟1、制造方法4所述步驟1、制造方法5所述步驟1、制造方法6所述步驟1、制造方法7所述步驟1和制造方法8所述步驟1的相同方法，可由化合物(11-2)制造得到化合物(11-3)。
4)步驟4 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(11-3)制造得到化合物(11-4)。
制造方法12 在式(I)表示的化合物中，式(12-3)和式(12-5)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，A1、A2、R1、R2、Y1和Y與前述定義相同，式(12-1)表示的化合物含有制造方法9所述的化合物(9-3)和制造方法11所述的化合物(11-3)，L1表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，R62表示“可被取代的烷基”、“可被取代的烯基”、“可被取代的炔基”、“可被取代的環(huán)烷基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的雜芳基”、“可被取代的芳烷基”或“可被取代的雜芳基烷基”。
1)步驟1 通過與文獻(xiàn)(例如Synth.Commun.33，2671(2003)，TetrahedronLetters 42，863(2001)，Synthesis 926(1995)，Tetrahedron Letters37，1095(1996)，J.Org.Chem.64，5366(1999)，Indian.J.Chem.，Sect B 35，141(1996)，和J.Heterocycl.Chem.24，1313(1987)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(12-1)制造得到化合物(12-2)。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(12-2)制造得到化合物(12-3)。
3)步驟3 通過與文獻(xiàn)(例如Chem.Rev.95，2457(1995)，Chem.Rev.103，1979(2003)，Chem.Rev.100，3009(2000)，Organic Process Research& Development 5，254(2001)，J.Med.Chem.45，999(2002)，Synthesis 563(1997)，J.Org.Chem.65，9001(2000)，J.Org.Chem.64，4196(1999)，J.Org.Chem.67，3904(2002)，Adv.Synth.Catal.345，620(2003)和J.Med.Chem.43，675(2000)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(12-2)制造得到化合物(12-4)。
4)步驟4 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(12-4)制造得到化合物(12-5)。
制造方法13 在式(I)表示的化合物中，式(13-4)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，A1、A2、R1、R2、M1、Y1和Y與前述定義相同，式(12-1)與前述相同，R63表示“可被取代的烷基”、“可被取代的環(huán)烷基”、“可被取代的芳基”或“可被取代的雜芳基”。
1)步驟1 通過與文獻(xiàn)(例如J.Heterocycl.Chem.30，957(1993)，Chem.Pharm.Bull.42，237(1994)，Aust.J.Chem.47，1009(1994)，J.Heterocycl.Chem.12，517(1975)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(12-1)制造得到化合物(13-1)。
2)步驟2 通過與文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-1)制造得到化合物(13-3)。
化合物(13-2)可使用市售品，也可通過實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(日本化學(xué)會編，丸善)25卷等所述方法制造得到。
3)步驟3 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(13-3)制造得到化合物(13-4)。
制造方法14 在式(I)表示的化合物中，式(14-2)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，A1、A2、R1、R2、R63、Y1和Y與前述定義相同。
1)步驟1 通過與文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-3)制造得到化合物(14-1)。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(14-1)制造得到化合物(14-2)。
制造方法15 在式(I)表示的化合物中，式(15-4)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，A1、A2、R1、R2、Y1和Y與前述定義相同，R64O表示“可被取代的烷氧基”、“可被取代的芳氧基”、“可被取代的芳烷基氧基”、“可被取代的雜芳基氧基”或“可被取代的環(huán)烷基氧基”，X2表示羥基或離去基團(tuán)(例如碘原子、溴原子、氯原子、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。
1)步驟1～步驟2 通過與文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，(1989)，Organic Reactions(New York)42，335-656(1992)，Tetrahedron Lett.44，4873(2003)和J.Am.Chem.Soc.125，4978(2003)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-1)制造得到化合物(15-3)。
2)步驟3 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(15-3)制造得到化合物(15-4)。
制造方法16 在式(I)表示的化合物中，式(16-2)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，A1、A2、R1、R2、R63、Y1和Y與前述定義相同。
1)步驟1 通過與文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，(1989)，J.Org.Chem.65，6179(2000)，J.Org.Chem.58，6913(1993)，Bull.Chem.Soc.Jpn.67，1107(1994)和J.Org.Chem.60，2430(1995)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-3)制造得到化合物(16-1)。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(16-1)制造得到化合物(16-2)。
制造方法17 在式(I)表示的化合物中，式(17-2)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，A1、A2、R1、R2、Y1和Y與前述定義相同，R65C(O)表示羧基、“可被取代的氨甲?；薄ⅰ翱杀蝗〈耐檠趸驶?、“可被取代的芳氧基羰基”、“可被取代的芳烷氧基羰基”或“可被取代的環(huán)烷氧基羰基”、“可被取代的烷基羰基”、“可被取代的雜芳基羰基”或“可被取代的芳酰基”、“可被取代的環(huán)烷基羰基”等)。] 1)步驟1 通過與文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，(1989)和A.Hassner et al.，Organic Synthesis Based On Name Reactions And UnnamedReactions，Elsevier Science Ltd.(1994)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-1)制造得到化合物(17-1)。
化合物(17-1)的R65C(O)為“可被取代的烷氧基羰基”、“可被取代的芳氧基羰基”、“可被取代的芳烷氧基羰基”和“可被取代的環(huán)烷氧基羰基”時，通過與文獻(xiàn)(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，該化合物也可被轉(zhuǎn)化為R65C(O)為羧基的化合物(17-1)。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(17-1)制造得到化合物(17-2)。
制造方法18 在式(I)表示的化合物中，式(18-4)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述方法制造。

式中，A1、A2、R1、R2、R3、X1、Y1和Y與前述定義相同，化合物(18-1)中標(biāo)記的CO2H表示式(I)的R3或R4為羧基、或R3、R4或R5的部分結(jié)構(gòu)中存在羧基，化合物(18-3)和化合物(18-4)中標(biāo)記的CO2R66表示化合物(18-1)中的CO2H轉(zhuǎn)化為CO2R66后的形態(tài)，具體地，CO2R66表示式C(O)O-Re(式中，Re與前述定義相同)等。
1)步驟1 化合物(18-3)可在惰性溶劑中、堿存在下，通過將化合物(18-1)與化合物(18-2)反應(yīng)、制造得到。作為化合物(18-2)的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(18-1)的1～3當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為堿，包括例如堿金屬碳酸鹽(碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉等)、堿金屬氫氧化物(氫氧化鉀或氫氧化鈉等)、堿金屬氫化物(氫化鈉或氫化鉀等)或烷氧基堿金屬鹽(叔丁醇鉀等)等，優(yōu)先為例如碳酸鉀或氫化鈉等。作為堿的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(18-1)的1～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如非質(zhì)子性溶劑(N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等)、醚溶劑(乙醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)等)、酮(丙酮等)或這些溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為例如N，N-二甲基甲酰胺等。作為反應(yīng)溫度，可在約10℃～約100℃范圍內(nèi)選擇。
化合物(18-2)可使用市售試劑，也可通過與文獻(xiàn)(例如WO03/027098，WO 00/06581，R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法制造得到。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(18-3)制造得到化合物(18-4)。
制造方法19 制造方法1所述化合物(1-2)，可通過例如下述方法制造。

式中，m1、R6和R51與前述定義相同。
1)步驟1 通過與文獻(xiàn)(例如J.Org.Chem.58，879(1993)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(19-1)制造得到化合物(19-2)。
2)步驟2 通過與文獻(xiàn)(例如例如Protective Groups in Organic Synthesis 2ndEdition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(19-2)制造得到化合物(1-2)。
制造方法20 制造方法1所述化合物(1-3)，可通過例如下述方法制造。

式中，m1、R6和R51與前述定義相同。R80表示烷基。
1)步驟1 化合物(20-2)可在醇溶劑中，通過將化合物(20-1)與亞硫酰氯反應(yīng)、制造得到。作為醇溶劑，包括例如甲醇、乙醇等。作為亞硫酰氯的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(20-1)的2～10當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為反應(yīng)溫度，可在約-90℃～約30℃范圍內(nèi)選擇。
2)步驟2 化合物(20-3)可在水溶劑中，通過將化合物(20-2)與堿反應(yīng)、制造得到。作為堿，包括例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。作為反應(yīng)溫度，可在約30℃～約100℃范圍內(nèi)選擇。
3)步驟3 通過與文獻(xiàn)(例如例如Protective Groups in Organic Synthesis 2ndEdition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(20-3)制造得到化合物(20-4)。
4)步驟4 化合物(1-3)可在惰性溶劑中，通過將化合物(20-4)與還原劑反應(yīng)、制造得到。作為還原劑，包括例如氫化鋁鋰或硼烷配合物(硼烷-二甲基亞砜配合物或硼烷-四氫呋喃配合物等)等。作為惰性溶劑，包括例如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或這些溶劑的混合溶劑。作為反應(yīng)溫度，可在約-20℃～約60℃范圍內(nèi)選擇。
作為化合物(1-2)的具體例子，如下由化合物(1-2a)至化合物(1-2j)的合成例所示。包含化合物(1-2a)至化合物(1-2j)在藥學(xué)上容許的鹽。
(1-2h)X4＝CH3 (1-2i)X4＝CH2CH3 (1-2j)X4＝CH2CH2CH3 式中，R51與前述定義相同。
化合物(1-2e)的鹽酸鹽也可以使用市售品。而且，化合物(1-2)可由取代DL-鳥氨酸通過公知方法合成得到。具體包括例如文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organic transformation，VCHpublisher Inc.，1989等)所述的方法等。
作為化合物(1-3)的具體例子，如下由化合物(1-3a)至化合物(1-3i)的合成例所示。包含化合物(1-3a)至化合物(1-3i)在藥學(xué)上容許的鹽。
式中，R51與前述定義相同。
式中，R51與前述定義相同，y10表示NH2、Alloc、NHBoc、NHCbz。
作為化合物(1-3)的具體例子，如下由化合物(1-3j)至化合物(1-3v)的合成例所示。包含化合物(1-3j)至化合物(1-3v)在藥學(xué)上容許的鹽。
式中，R51與前述定義相同。
式中，R51與前述定義相同。
作為化合物(1-3)的具體例子，如下由化合物(1-3w)至化合物(1-3dd)的合成例所示。包含化合物(1-3w)至化合物(1-3dd)在藥學(xué)上容許的鹽。
式中，R51與前述定義相同。
化合物(1-3)可由取代D-鳥氨酸通過公知方法合成得到。具體包括例如文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述的方法等。
制造方法21 制造方法1所述的化合物(1-5)，可通過例如下述所示方法制造得到。

[式中，m2、R7和R51與前述定義相同。] 1)步驟1 通過與文獻(xiàn)(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2ndEdition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(21-1)制造得到化合物(21-2)。
2)步驟2～步驟4 通過與文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法，由化合物(21-2)制造得到化合物(1-5)。
作為化合物(1-5)的具體例子，如下由化合物(1-5a)至化合物(1-5aa)的合成例所示。包含化合物(1-5a)至化合物(1-5aa)在藥學(xué)上容許的鹽。
化合物(1-5a)至化合物(1-5aa)可通過文獻(xiàn)(例如WO 01/74774，R.C.Larock，Comprehensive Organic transformation，VCH publisherInc.，1989等)所述的制造方法，制造得到。

式中，R51與前述定義相同。
作為化合物(1-5)的具體例子，如下由化合物(1-5bb)至化合物(1-5tt)的合成例所示。包含化合物(1-5bb)至化合物(1-5tt)在藥學(xué)上容許的鹽。
化合物(1-5bb)至化合物(1-5tt)可通過文獻(xiàn)(例如WO 01/74774，R.C.Larock，Comprehensive Organic transformation，VCH publisherInc.，1989，Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(JohnWiley & Sons，Inc.)等)所述的制造方法，制造得到。

式中，R51與前述定義相同。
制造方法22 作為制造方法1所述的化合物(1-6)的具體示例化合物(22-10)，可通過例如下述所示方法制造得到。

式中，R100、R101和R102各自獨(dú)立，表示氫原子、“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”或“可被取代的芳烷基”，R99表示氫原子或甲氧基。
1)步驟1 通過與文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法，使用化合物(22-2)、進(jìn)行化合物(22-1)的還原氨基化反應(yīng)，制造得到化合物(22-3)。
2)步驟2～步驟4 通過與文獻(xiàn)(WO 01/07436等)所述制造方法的相同方法，由化合物(22-3)制造得到化合物(22-7)。
3)步驟5 通過與文獻(xiàn)(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2ndEdition(John Wiley & Sons，Inc.)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(22-7)制造得到化合物(22-8)。
4)步驟6 通過與文獻(xiàn)(例如J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 3281(2001)，Heterocycles 38，17(1994)，Tetrahedron Lett.34，6673(1993)，J.Org.Chem.60，4602(1995)，J.M.Chem.38，2866(1995)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(22-8)制造得到化合物(22-9)。
5)步驟7 通過與文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，1989等)所述制造方法的相同方法，制造得到化合物(22-9)。
作為化合物(22-10)的具體例子，如下由化合物(22-10a)至化合物(22-101)的合成例所示。包含化合物(22-10a)至化合物(22-101)在藥學(xué)上容許的鹽。

制造方法23 式(23-2)、式(23-3)、式(23-5)、式(23-6)、式(23-7)、式(23-8)和式(12-1)表示的化合物，可通過例如下述所示方法制造得到。

式中，A1、A2、R1、R2和Y1與前述定義相同，R67O表示“可被取代的烷氧基”，M2和M3表示鋰、鈉或鉀。
1)步驟1 通過與文獻(xiàn)(例如Can.J.Chem.78，697(2000)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(23-1)制造得到化合物(23-2)。
2)步驟2 化合物(23-3)可在惰性溶劑存在或不存在條件下、亞硫酰氯存在下，通過將化合物(23-2)與2，5-二甲氧基四氫呋喃反應(yīng)、制造得到。作為亞硫酰氯的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(23-2)的0.1～3當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為2，5-二甲氧基四氫呋喃的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(23-2)的10～100當(dāng)量范圍內(nèi)選擇，2，5-二甲氧基四氫呋喃也可作為溶劑使用。作為惰性溶劑，包括例如非質(zhì)子性溶劑(N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等)、醚溶劑(乙醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)等)、酮(丙酮等)、非質(zhì)子性溶劑(乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等)或這些溶劑的混合溶劑等，優(yōu)選為例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等。作為反應(yīng)溫度，可在約10℃～約80℃范圍內(nèi)選擇。
3)步驟3 化合物(23-5)可在惰性溶劑中，通過將化合物(23-3)與化合物(23-4)反應(yīng)、制造得到。作為化合物(23-4)的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(23-3)的1～5當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如醇溶劑(甲醇、乙醇或2-丙醇等)等。作為反應(yīng)溫度，可在約30℃～約100℃范圍內(nèi)選擇。
4)步驟4 化合物(23-6)可在惰性溶劑中，通過將化合物(23-5)與堿反應(yīng)、制造得到。作為堿，包括例如堿金屬氫氧化物(氫氧化鉀或氫氧化鈉等)等，也可使用堿的水溶液。作為堿的使用量，通常在相當(dāng)于化合物(23-5)的1～30當(dāng)量范圍內(nèi)選擇。作為惰性溶劑，包括例如醇溶劑(甲醇、乙醇或2-丙醇等)、水或這些溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溫度，可在約30℃～約130℃范圍內(nèi)選擇。
5)步驟5 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，由化合物(23-5)制造得到化合物(23-7)。
6)步驟6 通過上述步驟4的相同方法，由化合物(23-7)制造得到化合物(23-8)。
7)步驟7 化合物(12-1)可在有機(jī)酸存在或不存在條件下，通過將化合物(23-6)在惰性溶劑中反應(yīng)、制造得到。作為有機(jī)酸，包括例如乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、抗壞血酸等。作為惰性溶劑，包括例如醇溶劑(甲醇、乙醇或2-丙醇等)、醚溶劑(乙醚、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)等)、酮(丙酮等)、非質(zhì)子性溶劑(乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等)或這些溶劑的混合溶劑等。作為反應(yīng)溫度，可在約0℃～約100℃范圍內(nèi)選擇。
制造方法24 式(I)表示的化合物中，式(24-3)、式(24-6)和式(24-8)表示的化合物或其鹽，及式(13-1)表示的化合物，可通過例如下述所示方法制造得到。

式中，A1、A2、R1、R2和Y1與前述定義相同，C(O)NR68R69表示“可被取代的氨甲?；保琑70表示“可被取代的烷基”、“可被取代的烯基”、“可被取代的炔基”、“可被取代的環(huán)烷基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的雜芳基”、“可被取代的芳烷基”或“可被取代的雜芳烷基”。
1)步驟1 通過與文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，972-976，(1989)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(23-6)制造得到化合物(24-2)。
2)步驟2、步驟6和步驟8 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，可分別由化合物(24-2)制造得到化合物(24-3)、由化合物(24-5)制造得到化合物(24-6)，以及由化合物(24-7)制造得到化合物(24-8)。
3)步驟3 通過與文獻(xiàn)(例如Bioorg.Med.Chem.Lett.11，2951(2001)，Tetrahedron Letters 42，8955(2001)，Organic Letters 2，4091(2000)，Synlett 5，715(2002)，Bioorg.Med.Chem.Lett.11，287(2001)，Tetrahedron Letters 45，7107(2004)和Tetrahedron Letters 42，3763(2001)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(23-6)制造得到化合物(24-4)。
4)步驟4 通過與文獻(xiàn)(例如Tetrahedron Letters 45，7107(2004)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(24-4)制造得到化合物(13-1)。
5)步驟5 通過與文獻(xiàn)(例如Indian J.Chem.33B，1103(1994)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(13-1)制造得到化合物(24-5)。
6)步驟6和步驟8 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，可由化合物(24-5)制造得到化合物(24-6)。
7)步驟7 通過與文獻(xiàn)(例如R.C.Larock，Comprehensive Organictransformation，VCH publisher Inc.，(1989)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(24-5)制造得到化合物(24-7)。
制造方法25 式(I)表示的化合物中，式(25-1)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述所示方法制造得到。

式中，R2、R29、Y和Y1與前述定義相同。
1)步驟1 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，可由化合物(1-13)制造得到化合物(25-1)。
制造方法26 式(I)表示的化合物中，式(26-2)、式(26-4)、式(26-6)和式(26-8)各表示的化合物或其鹽，可通過例如下述所示方法制造得到。

式中，A1、A2、R1、R2、Y1和Y與前述定義相同，R71表示烷基。
1)步驟1和步驟3 通過與文獻(xiàn)(例如J.Am.Chem.Soc.74，3916(1952)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(12-1)制造得到化合物(26-3)。
2)步驟2 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，可由化合物(26-1)制造得到化合物(26-2)。
3)步驟4 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，可由化合物(26-3)制造得到化合物(26-4)。
4)步驟5和步驟7 通過與文獻(xiàn)(例如J.Org.Chem.22，355(1957)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(26-1)制造得到化合物(26-7)。
6)步驟6 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，可由化合物(26-5)制造得到化合物(26-6)。
7)步驟8 通過與制造方法2所述步驟2的相同方法，可由化合物(26-7)制造得到化合物(26-8)。
制造方法27 制造方法23的式(23-1)表示的化合物中，式(27-2)表示的化合物或其鹽，可通過例如下述所示方法制造得到。

式中，R1、R2、R29和Y1與前述定義相同。
1)步驟1 通過與文獻(xiàn)(例如Tetrahedron 50，3259(1994)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(1-13)制造得到化合物(27-1)。
2)步驟2 通過與文獻(xiàn)(例如Tetrahedron 50，3259(1994)等)所述制造方法的相同方法，由化合物(27-1)制造得到化合物(27-2)。
以上使用的原料或試劑等，無特別限定，可使用公知方法由市售化合物或公知化合物制造得到。
在以上各制造步驟中，各反應(yīng)中的原料化合物具有羥基、氨基或羧基等的反應(yīng)活性基團(tuán)時，必要時可預(yù)先將除需反應(yīng)部位以外的這些基團(tuán)用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基進(jìn)行保護(hù)，分別進(jìn)行反應(yīng)后或進(jìn)行數(shù)個反應(yīng)后，再脫去保護(hù)基，而得到目標(biāo)化合物。作為保護(hù)羥基、氨基、羧基等的保護(hù)基，可使用有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域內(nèi)通常使用的保護(hù)基，通過常規(guī)方法引入和除去這些保護(hù)基(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，Inc.(1991)所述的方法)。
例如，作為羥基的保護(hù)基，包括例如叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧甲基、四氫吡喃基等，作為氨基的保護(hù)基，包括例如叔丁氧羰基、芐氧羰基等。這樣的羥基保護(hù)基可在鹽酸、硫酸或乙酸等的酸存在下，在含水甲醇、含水乙醇、含水四氫呋喃等溶劑中反應(yīng)脫去。而且，在脫去叔丁基二甲基甲硅烷基時，也可在例如氟化四丁銨存在下，在四氫呋喃等的溶劑中進(jìn)行。對于氨基保護(hù)基的脫去，在脫去叔丁氧羰基時，可在例如鹽酸、三氟乙酸等的酸存在下，在含水四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、含水甲醇等的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，在脫去芐氧羰基時，可在例如氫溴酸等的酸存在下，在乙酸等的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
作為對羧基進(jìn)行保護(hù)時的保護(hù)形態(tài)，包括例如叔丁酯、原酸酯、酰胺等。對于這樣的保護(hù)基的脫去，在脫去叔丁酯時，可在例如鹽酸存在下、在含水溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，在脫去原酸酯時，可在例如含水甲醇、含水四氫呋喃、含水1，2-二甲氧基乙烷等的溶劑中，用酸處理、接著用氫氧化鈉等的堿進(jìn)行處理，在脫去酰胺時，可在例如鹽酸、硫酸等的酸存在下，在水、含水甲醇、含水四氫呋喃等的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
式(I)表示的化合物，也包含具有光學(xué)活性中心的化合物，因此，這些化合物可使用作為外消旋體、或具有光學(xué)活性的起始原料得到光學(xué)活性體。必要時，可對所得外消旋體用公知的物理或化學(xué)方法將其拆分為光學(xué)對映體。優(yōu)選為，使用光學(xué)活性拆分劑進(jìn)行反應(yīng)將其由外消旋體形成非對映異構(gòu)體。對于不同形態(tài)的非對映異構(gòu)體，可使用例如分別結(jié)晶等的公知方法進(jìn)行拆分。
本發(fā)明化合物及其前藥，可在例如水、甲醇、乙醇、丙酮等的溶劑中，通過與藥學(xué)上容許的酸混合，得到鹽。作為藥學(xué)上容許的酸，包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸鹽、磷酸、硝酸等的無機(jī)酸，或乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、抗壞血酸等的有機(jī)酸。
本發(fā)明化合物因其對DPP-IV的抑制作用，可考慮在各種疾病治療中的應(yīng)用。本說明書中所述的化合物，對抑制處于前期糖尿病狀態(tài)的餐后高血糖、治療非胰島素依賴性糖尿病、治療關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病、治療腸道粘膜疾病、促進(jìn)生長、抑制移植臟器的排異反應(yīng)、治療肥胖、治療厭食癥、治療HIV感染、抑制癌的轉(zhuǎn)移、治療前列腺肥大、治療牙周炎和治療骨質(zhì)疏松癥有用。
本發(fā)明化合物用于治療時，作為藥物組合物，可通過口服或非口服(如靜脈內(nèi)、皮下或肌肉注射、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)皮或經(jīng)鼻)給藥。作為口服的組合物，包括例如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、液體制劑、懸濁劑等，作為非口服的組合物，包括例如注射用水性制劑或油性制劑、軟膏劑、霜劑、洗劑、氣霧劑、栓劑、貼劑等。這些制劑可通過此前公知的技術(shù)配制，可含有制劑領(lǐng)域通常使用的無毒或惰性載體或賦形劑。
用量可根據(jù)各化合物的不同以及患者的疾病、年齡、體重、性別、癥狀、給藥途徑等進(jìn)行變化，通常對于成人(體重50kg)，本發(fā)明的雙環(huán)吡咯衍生物、其前藥或其藥學(xué)上容許的鹽以0.1～1000mg/日、優(yōu)選為1～300mg/日、1日1次或分為2～3次服用。同時，也可以間隔數(shù)日～數(shù)周服用1次。
對于本發(fā)明化合物，作為增強(qiáng)其治療效果的目的，可與糖尿病治療藥物、糖尿病性并發(fā)癥治療藥物、抗高血脂癥藥物、降壓藥、抗肥胖藥物、利尿劑等的藥物(以下，簡稱為合用藥物)組合使用。本發(fā)明化合物與合用藥物的給藥時期無特別限定，它們可對給藥對象同時服用、也可不同時間服用。另外，本發(fā)明化合物可與合用藥物作為合劑使用。合用藥物的給藥量以臨床使用的用量為準(zhǔn)進(jìn)行適當(dāng)選擇。同時，本發(fā)明化合物與合用藥物的配比可根據(jù)服用對象、服用途徑、對象的疾病、癥狀、組合不同等進(jìn)行適當(dāng)選擇。例如服用對象為人時，對于本發(fā)明化合物1重量份，可使用合用藥物0.01～100重量份。
此外，作為糖尿病治療藥物，包括例如胰島素制劑(例如由牛、豬的胰臟提取得到的動物胰島素制劑；使用大腸桿菌或酵母菌，通過基因工程技術(shù)合成得到的人胰島素制劑等)、胰島素耐受性改善劑(例如吡咯列酮或其鹽酸鹽、曲格列酮、羅格列酮或其馬來酸鹽、GI-262570、JTT-501、MCC-555、YM-440、KRP-297和CS-011等)、α-糖苷酶抑制劑(例如優(yōu)格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、雙胍藥物(例如二甲雙胍等)、促胰島素分泌藥物(例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺環(huán)己脲、格列吡脲、格列美脲等的磺脲類藥物；瑞格列奈、senaglinide、那格列奈、米格列奈等)、GLP-1、GLP-1類似物(艾塞那肽、liraglutide、SUN-E7001、AVE010、BIM-51077、CJC1131等)、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸等)、β3激動劑(例如GW-427353B、N-5984等)。
作為糖尿病性并發(fā)癥治療藥物，包括例如醛糖還原酶抑制劑(例如托瑞斯他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、minarestat、非達(dá)司他、SK-860、CT-112等)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如NGF、NT-3、BDNF等)、PKC抑制劑(例如LY-333531等)、AGE抑制劑(例如ALT946、匹馬吉定、pyratoxathine、N-苯甲酰甲基噻唑溴

鹽(ALT766)等)、抗氧化藥物(例如硫辛酸等)、腦血管擴(kuò)張劑(例如泰必利、美西律等)。作為抗高血脂癥藥物，包括例如等HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或上述的鈉鹽等)、角鯊烯合成酶抑制劑、ACAT抑制劑等。作為降壓藥物，包括例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如卡托普利、依那普利、aracepril、地拉普利、賴諾普利、咪唑普利、苯那普利、西拉普利、替莫普利、群多普利等)、血管緊張素II拮抗劑(例如奧美沙坦酯、坎地沙坦酯、氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦等)、鈣離子拮抗劑(例如鹽酸尼卡地平、鹽酸馬尼地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、氨氯地平等)等。
作為抗肥胖藥物，包括例如中樞性抗肥胖藥(例如吩妥明、西布曲明、安非拉酮、右苯丙胺、馬吲哚、SR-141716A等)、胰脂酶抑制劑(例如奧利司他等)、肽能性抑制食欲藥(例如來普汀、CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子)等)、膽囊收縮素激動劑(例如林替曲特、FPL-15849等)等。作為利尿劑，包括例如黃嘌呤衍生物(例如可可堿水楊酸鈉、可可堿水楊酸鈣等)、噻嗪類制劑(例如乙噻嗪、環(huán)戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、bentylhydrochlorothiazide、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛固酮制劑(例如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶等)、碳酸脫氫酶抑制劑(例如乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺類制劑(例如氯噻酮、美呋西特、吲噠帕胺等)、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
合用藥物優(yōu)選為GLP-1、GLP-1衍生物、α-糖苷酶抑制劑、雙胍類藥物、促胰島素分泌藥物、胰島素耐受性改善劑等。上述合用藥物也可將2種或更多種以適當(dāng)比例組合使用。
本發(fā)明化合物與合用藥物組合使用時，考慮到藥物的副作用，這些藥物的使用量可在安全范圍內(nèi)降低。特別是雙胍類藥物可比通常給藥劑量降低。這樣，可安全地防止可能由這些藥物引起的副作用。除此之外，糖尿病并發(fā)癥藥物、抗高血脂癥藥物、降壓藥物等的給藥量也可降低，其結(jié)果可有效防止可能因這些藥物引起的副作用。
實(shí)施例 以下通過參考例、實(shí)施例和測試?yán)龑Ρ景l(fā)明進(jìn)行更具體地說明，但本發(fā)明不限定于此。另外，以下參考例和實(shí)施例中所示化合物的名稱，不一定遵循IUPAC命名法。此外，也有為簡化記述而使用的簡稱，這些簡稱與前述定義相同。
實(shí)施例1 6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-2-(3-乙氧苯氧基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈鹽酸鹽
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-2-(3-乙氧苯氧基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(185mg)的1，4-二氧六環(huán)(3ml)溶液中加入4N鹽酸/，1，4-二氧六環(huán)溶液(5ml)，25℃下攪拌2小時后，減壓濃縮，得標(biāo)題化合物(170mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.48-7.41(m，1H)，7.36-7.16(m，3H)，6.91-6.78(m，3H)，6.57-6.49(m，1H)，5.69(s，2H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73-3.60(m，2H)，3.50(s，3H)，3.49-3.42(m，1H)，3.10-2.92(m，2H)，2.10-1.98(m，1H)，1.80-1.70(m，1H)，1.65-1.45(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。
MS(ESI+)533(M++1，100％)。
實(shí)施例2 6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈鹽酸鹽
通過與實(shí)施例1相同的方法，由相應(yīng)化合物合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.47-7.44(m，1H)，7.30-7.16(m，2H)，6.65-6.58(m，1H)，5.72-5.62(m，2H)，3.73(s，3H)，3.70-3.61(m，1H)，3.51-3.41(m，1H)，3.27(s，3H)，3.23-3.10(m，1H)，3.05-2.97(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)，1.82-1.72(m，1H)，1.63-1.41(m，2H)。
MS(ESI+)427(M++1，88％)。
實(shí)施例3 6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-2-羥基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈鹽酸鹽
通過與實(shí)施例1相同的方法，由相應(yīng)化合物合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.47-7.44(m，1H)，7.32-7.20(m，2H)，6.65-6.60(m，1H)，5.67-5.57(m，2H)，3.52-3.45(m，1H)，3.27-3.15(m，2H)，3.26(s，3H)，3.09-2.94(m，2H)，2.12-2.04(m，1H)，1.83-1.75(m，1H)，1.66-1.43(m，2H)。
MS(ESI+)413(M++1，93％)。
實(shí)施例4 6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-3-甲基-2-(甲磺?；?-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈鹽酸鹽
通過與實(shí)施例1相同的方法，由相應(yīng)化合物合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.49-7.44(m，1H)，7.31-7.17(m，2H)，6.63-6.57(m，1H)，5.78-5.63(m，2H)，3.81(s，3H)，3.79-3.68(m，1H)，3.58(s，3H)，3.37-3.17(m，2H)，3.15-3.05(m，1H)，3.03-2.92(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.84-1.76(m，1H)，1.67-1.43(m，2H)。
MS(ESI+)475(M++1，100％)。
實(shí)施例5 6-(-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮鹽酸鹽
通過與實(shí)施例1相同的方法，由相應(yīng)化合物合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.43-7.40(m，1H)，7.25-7.11(m，2H)，6.47-6.42(m，1H)，6.04(s，1H)，5.66-5.53(m，2H)，3.48(s，3H)，3.38-3.28(m，2H)，3.25(s，3H)，2.95-2.85(m，2H)，2.81-2.71(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.84-1.73(m，1H)，1.67-1.49(m，2H)。
MS(ESI+)402(M++1，100％)。
實(shí)施例6 6-(-3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮鹽酸鹽
通過與實(shí)施例1相同的方法，由相應(yīng)化合物合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.47-7.43(m，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.17-6.14(m，1H)，6.05(s，1H)，5.56(s，2H)，3.49(s，3H)，3.40-3.21(m，2H)，3.27(s，3H)，2.97-2.70(m，3H)，2.08-1.98(m，1H)，1.86-1.73(m，1H)，1.68-1.46(m，2H)。
MS(ESI+)420(M++1，100％)。
實(shí)施例7 2-{[6-(3-氨基哌啶-1-基)-5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-基]氧基}苯甲酰胺鹽酸鹽
通過與實(shí)施例1相同的方法，由相應(yīng)化合物合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.04-7.97(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.32-7.17(m，2H)，7.00-6.91(m，2H)，6.67-6.59(m，1H)，5.71(s，2H)，3.57(s，3H)，3.72-3.20(m，3H)，3.15-2.97(m，2H)，2.15-2.03(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.70-1.42(m，2H)。
MS(ESI+)532(M++1，100％)。
以相應(yīng)的參考例和實(shí)施例1所述方法為準(zhǔn)，合成了實(shí)施例8～70的化合物。

實(shí)施例8 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.18(brs，3H)，7.86(d，J＝6.6Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，6.62(d，J＝7.9Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.64(d，J＝16.2Hz，1H)，5.56(d，J＝16.2Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.36-3.23(m，2H)，3.11(s，3H)，2.92-2.75(m，3H)，1.91-1.80(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)。
MS(ESI+)393(M++1，100％)。
實(shí)施例9 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.10-7.03(m，1H)，6.28-6.25(m，1H)，6.02(s，1H)，5.58(s，2H)，3.47(s，3H)，3.41-2.79(m，5H)，3.27(s，3H)，2.10-1.52(m，4H)。
MS(ESI+)422(M++1，100％)。
實(shí)施例10 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.14(brs，3H)，7.23-7.18(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.05(s，1H)，5.98-5.94(m，1H)，5.40(d，J＝16.5Hz，1H)，5.32(d，J＝16.5Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.35-3.23(m，2H)，3.11(s，3H)，2.86-2.81(m，2H)，2.68-2.64(m，1H)，2.32(s，3H)，1.88-1.74(m，2H)，1.49-1.44(m，2H)。
MS(ESI+)400(M++1，100％)。
實(shí)施例11 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.09-6.88(m，3H)，6.19(d，J＝7.5Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.43(d，J＝16.3Hz，1H)，5.36(d，J＝16.3Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.27-3.21(m，2H)，3.14(s，3H)，2.89-2.73(m，3H)，2.31(s，3H)，1.94-1.91(m，1H)，1.70-1.49(m，3H)。
MS(ESI+)382(M++1，100％)。
實(shí)施例12 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.64-7.59(m，1H)，6.83-6.79(m，1H)，6.32(d，J＝2.4Hz，1H)，5.67(s，1H)，5.66(s，1H)，5.60(s，1H)，3.74(s，3H)，3.47(s，3H)，3.36(s，3H)，3.03-2.93(m，2H)，2.86-2.82(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.52-2.46(m，1H)，1.88-1.61(m，4H)。
MS(ESI+)423(M++1，100％)。
實(shí)施例13 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.50(brs，3H)，7.71-7.65(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.57-6.53(m，1H)，5.84(d，J＝16.7Hz，1H)，5.73(s，1H)，5.64(d，J＝16.7Hz，1H)，3.59-3.57(m，1H)，3.45(s，3H)，3.39-3.37(m，1H)，3.33(s，3H)，3.16-3.09(m，1H)，2.70-2.68(m，2H)，2.08-2.06(m，1H)，1.80-1.78(m，2H)，1.60-1.58(m，1H)。
MS(ESI+)411(M++1，100％)。
實(shí)施例14 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.28(brs，3H)，5.91(s，1H)，5.08-4.89(m，2H)，3.35(s，3H)，3.35-3.28(m，2H)，3.21(s，3H)，2.99-2.89(m，3H)，1.95-1.91(m，2H)，1.76(s，3H)，1.67-1.63(m，2H)。
MS(ESI+)330(M++1，100％)。
實(shí)施例15 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.07(brs，3H)，7.53-7.49(m，1H)，7.32-7.24(m，2H)，6.41-6.38(m，1H)，6.05(s，1H)，5.63(s，2H)，3.37(s，3H)，3.30-3.19(m，2H)，3.14(s，3H)，2.82-2.78(m，2H)，2.62-2.60(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)，1.71-1.69(m，1H)，1.47-1.45(m，2H)。
MS(ESI+)411(M++1，100％)。

實(shí)施例16 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.47-7.43(m，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.04-7.01(m，1H)，6.79-6.75(m，2H)，6.18-6.15(m，1H)，6.03(s，1H)，5.56(s，2H)，5.01(s，2H)，3.73(s，3H)，3.47(s，3H)，3.40-2.73(m，5H)，2.12-1.52(m，4H)。
MS(ESI+)526(M++1，100％)。
實(shí)施例17 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.49-7.43(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，5.91(s，1H)，3.50(s，3H)，3.40-3.30(m，1H)，3.12(s，3H)，3.11-3.00(m，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.01-1.92(m，1H)，1.68-1.59(m，1H)，1.50-1.30(m，2H)。
MS(ESI+)384(M++1，100％)。
實(shí)施例18 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.58-8.56(m，1H)，8.36-8.33(m，1H)，8.25-8.17(m，2H)，8.12-8.07(m，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，6.27-6.23(m，1H)，6.13(s，1H)，5.93(s，2H)，5.56(s，2H)，3.50(s，3H)，3.40-3.30(m，2H)，3.01-2.92(m，2H)，2.89-2.77(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.75-1.53(m，2H)。
MS(ESI+)547(M++1，100％)。
實(shí)施例19 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.04-8.01(m，2H)，7.67-7.63(m，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.24-6.20(m，1H)，6.11(s，1H)，5.56(s，2H)，5.39(s，2H)，3.51(s，3H)，3.40-3.30(m，2H)，3.00-2.91(m，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.72-1.53(m，2H)。
MS(ESI+)524(M++1，100％)。
實(shí)施例20 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.48-7.44(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.22-6.19(m，1H)，6.07(s，1H)，5.55(s，2H)，3.45(s，3H)，3.40-3.28(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.85-2.77(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.82-1.53(m，2H)。
MS(ESI+)406(M++1，100％)。

實(shí)施例21 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.47-7.43(m，1H)，7.30-7.17(m，2H)，6.49-6.44(m，1H)，5.69(s，2H)，3.57(s，3H)，3.30(s，3H)，3.18-2.90(m，5H)，2.08-1.99(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)，1.55-1.35(m，2H)。
MS(ESI+)445(M++1，59％)。
實(shí)施例22 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.49-7.42(m，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.58-6.54(m，1H)，5.76(s，2H)，3.29(s，3H)，3.10-2.75(m，3H)，3.05(s，3H)，2.53-2.32(m，2H)，1.98-1.85(m，1H)，1.62-1.49(m，1H)，1.40-1.16(m，2H)。
MS(ESI+)470(M++1，100％)。
實(shí)施例23 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.47-7.43(m，1H)，7.29-7.21(m，2H)，6.47-6.43(m，1H)，5.75(s，2H)，3.94(s，3H)，3.54(s，3H)，3.32(s，3H)，3.10-2.81(m，4H)，2.72-2.62(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.61-1.54(m，1H)，1.40-1.25(m，2H)。
MS(ESI+)460(M++1，100％)。
實(shí)施例24 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.44(m，1H)，7.29-7.17(m，2H)，6.47-6.43(m，1H)，5.79-5.69(m，2H)，4.43-4.34(m，2H)，3.56(s，3H)，3.35(s，3H)，3.12-2.72(m，5H)，2.07-1.97(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)，1.48-1.30(m，2H)，1.43-1.38(m，3H)。
MS(ESI+)474(M++1，100％)。
實(shí)施例25 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.44(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，6.56-6.52(m，1H)，5.72-5.68(m，2H)，3.42(s，3H)，3.27(s，3H)，3.27-3.20(m，1H)，3.16-3.11(m，6H)，2.95-2.85(m，3H)，2.08-1.99(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)。
MS(ESI+)473(M++1，100％)。
實(shí)施例26 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.46-7.43(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，6.55-6.50(m，1H)，5.79-5.60(m，2H)，3.91-3.62(m，8H)，3.40(s，3H)，3.27(s，3H)，3.27-3.10(m，1H)，2.97-2.75(m，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.78-1.63(m，1H)，1.54-1.25(m，3H)。
MS(ESI+)515(M++1，100％)。
實(shí)施例27 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.43(m，1H)，7.29-7.20(m，2H)，6.53-6.48(m，1H)，5.69(s，2H)，3.71-3.59(m，4H)，3.50-2.78(m，5H)，3.44(s，3H)，3.34-3.26(m，3H)，2.09-1.93(m，5H)，1.78-1.68(m，1H)，1.65-1.38(m，2H)。
MS(ESI+)499(M++1，100％)。
實(shí)施例28 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.34(m，1H)，7.22-7.11(m，2H)，6.50-6.43(m，1H)，5.67-5.52(m，2H)，4.48-3.80(m，4H)，3.55-3.47(m，3H)，3.55(s，3H)，3.30-3.10(m，2H)，2.85-2.11(m，5H)，1.69-1.41(m，4H)。
MS(ESI+)485(M++1，100％)。
實(shí)施例29 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.36(m，1H)，7.21-7.10(m，2H)，6.46-6.42(m，1H)，5.69(d，J＝17Hz，1H)，5.61(d，J＝17Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.35(s，3H)，3.32-3.27(m，2H)，3.08-3.03(m，1H)，2.91-2.83(m，2H)，2.78-2.60(m，2H)，1.85-1.16(m，4H)，1.10-1.02(m，1H)，0.61-0.56(m，2H)，0.31-0.27(m，2H)。
MS(ESI+)499(M++1，100％)。
實(shí)施例30 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(brs，3H)，7.37-7.33(m，1H)，7.25-7.10(m，2H)，6.60(brs，1H)，6.52-6.42(m，1H)，5.72-5.50(m，2H)，3.56-3.42(m，1H)，3.49(s，3H)，3.40-3.13(m，4H)，3.32(s，3H)，2.88-2.72(m，2H)，2.12-1.98(m，1H)，1.96-0.99(m，15H)。
MS(ESI+)541(M++1，100％)。
實(shí)施例31 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.70-8.33(brs，3H)，7.38-7.34(m，1H)，7.22-7.10(m，2H)，6.91-6.77(brs，1H)，6.43-6.36(m，1H)，5.74(d，J＝16Hz，1H)，5.50(d，J＝16Hz，1H)，4.51(m，1H)，3.49(s，3H)，3.32(s，3H)，3.28-3.18(m，2H)，2.83-2.74(m，2H)，2.53-2.30(m，2H)，2.09-1.90(m，3H)，1.81-1.60(m，6H)。
MS(ESI+)499(M++1，100％)。
實(shí)施例32 MS(ESI+)519(M++1，100％)。
實(shí)施例33 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.43(brs，3H)，7.39-7.33(m，1H)，7.23-7.13(m，2H)，6.60-6.53(m，1H)，5.74-5.52(m，2H)，4.47-2.53(m，11H)，3.50-3.31(m，6H)，2.20-1.22(m，8H)。
MS(ESI+)529(M++1，100％)。
實(shí)施例34 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.50-6.45(m，1H)，5.78-5.52(m，2H)，4.27-4.15(m，1H)，3.98-3.14(m，7H)，3.53-3.49(m，3H)，3.35-3.33(m，3H)，2.94-2.82(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.13-1.38(m，8H)。
MS(ESI+)529(M++1，100％)。
實(shí)施例35 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.51-7.45(m，1H)，7.31-7.18(m，2H)，7.03(q，J＝5.4Hz，1H)，6.53-6.45(m，1H)，5.81-5.65(m，2H)，4.69-4.56(m，1H)，3.57(s，3H)，3.32(s，3H)，3.21-2.67(m，5H)，2.13-1.82(m，3H)，1.80-1.69(m，1H)，1.67(d，J＝5.4Hz，3H)，1.66-1.22(m，10H)。
MS(ESI+)616(M++1，45％)。

實(shí)施例36 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.31(m，1H)，7.00-6.90(m，1H)，6.32-6.25(m，1H)，5.63-5.50(m，2H)，3.53-3.28(m，3H)，3.45-3.33(m，6H)，3.28-3.03(m，6H)，2.82-2.65(m，2H)，2.21-2.10(m，1H)，1.81-1.40(m，3H)。
MS(ESI+)491(M++1，100％)。
實(shí)施例37 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(brs，3H)，7.37-7.31(m，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.25-6.18(m，1H)，5.62(d，J＝17Hz，1H)，5.46(d，J＝17Hz，1H)，3.58-3.40(m，1H)，3.47(s，3H)，3.38-3.20(m，2H)，3.32(s，3H)，3.01(s，3H)，2.82-2.72(m，2H)，2.20-1.41(m，4H)。
MS(ESI+)477(M++1，100％)。
實(shí)施例38 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(brs，3H)，7.38-7.31(m，1H)，7.02(brs，1H)，6.93-6.87(m，1H)，6.25-6.13(m，1H)，5.63(d，J＝17Hz，1H)，5.44(d，J＝17Hz，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.45(s，3H)，3.31(s，3H)，3.38-3.20(m，2H)，3.03-2.95(m，1H)，2.83-2.73(m，2H)，2.23-1.62(m，4H)，0.93-0.83(m，2H)，0.74-0.58(m，2H)。
MS(ESI+)503(M++1，100％)。
實(shí)施例39 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(brs，3H)，7.41-7.35(m，1H)，7.00-6.89(m，1H)，6.78(brs，1H)，6.30-6.16(m，1H)，5.78-5.62(m，1H)，5.49-5.38(m，1H)，3.59-3.21(m，5H)，3.52(s，3H)，3.33(s，3H)，2.88-2.71(m，2H)，2.21-1.45(m，4H)，1.16-1.04(m，1H)，0.65-0.49(m，2H)，0.38-0.25(m，2H)。
MS(ESI+)517(M++1，100％)。
實(shí)施例40 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(brs，3H)，7.41-7.30(m，1H)，6.96-6.83(m，1H)，6.77(brs，1H)，6.28-6.10(m，1H)，5.75-5.33(m，2H)，4.59-4.42(m，1H)，3.49(s，3H)，3.40-3.19(m，2H)，3.33(s，3H)，2.84-2.66(m，2H)，2.54-2.33(m，2H)，2.22-1.91(m，3H)，1.87-1.50(m，6H)。
MS(ESI+)517(M++1，100％)。
實(shí)施例41 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(brs，3H)，7.37-7.33(m，1H)，6.93-6.89(m，2H)，6.30-6.23(m，1H)，5.64(d，J＝17Hz，1H)，5.45(d，J＝17Hz，1H)，3.79-3.58(m，4H)，3.55-3.22(m，3H)，3.51(s，3H)，3.36(s，3H)，3.34(s，3H)，2.89-2.69(m，2H)，2.18-1.43(m，4H)。
MS(ESI+)521(M++1，100％)。
實(shí)施例42 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(brs，3H)，7.51(brs，1H)，7.41-7.29(m，1H)，6.95-6.83(m，1H)，6.21-6.11(m，1H)，5.67(d，J＝17Hz，1H)，5.44(d，J＝17Hz，1H)，4.31-3.97(m，2H)，3.51-3.12(m，3H)，3.45(s，3H)，3.29(s，3H)，2.82-2.69(m，2H)，2.11-1.35(m，4H)。
MS(ESI+)545(M++1，100％)。
實(shí)施例43 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49-7.44(m，1H)，7.08-7.00(m，1H)，6.29-6.24(m，1H)，5.64(d，J＝17Hz，1H)，5.58(d，J＝17Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.30(s，3H)，2.30-1.25(m，23H)。
MS(ESI+)613(M++1，100％)。
實(shí)施例44 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.33(m，1H)，6.97-6.89(m，1H)，6.33-6.24(m，1H)，5.72-5.49(m，2H)，4.00-3.62(m，8H)，3.50-3.34(m，6H)，3.45-2.62(m，5H)，2.19-1.49(m，4H)。
MS(ESI+)533(M++1，100％)。

實(shí)施例45 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝4.0Hz，1H)，8.04(brs，3H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝7.5Hz，1H)，5.69(d，J＝16.3Hz，1H)，5.59(d，J＝16.3Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.24-3.19(m，1H)，3.15(s，3H)，2.94-2.73(m，4H)，1.92-1.90(m，1H)，1.70-1.67(m，1H)，1.46-1.23(m，3H)，0.74-0.68(m，2H)，0.58-0.53(m，2H)。
MS(ESI+)476(M++1，100％)。
實(shí)施例46 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99(brs，3H)，7.90-7.87(m，1H)，7.61(m，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，5.70(d，J＝16.5Hz，1H)，5.59(d，J＝16.5Hz，1H)，4.39-4.31(m，1H)，3.37(s，3H)，3.26-3.19(m，1H)，3.15(s，3H)，2.92-2.83(m，3H)，2.26-2.23(m，2H)，2.03-1.87(m，3H)，1.74-1.62(m，3H)，1.42-1.23(m，3H)。
MS(ESI+)490(M++1，100％)。
實(shí)施例47 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76-7.73(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，6.76-6.72(m，1H)，5.81(d，J＝17Hz，1H)，5.73(d，J＝17Hz，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.53(s，3H)，3.38(s，3H)，3.28(s，3H)，3.14-3.11(m，1H)，2.92-2.85(m，2H)，2.76-2.68(m，2H)，1.99-1.84(m，1H)，1.78-1.59(m，1H)，1.51-1.13(m，2H)。
MS(ESI+)494(M++1，100％)。
實(shí)施例48 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.16-5.01(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，3.44(s，3H)，3.34(s，3H)，3.29-3.22(m，1H)，3.12-3.03(m，2H)，2.94-2.87(m，1H)，2.17-1.77(m，3H)，1.77-1.73(m，3H)，1.64-1.50(m，1H)，0.87-0.79(m，2H)，0.64-0.58(m，2H)。
MS(ESI+)413(M++1，100％)。
實(shí)施例49 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.15-5.02(m，2H)，3.60-3.52(m，4H)，3.48-3.06(m，5H)，3.47(s，3H)，3.37(s，3H)，3.34(s，3H)，2.14-2.05(m，1H)，1.96-1.78(m，3H)，1.76-1.73(m，3H)，1.66-1.55(m，1H)。
MS(ESI+)413(M++1，100％)。
實(shí)施例50 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80-7.75(m，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，6.83-6.78(m，1H)，5.87(d，J＝17Hz，1H)，5.73(d，J＝17Hz，1H)，4.21-4.07(m，2H)，3.47(s，3H)，3.30(s，3H)，3.25-2.76(m，5H)，2.11-1.98(m，1H)，1.78-1.35(m，3H)。
MS(ESI+)518(M++1，100％)。
實(shí)施例51 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90-7.86(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.59-6.55(m，1H)，5.84(d，J＝17Hz，1H)，5.73(d，J＝17Hz，1H)，3.65-3.55(m，4H)，3.53(s，3H)，3.41(s，3H)，3.37(s，3H)，3.14-2.76(m，5H)，2.11-2.01(m，1H)，1.81-1.71(m，1H)，1.61-1.38(m，2H)。
MS(ESI+)512(M++1，100％)。
實(shí)施例52 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.92-7.85(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，6.60-6.53(m，1H)，5.87(d，J＝17Hz，1H)，5.74(d，J＝17Hz，1H)，4.23-4.10(m，2H)，3.49(s，3H)，3.40-2.82(m，5H)，3.30(s，3H)，2.12-2.02(m，1H)，1.71-1.37(m，3H)。
MS(ESI+)536(M++1，100％)。

實(shí)施例53 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.15(bs，3H)，7.51-7.48(m，1H)，7.32-7.21(m，2H)，6.43(d，J＝6.8Hz，1H)，5.63(d，J＝16.6Hz，1H)，5.55(d，J＝16.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.36-3.16(m，2H)，3.16(s，3H)，2.96-2.72(m，3H)，1.92-1.90(m，1H)，1.62-1.60(m，1H)，1.25-1.22(m，2H)。
MS(ESI+)436(M++1，100％)。
實(shí)施例54 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(bs，3H)，7.87(d，J＝6.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78-6.76(m，1H)，5.74(d，J＝16.4Hz，1H)，5.63(d，J＝16.4Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.22-3.18(m，2H)，3.15(s，3H)，3.01-2.95(m，2H)，2.68-2.66(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.63-1.61(m，1H)，1.41-1.32(m，2H)。
MS(ESI+)427(M++1，100％)。

實(shí)施例55 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.01-9.87(m，1H)，8.35-8.17(m，3H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.32-7.18(m，2H)，6.34-6.21(m，1H)，5.65-5.56(m，2H)，4.42-4.26(m，2H)，3.67(s，3H)，3.55-3.36(m，2H)，3.15(s，3H)，2.91-2.60(m，3H)，2.79(s，6H)，2.01-1.49(m，4H)。
MS(ESI+)458(M++1，56％)。
實(shí)施例56 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(brs，3H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，6.31-6.28(m，1H)，5.63-5.53(m，2H)，4.55-4.51(m，2H)，3.70(s，3H)，3.65(s，3H)，3.50-3.47(m，1H)，3.17(s，3H)，3.08-3.05(m，1H)，2.79-2.75(m，3H)，1.94-1.91(m，1H)，1.56-1.35(m，3H)。
MS(ESI+)446(M++1，10％)。
實(shí)施例57 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.25(brs，3H)，7.44-7.36(m，1H)，7.18-7.04(m，2H)，6.44-6.39(m，1H)，5.68(s，2H)，3.83(s，3H)，3.46-3.60(m，1H)，3.37(s，3H)，3.22-3.04(m，3H)，2.70-2.64(m，1H)，2.12-1.94(m，1H)，1.68-1.42(m，3H)。
MS(ESI+)482(M++1，48％)。
實(shí)施例58 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.37(m，1H)，7.20-7.16(m，2H)，6.51-6.48(m，1H)，5.79(d，J＝16.5Hz，1H)，5.57(d，J＝16.5Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.46-3.44(m，1H)，3.37(s，3H)，3.34-3.32(m，1H)，3.14-3.09(m，1H)，2.87-2.85(m，2H)，1.86-1.62(m，4H)。
MS(ESI+)420(M++1，61％)。
實(shí)施例59 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(brs，3H)，7.50-7.47(m，1H)，7.29-7.19(m，2H)，6.30-6.28(m，1H)，5.58(d，J＝16.1Hz，1H)，5.49(d，J＝16.1Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.16(s，3H)，3.07-3.04(m，2H)，2.91-2.65(m，3H)，2.31(s，3H)，1.93-1.90(m，1H)，1.57-1.54(m，1H)，1.25-1.15(m，2H)。
MS(ESI+)416(M++1，100％)。
實(shí)施例60 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.12(s，1H)，7.51(brs，3H)，7.38-7.35(m，1H)，7.24-7.11(m，2H)，6.44(d，J＝6.2Hz，1H)，5.73-5.69(m，2H)，3.79(s，3H)，3.49-3.44(m，1H)，3.39(s，3H)，3.23-3.20(m，1H)，3.03-2.78(m，3H)，1.90-1.55(m，4H)。
MS(ESI+)430(M++1，85％)。
實(shí)施例61 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.91(brs，3H)，7.39-7.36(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.38(d，J＝7.5Hz，1H)，5.70(s，2H)，3.44(s，3H)，3.37(s，3H)，3.31-3.27(m，1H)，3.20-3.17(m，2H)，3.06-2.94(m，2H)，2.53(s，3H)，2.15-1.85(m，2H)，1.65-1.54(m，2H)。
MS(ESI+)444(M++1，100％)。
實(shí)施例62 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.36(m，1H)，7.26-7.19(m，4H)，6.96-6.89(m，2H)，6.52-6.49(m，1H)，6.66-5.52(m，2H)，3.84(s，3H)，3.39(s，3H)，3.19-3.15(m，1H)，3.09(s，3H)，3.04-2.46(m，4H)，1.80-1.40(m，4H)。
MS(ESI+)508(M++1，100％)。

實(shí)施例63 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.31(brs，3H)，7.50(d，J＝6.6Hz，1H)，7.33-7.21(m，2H)，6.49(d，J＝6.6Hz，1H)，5.64(d，J＝17.0Hz，1H)，5.56(d，J＝17.0Hz，1H)，3.56-3.54(m，1H)，3.42(s，3H)，3.26-3.19(m，1H)，3.08-2.87(m，3H)，1.96-1.93(m，1H)，1.75-1.72(m，1H)，1.52-1.43(m，2H)。
MS(ESI+)397(M++1，100％)。
實(shí)施例64 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.21(brs，3H)，7.58-7.53(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.19(s，1H)，6.05-6.01(m，1H)，5.60(d，J＝16.8Hz，1H)，5.52(d，J＝16.8Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.31-3.16(m，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.73-2.67(m，1H)，1.92-1.79(m，2H)，1.55-1.47(m，2H)。
MS(ESI+)390(M++1，100％)。
實(shí)施例65 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(brs，4H)，7.57-7.52(m，1H)，7.19-7.12(m，1H)，6.14-6.09(m，1H)，5.60(d，J＝17.0Hz，1H)，5.53(d，J＝17.0Hz，1H)，3.42(s，3H)，3.23-3.21(m，1H)，3.01(s，3H)，3.00(s，3H)，2.96-2.94(m，2H)，2.79-2.76(m，2H)，1.90-1.88(m，1H)，1.70-1.67(m，1H)，1.35-1.30(m，2H)。
MS(ESI+)461(M++1，100％)。
實(shí)施例66 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，8.19(brs，3H)，7.58-7.53(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.19-6.15(m，1H)，5.56(s，2H)，3.69-3.55(m，6H)，3.48-3.41(m，2H)，3.41(s，3H)，3.22-3.17(m，1H)，3.00-2.96(m，2H)，2.81-2.79(m，2H)，1.90-1.88(m，1H)，1.69-1.67(m，1H)，1.35-1.33(m，2H)。
MS(ESI+)503(M++1，100％)。

實(shí)施例67 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(brs，3H)，7.61-7.56(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.65-6.61(m，1H)，5.55(s，2H)，3.69(s，3H)，3.64(s，3H)，3.53-3.50(m，1H)，3.27-3.17(m，2H)，3.08-3.03(m，1H)，2.96-2.93(m，1H)，1.97-1.95(m，1H)，1.78-1.75(m，1H)，1.49-1.45(m，2H)。
MS(ESI+)493(M++1，100％)。
實(shí)施例68 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，7.99(brs，3H)，7.61-7.56(m，1H)，7.25-7.17(m，1H)，6.48-6.44(m，1H)，5.54(s，2H)，3.54-3.51(m，1H)，3.42(s，3H)，3.27-3.21(m，2H)，3.11-3.07(m，1H)，2.97-2.94(m，1H)，1.97-1.95(m，1H)，1.79-1.77(m，1H)，1.51-1.47(m，2H)。
MS(ESI+)458(M++1，100％)。
實(shí)施例69 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(brs，3H)，7.61-7.55(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.54-6.50(m，1H)，5.54(s，2H)，3.59(s，3H)，3.55-3.53(m，1H)，3.29-3.22(m，2H)，3.12-3.08(m，1H)，2.95-2.93(m，1H)，1.96-1.94(m，1H)，1.79-1.77(m，1H)，1.49-1.47(m，2H)。
MS(ESI+)440(M++1，100％)。
實(shí)施例70 6-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈鹽酸鹽
MS(ESI+)445(M++1，100％)。
實(shí)施例71 6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸鈉鹽
向6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯鹽酸鹽(53mg)中加入1N氫氧化鈉溶液(1ml)、乙醇(1ml)、四氫呋喃(1ml)，80℃下攪拌3小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，加水、用乙酸乙酯洗滌，水層用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾、減壓濃縮，得標(biāo)題化合物(41mg)的白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.41-7.38(m，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.42-6.38(m，1H)，5.67(d，J＝17Hz，1H)，5.58(d，J＝17Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.27(s，3H)，3.20-3.13(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.64-2.54(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.64-1.52(m，1H)，1.40-1.25(m，2H)。
MS(ESI+)445(M++1，100％)。
以實(shí)施例1所述方法為準(zhǔn)，由相應(yīng)化合物合成得到實(shí)施例72的化合物。
實(shí)施例72 3-氨基-5-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-(2-氯苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯鹽酸鹽
MS(ESI+)402(M++1，100％)。
實(shí)施例73 6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯苯甲基)-7-羥基-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮三氟乙酸鹽
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-羥基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(54mg)的氯仿(1ml)溶液中，加入三氟乙酸(1.5ml)，室溫下攪拌2小時。反應(yīng)溶液減壓濃縮，得標(biāo)題化合物(45mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.27(s，1H)，7.90(brs，3H)，7.49-7.45(m，1H)，7.28-7.18(m，2H)，6.29-6.26(m，1H)，5.48(s，2H)，3.60(s，3H)，3.18-3.08(m，2H)，3.14(s，3H)，2.98-2.72(m，3H)，1.87-1.85(m，1H)，1.66-1.64(m，1H)，1.33-1.31(m，2H)。
MS(ESI+)418(M++1，100％)。
實(shí)施例74 6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
向3-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯-5-氟苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(104mg)的鹽酸-甲醇試劑10(4ml)溶液中，加入氰甲酸甲酯(170μl)，在封管中、90℃下加熱、攪拌15小時。反應(yīng)溶液減壓濃縮，加入氯仿，過濾除去析出的固體，濾液減壓濃縮。所得殘留物中加入乙醚，濾取析出的固體，得標(biāo)題化合物的粗品(107mg)。
MS(ESI+)459(M++1，13％)。
以實(shí)施例1所述方法為準(zhǔn)，由相應(yīng)化合物合成得到實(shí)施例75～76的化合物。
實(shí)施例75 6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-甲氧基-1，3-二甲基-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(3H，5H)-二酮三氟乙酸鹽
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.40-7.37(m，1H)，7.22-7.12(m，2H)，6.39-6.36(m，1H)，5.84(d，J＝17.4Hz，1H)，5.49(d，J＝17.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)，3.42-3.33(m，2H)，3.37(s，3H)，3.13-3.10(m，1H)，2.96-2.88(m，2H)，1.87-1.64(m，4H)。
MS(ESI+)432(M++1，100％)。
實(shí)施例76 6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-2，3-二甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-腈
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(brs，3H)，7.57-7.53(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.39-6.34(m，1H)，5.54(d，J＝17.4Hz，1H)，5.48(d，J＝17.4Hz，1H)，3.47-3.44(m，1H)，3.40(s，3H)，3.25-3.15(m，2H)，3.05-3.01(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.53(s，3H)，1.94-1.92(m，1H)，1.79-1.77(m，1H)，1.52-1.48(m，2H)。
MS(ESI+)429(M++1，100％)。
參考例1 {(3R)-1-[2，2-二氰基-1-(甲硫基)乙烯基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
將[雙(甲硫基)亞甲基]丙二腈(10g)、(R)-3-丁基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(11.8g)的乙醇(350ml)溶液于80℃下攪拌3小時，反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，減壓濃縮，得淡黃色無定形標(biāo)題化合物(19g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.60-4.48(m，1H)，4.18-4.03(m，1H)，3.94-3.80(m，1H)，3.77-3.61(m，1H)，3.59-3.35(m，2H)，2.61(s，3H)，2.12-2.00(m，1H)，1.98-1.86(m，1H)，1.82-1.68(m，1H)，1.68-1.50(m，1H)，1.46(s，9H)。
MS(ESI+)323(M++1，40％)。
參考例2 3-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
向{(3R)-1-[2，2-二氰基-1-(甲硫基)乙烯基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(15g)的異丙醇(28ml)溶液中，加入2-氯苯甲胺(1.7ml)，加熱回流。5小時后，加入2-氯苯甲胺(2.8ml)，再加熱回流10小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，減壓濃縮，所得殘留物通過硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)進(jìn)行粗精制。所得反應(yīng)混合物(9.82g)溶于丙酮(90ml)，加入碳酸鉀(6.2g)、溴乙酸乙酯(1.5ml)，60℃下攪拌3小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃，加水、乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物(7.53g)溶于四氫呋喃(150ml)，冷卻至0℃后，加入氫化鈉(60％，780mg)，緩慢升溫至25℃，同時攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入飽氯化銨水溶液、乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈、減壓濃縮，所得殘留物通過硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)進(jìn)行精制，得白色無定形標(biāo)題化合物(2.7g)。
MS(ESI+)502(M++1，100％)。
參考例3 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
氮?dú)夥諊拢?-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(260mg)的吡啶溶液(2.5ml)中加入異硫氰酸甲酯(71μl)、碳酸鉀(143mg)，130℃下加熱、攪拌3小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后、減壓濃縮，加入甲苯(5ml)、重復(fù)減壓濃縮操作3次。所得殘留物加入丙酮(2.5ml)、冷卻至0℃，滴加碘甲烷(65μl)，升溫至25℃，攪拌4小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾后、將濾液減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)精制，得標(biāo)題化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.36(m，1H)，7.23-7.08(m，2H)，6.49-6.40(m，1H)，5.71(d，J＝17.0Hz，1H)，5.61(d，J＝17.0Hz，1H)，3.80-3.69(m，1H)，3.52(s，3H)，3.50-3.42(m，1H)，3.04-2.91(m，3H)，2.68(s，3H)，1.88-1.76(m，1H)，1.74-1.50(m，3H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)543(M++1，100％)。
參考例4 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲磺?；?-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(230mg)的甲醇(2ml)、乙酸(0.7ml)、水(0.25ml)混合溶液中加入鎢酸鈉二水合物(139mg)，升溫至50℃，滴加30％過氧化氫水溶液(0.29ml)后，60℃下攪拌4小時。放置冷卻后，濾取生成的沉淀，水洗，減壓干燥，得標(biāo)題化合物白色固體(230mg)。
MS(ESI+)575(M++1，46％)。
參考例5 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-2-羥基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲磺酰基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(100mg)的乙醇(1ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(1ml)，80℃下攪拌5小時。放置冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后、無水硫酸鈉干燥、過濾，減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得標(biāo)題化合物白色固體(81mg)。
MS(ESI+)513(M++1，40％)。
參考例6 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-2-羥基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.3g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸鉀(700mg)、碘甲烷(0.34ml)，25℃下攪拌4小時。反應(yīng)后，向反應(yīng)溶液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后、硫酸鈉干燥、過濾，減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得標(biāo)題化合物白色固體(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，1H)，7.25-7.13(m，2H)，6.56-6.48(m，1H)，5.69(d，J＝16.5Hz，1H)，5.59(d，J＝16.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.75-3.65(m，1H)，3.50-3.41(m，1H)，3.35(s，3H)，3.01-2.84(m，3H)，1.89-1.78(m，1H)，1.69-1.45(m，3H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+) 527(M++1，100％)。
參考例7 N-(1-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-哌啶-1-基}-2，2-二氰基乙烯基)氨基乙酸乙酯
向{(3R)-1-[2，2-二氰基-1-(甲硫基)乙烯基]-哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.3g)的乙醇(30ml)溶液中，加入氨基乙酸甲酯鹽酸鹽(3.3g)、三乙胺(3.7ml)，加熱回流。4小時后，加入三乙胺(1.5ml)，再加熱回流7小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾，減壓濃縮，所得殘留物通過硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)進(jìn)行精制，得白色無定形標(biāo)題化合物(360mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.76(brs，1H)，4.58(brd，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(dd，J＝1.0，5.2Hz，2H)，3.84-3.79(m，1H)，3.69-3.58(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.74-1.63(m，1H)，1.60-1.49(m，1H)，1.45(s，9H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS(ESI+)378(M++1，10％)。
參考例8 N-(1-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-哌啶-1-基}-2，2-二氰基乙烯基)-N-(2-氯苯甲基)氨基乙酸乙酯
將N-(1-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-哌啶-1-基}-2，2-二氰基乙烯基)氨基乙酸乙酯(300mg)、2-氯苯甲基溴(0.15ml)、碳酸鉀(330mg)的丙酮(4ml)溶液在25℃下攪拌24小時。向反應(yīng)溶液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮，所得殘留物通過硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)進(jìn)行精制，得白色無定形標(biāo)題化合物(340mg)。
MS(ESI+)502(M++1，25％)。
參考例9 3-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
將N-(1-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-2，2-二氰基乙烯基)-N-(2-氯苯甲基)氨基乙酸乙酯(320mg)的四氫呋喃(5ml)溶液冷卻至0℃，加入氫化鈉(33mg)，緩慢升溫至25℃的同時，攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮，所得殘留物通過硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)進(jìn)行精制，得標(biāo)題化合物(300mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(m，1H)，7.21-7.09(m，2H)，6.57-6.49(m，1H)，5.47-5.30(m，2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，3.76-3.64(m，1H)，3.40-3.30(m，1H)，3.00-2.82(m，3H)，1.87-1.74(m，1H)，1.72-1.46(m，3H)，1.41(s，9H)，1.07(t，J＝7.0Hz，3H)。
MS(ESI+)502(M++1，29％)。
參考例10 [(3R)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
冰浴冷卻下，向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(300mg)中加入水(2ml)、濃硫酸(4ml)，140℃下攪拌。3小時后，冷卻至0℃，滴加5N碳酸鉀水溶液，調(diào)溶液pH為8以上。溶液用氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物中加入二碳酸二叔丁酯(372mg)、1，4-二氧六環(huán)(5ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)，室溫下攪拌8小時。反應(yīng)溶液加水，氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物中加入乙醚、過濾，用正己烷洗凈后，得標(biāo)題化合物淡黃色固體(200mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.07(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.44(s，1H)，3.71-3.53(m，2H)，3.47-3.35(m，1H)，3.31(s，3H)，3.19(s，3H)，2.76-2.65(m，1H)，2.62-2.53(m，1H)，1.85-1.65(m，2H)，1.57-1.28(m，2H)，1.44(s，9H)。
MS(ESI+)378(M++1，100％)。
參考例11 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
將[(3R)-1-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg)、2-氯苯甲基溴(32μl)、碳酸鉀(44mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)溶液加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮，用分離薄層色譜(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得白色無定形標(biāo)題化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.36(m，1H)，7.18-7.07(m，2H)，6.51-6.42(m，1H)，5.67(d，J＝16.8Hz，1H)，5.59(s，1H)，5.56(d，J＝16.8Hz，1H)，3.85-3.74(m，1H)，3.48(s，3H)，3.36(s，3H)，3.12-3.03(m，1H)，2.82-2.62(m，3H)，1.80-1.47(m，4H)，1.43(s，9H)。
MS(ESI+)502(M++1，100％)。
參考例12 {1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通過與參考例13相同的方法，由相應(yīng)化合物合成得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.30(m，1H)，6.92-6.83(m，1H)，6.22-6.13(m，1H)，5.62(d，J＝17.0Hz，1H)，5.61(s，1H)，5.52(d，J＝17.0Hz，1H)，3.85-3.72(m，1H)，3.48(s，3H)，3.35(s，3H)，3.14-3.03(m，1H)，2.83-2.64(m，3H)，1.79-1.45(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)520(M++1，100％)。
參考例13 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-2-(3-乙氧基苯氧基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
將{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲磺?；?-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(110mg)、3-乙氧基苯酚(31μl)、碳酸鉀(39mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液在50℃下攪拌1小時。放置冷卻后，向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗凈后、硫酸鈉干燥、過濾，減壓濃縮，所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)精制，得標(biāo)題化合物白色固體(86mg)。
MS(ESI+)633(M++1，100％)。
參考例14 {(3R)-1-[2-[2-(氨基羰基)苯氧基]-5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通過與參考例1相同的方法，由相應(yīng)化合物合成得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)632(M++1，100％)。
參考例15 {(3R)-1-[7-(氨基羰基)-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向二甲基亞砜(250ml)、水(25ml)的混合溶液中，加入{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(17.9g)和碳酸鉀(4.7g)，水浴中滴加過氧化氫水溶液(30-35％水溶液，17ml)，25℃下攪拌15小時。反應(yīng)溶液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗滌3次后，用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥、過濾，減壓濃縮，得淡黃色無定形標(biāo)題化合物(15.6g)。
MS(ESI+) 545(M++1，100％)。
參考例16 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-7-(1H-四氮唑-5-基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(250mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，加入疊氮化鈉(154mg)和氯化銨(125mg)，150℃下攪拌8小時。追加疊氮化鈉(154mg)和氯化銨(125mg)，繼續(xù)攪拌6小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，加入10％硫酸氫鉀水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水洗凈，無水硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮。所得殘留物用HPLC精制，得標(biāo)題化合物白色固體(23mg)。
MS(ESI+)570(M++1，100％)。
參考例17 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-7-(1H-吡咯-1-基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
將{(3R)-1-[7-(氨基羰基)-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(12.6g)、2，5-二甲氧基四氫呋喃(150ml)在25℃下攪拌，滴加亞硫酰氯(1.7ml)后，40℃下攪拌6小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得黃色無定形標(biāo)題化合物(15.9g)。
MS(ESI+)595(M++1，100％)。
參考例18 6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-7-(1H-吡咯-1-基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(410mg)的甲醇(5ml)溶液中加入甲醇鈉(28％甲醇溶液，0.2ml)，60℃下攪拌2小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮，得白色無定形標(biāo)題化合物(380mg)。
MS(ESI+) 560(M++1，100％)。
參考例19 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-7-(嗎啉-4-基羰基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(140mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(117mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(147mg)、三乙胺(0.21ml)、嗎啉(63μl)，25℃下攪拌20小時。反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮。所得殘留物用分離薄層色譜(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得標(biāo)題化合物白色固體(106mg)。
MS(ESI+)615(M++1，100％)。
參考例20 6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
向6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(2.08g)的1，4-二氧六環(huán)(10ml)溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液(10ml)，80℃下攪拌5小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮，得淡黃色無定形標(biāo)題化合物(1.95g)。
MS(ESI+)546(M++1，100％)。
參考例21 {(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸(350mg)溶于乙腈(5ml)，80℃下攪拌1小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得白色無定形標(biāo)題化合物(270mg)。
MS(ESI+)402(M++1，100％)。
參考例22 {(3R)-1-[7-氯-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入N-氯琥珀酰亞胺(294mg)，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液加入10％硫酸氫鉀水溶液，調(diào)溶液為pH2，乙酸乙酯(200ml)萃取。有機(jī)層用10％硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水洗凈，硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得標(biāo)題化合物(917mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.38(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.42(d，J＝6.6Hz，1H)，5.78-5.70(m，2H)，3.79(s，3H)，3.59-3.55(m，1H)，3.36(s，3H)，3.12-2.80(m，4H)，1.64-1.43(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)536(M++1，100％)。
參考例23 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-[(二甲氨基)甲基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g)的乙醇(10ml)和乙酸(5ml)溶液中，加入多聚甲醛(600mg)、50％二甲胺水溶液(1.80g)，80℃下加熱、攪拌。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后，加入甲苯(30ml)，重復(fù)3次減壓濃縮操作。所得殘留物中加入10％硫酸氫鉀水溶液，氯仿(100ml)萃取2次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮，所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得標(biāo)題化合物(913mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.18-7.07(m，2H)，6.31(d，J＝7.5Hz，1H)，5.71-5.58(m，2H)，3.84(s，3H)，3.46-3.12(m，4H)，3.36(s，3H)，2.89-2.64(m，3H)，2.22(s，6H)，1.79-1.45(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+) 559(M++1，43％)。
參考例24 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-(甲氧甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-[(二甲氨基)甲基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(112mg)的丙酮(5ml)溶液中加入碘甲烷(25μl)，于封管中、室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液減壓濃縮，向所得殘留物的甲醇(2ml)溶液中加入28％醇鹽(methoxide)甲醇溶液(2ml)，60℃下加熱、攪拌4小時。減壓蒸去甲醇，加入硫酸氫鉀水溶液調(diào)溶液pH為2，乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用10％硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水洗凈，硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮。所得殘留物用薄層硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/5)精制，得標(biāo)題化合物(26mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18-7.07(m，2H)，6.37(d，J＝7.0Hz，1H)，5.71-5.60(m，2H)，4.67-4.64(m，1H)，4.40(s，3H)，3.72(s，3H)，3.71-3.69(m，1H)，3.43(s，3H)，3.36(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，2.82-2.78(m，3H)，1.80-1.45(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)546(M++1，36％)。
參考例25 {(3R)-1-[7-溴-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(392mg)，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液中加入10％硫酸氫鉀水溶液、調(diào)溶液pH為2，乙酸乙酯(200ml)萃取。有機(jī)層用10％硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水洗凈，硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得標(biāo)題化合物(1.143g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.40(d，J＝7.1Hz，1H)，5.76(s，2H)，4.97-4.95(m，1H)，3.83(s，3H)，3.67-3.59(m，1H)，3.36(s，3H)，3.23-2.82(m，3H)，2.54-2.52(m，1H)，1.91-1.89(m，1H)，1.71-1.51(m，3H)，1.43(sm，9H)。
MS(ESI+)582(M++1，52％)。
參考例26 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-氟-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.00g)的乙腈(10ml)溶液中，加入氟化氙(56mg)，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓蒸去乙腈，用氯仿(50ml)萃取2次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮。所得殘留物用薄層硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得標(biāo)題化合物(8mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.37(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，6.46(d，J＝6.8Hz，1H)，5.69(d，J＝16.3Hz，1H)，5.59(d，J＝16.3Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，3.76-3.74(m，1H)，3.61(s，3H)，3.36(s，3H)，3.29-3.25(m，1H)，2.78-2.76(m，3H)，1.69-1.45(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+) 520(M++1，17％)。
參考例27 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3，7-三甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-[(二甲氨基)甲基]-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(168mg)的丙酮(4ml)溶液中加入碘甲烷(38μl)，于封管中、室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液減壓濃縮，向所得殘留物的四氫呋喃(5ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(3ml)，60℃下加熱、攪拌3小時。減壓蒸去四氫呋喃，加水、用氯仿(50ml)萃取2次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮。接著，將所得殘留物的二氯甲烷(6ml)溶液滴入冰浴冷卻后的三乙基硅烷(144μl)和甲磺酸(60μl)的二氯甲烷(10ml)溶液，0℃下攪拌1小時。加入10％碳酸氫鉀水溶液，氯仿(50ml)萃取2次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾后減壓濃縮，所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得標(biāo)題化合物(101mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.07(m，2H)，6.35(d，J＝6.7Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.93-4.91(m，1H)，4.93-4.91(m，1H)，3.75-3.73(m，1H)，3.70(s，3H)，3.36(s，3H)，3.31-3.29(m，1H)，2.90-2.63(m，3H)，2.33(s，3H)，1.92-1.90(m，1H)，1.63-1.46(m，3H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+) 516(M++1，61％)。
參考例28 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-甲?；?1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
室溫下向N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入三氯氧磷(551μl)，攪拌5分鐘。向反應(yīng)溶液中加入{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(502mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液，室溫?cái)嚢?小時。向反應(yīng)溶液中加水，乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用10％硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水洗凈，硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得標(biāo)題化合物(290mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.10(s，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.46(d，J＝7.1Hz，1H)，5.80(d，J＝16.0Hz，1H)，5.59(d，J＝16.0Hz，1H)，4.61-4.59(m，1H)，3.84(s，3H)，3.66-3.64(m，1H)，3.38(s，3H)，3.37-3.31(m，1H)，2.90-2.85(m，3H)，1.88-1.85(m，1H)，1.59-1.55(m，3H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)530(M++1，39％)。
參考例29 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-(1-羥乙基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
將{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-甲?；?1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(132mg)的四氫呋喃(4ml)溶液冷卻至0℃，加入溴甲基鎂(417μl)，0℃下攪拌2小時。反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，氯仿(50ml)萃取2次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮，得標(biāo)題化合物粗品(167mg)。
MS(ESI+)546(M++1，46％)。
參考例30 {(3R)-1-[7-乙酰基-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-(1-羥乙基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯粗品(167mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入二氧化錳(0.66g)，室溫下攪拌過夜。接著，將反應(yīng)溶液升溫至45℃，攪拌3小時。反應(yīng)溶液用C鹽過濾后、減壓濃縮，所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得標(biāo)題化合物(33mg)。
MS(ESI+)546(M++1，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(m，1H)，7.22-7.11(m，2H)，6.43-6.40(m，1H)，5.77-5.60(m，2H)，5.54-5.51(m，1H)，3.62-3.60(m，1H)，3.42(s，3H)，3.36(s，3H)，3.34-3.32(m，1H)，2.79-2.65(m，3H)，2.59(s，3H)，1.88-1.82(m，1H)，1.65-1.48(m，2H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)544(M++1，34％)。
參考例31 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-(4-甲氧基苯基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[7-溴-5-(2-氯苯甲基)-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(90mg)的二氧六環(huán)(4ml)溶液中，加入雙(二亞苯甲基丙酮)鈀(18mg)、三叔丁基膦四氟硼酸酯(22mg)、磷酸鉀(329mg)、4-甲氧基苯基硼酸(236mg)，50℃下加熱攪拌15小時。反應(yīng)溶液用C鹽過濾后、用四氫呋喃洗凈，濾液減壓濃縮，加入10％碳酸鉀水溶液、氯仿(50ml)萃取2次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮，所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得標(biāo)題化合物(10mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.37(m，1H)，7.26-7.10(m，4H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.52-6.50(m，1H)，5.80(d，J＝16.7Hz，1H)，5.66(d，J＝16.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.52-3.50(m，1H)，3.37(s，3H)，3.07(s，3H)，2.80-2.40(m，4H)，1.62-1.39(m，4H)，1.38(s，9H)。
MS(ESI+)608(M++1，76％)。
參考例32 {(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向3-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯-5-氟苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(920mg)的吡啶溶液(1ml)中加入異硫氰酸4-甲氧基苯甲酯(0.5ml)、碳酸鉀(486mg)，130℃下加熱、攪拌6小時。再加入異硫氰酸4-甲氧基苯甲酯(2.0ml)，接著加熱攪拌24小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后、減壓濃縮，殘留物加水，氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮。殘留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，加入碳酸鉀(486mg)、碘甲烷(0.33ml)，25℃下攪拌3小時。反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，氯仿萃取，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥、過濾后、減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯)精制，得淡黃色無定形標(biāo)題化合物(750mg)。
MS(ESI+)651(M++1，100％)。
參考例33 {(3R)-1-[7-(氨基羰基)-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通過與參考例15相同的方法，由相應(yīng)化合物合成得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)669(M++1，100％)。
參考例34 6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯
通過與參考例17、18相同的方法，由相應(yīng)化合物合成得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)684(M++1，100％)。
參考例35 6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯
氮?dú)夥諊?，?-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(260mg)中，加入三氯化鋁(395mg)的苯甲醚(1.5ml)溶液，65℃下攪拌4小時。冷卻至25℃后，向反應(yīng)溶液中加入1N鹽酸，水層用乙酸乙酯洗凈。將水層用1N氫氧化鈉水溶液中和，氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥、過濾后，減壓濃縮。向所得殘留物中加入二碳酸二叔丁酯(415mg)、1，4-二氧六環(huán)(4ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(4ml)，25℃下攪拌1 6小時。反應(yīng)溶液中加水，氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥、過濾后、減壓濃縮。所得殘留物中加入乙醚/正己烷、過濾，正己烷洗凈后，得標(biāo)題化合物淡黃色固體(121mg)。
MS(ESI+)564(M++1，100％)。
參考例36 6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯
將6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯(50mg)、α-溴苯乙酮(27mg)、碳酸鉀(25mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，于25℃下攪拌14小時。反應(yīng)溶液中加水，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗凈，無水硫酸鈉干燥、過濾后、減壓濃縮。所得殘留物用分離薄層色譜(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得標(biāo)題化合物白色固體(51mg)。
MS(ESI+)682(M++1，100％)。
參考例37 {(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-3-(2-氧代-2-苯乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通過與參考例20、21相同的方法，由相應(yīng)化合物合成得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)624(M++1，100％)。
參考例38 {(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-2-硫代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向3-氨基-5-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-1-(2-氯-5-氟苯甲基)-4-氰基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(27.96g)的吡啶溶液(200ml)中加入異硫氰酸甲酯(7.36ml)、碳酸鉀(14.86g)，130℃下加熱、攪拌13小時。反應(yīng)溶液冷卻至25℃后、加入甲苯(50ml)，重復(fù)減壓濃縮操作3次。所得殘留物中加入硫酸氫鉀水溶液、調(diào)溶液pH為2，濾取析出的固體，依次用水、正己烷洗凈。所得固體在45℃下減壓干燥，得標(biāo)題化合物(28.56g)。
MS(ESI+) 547(M++1，86％)。
參考例39 {(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-2-硫代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.51g)的甲醇(9ml)、乙酸(3ml)、水(1ml)的混合溶液中，加入鎢酸鈉二水合物(0.91g)，室溫下滴加30％過氧化氫水溶液(0.29ml)，攪拌2小時。放置冷卻后，減壓蒸去甲醇，加入碳酸鉀水溶液、調(diào)溶液pH為9。加入10％亞硫酸氫鈉水溶液，攪拌30分鐘，乙酸乙酯(200mL)提取。有機(jī)層用10％碳酸鉀水溶液、飽和食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾、減壓干燥，得標(biāo)題化合物(1.61g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，6.20(d，J＝7.5Hz，1H)，5.70(d，J＝16.7Hz，1H)，5.59(d，J＝16.7Hz，1H)，4.53-4.51(m，1H)，3.74-3.69(m，1H)，3.55(s，3H)，3.52-3.46(m，1H)，3.05-2.94(m，3H)，1.88-1.85(m，1H)，1.70-1.60(m，3H)，1.41(s，9H)。
MS(ESI+)515(M++1，66％)。
參考例40 {(3R)-1-[7-(氨基羰基)-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通過與參考例15相同的方法，由相應(yīng)化合物合成得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)533(M++1，73％)。
參考例41 {(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-4-氧代-7-(1H-吡咯-1-基羰基)-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通過與參考例17相同的方法，由相應(yīng)化合物合成得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI+)583(M++1，100％)。
參考例42 6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸甲酯
通過與參考例18相同的方法，由相應(yīng)化合物合成得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，6.03(d，J＝7.1Hz，1H)，5.85(d，J＝16.8Hz，1H)，5.74(d，J＝16.8Hz，1H)，4.68-4.66(m，1H)，3.98(s，3H)，3.68-3.66(m，1H)，3.56(s，3H)，3.33-3.31(m，1H)，2.97-2.93(m，3H)，1.83-1.81(m，1H)，1.65-1.56(m，3H)，1.41(s，9H)。
MS(ESI+)548(M++1，41％)。
參考例43 6-{(3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-羧酸
通過與參考例20相同的方法，由相應(yīng)化合物合成得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI+) 534(M++1，6％)。
參考例44 {(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-7-(嗎啉-4-基羰基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通過與參考例19相同的方法，由相應(yīng)化合物合成得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.39-7.34(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，6.21-6.19(m，1H)，5.74(d，J＝16.6Hz，1H)，5.59(d，J＝16.6Hz，1H)，4.60-4.58(m，1H)，3.92-3.71(m，7H)，3.57-3.51(m，2H)，3.54(s，3H)，3.30-3.28(m，1H)，2.87-2.76(m，3H)，1.78-1.57(m，4H)，1.41(s，9H)。
MS(ESI+)603(M++1，19％)。
參考例45 {(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
通過與參考例21相同的方法，由相應(yīng)化合物合成得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.37-7.32(m，1H)，6.90-6.83(m，1H)，6.09(d，J＝9.3Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.73(d，J＝16.9Hz，1H)，5.62(d，J＝16.9Hz，1H)，4.69-4.65(m，1H)，3.80-3.78(m，1H)，3.54(s，3H)，3.13-3.08(m，1H)，2.77-2.74(m，3H)，1.72-1.60(m，4H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)490(M++1，71％)。
參考例46 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-羥基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-甲酰基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(132mg)的甲醇(4ml)溶液中，加入甲磺酸(21μl)、30％過氧化氫水溶液(54μl)，室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入10％亞硫酸鈉水溶液、乙酸乙酯(50ml)萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制，得標(biāo)題化合物(54mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.07(m，2H)，6.37(d，J＝6.8Hz，1H)，5.86(brs，1H)，5.60-5.56(m，2H)，4.82(brs，1H)，3.71(s，3H)，3.65-3.63(m，1H)，3.37(s，3H)，3.35-3.33(m，1H)，2.84-2.70(m，3H)，1.95-1.93(m，1H)，1.62-1.41(m，3H)，1.41(m，9H)。
MS(ESI+)518(M++1，82％)。
參考例47 {(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-2，7-二氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲磺?；?-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(890mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中，加入氰化鈉(338mg)的水溶液(2ml)，室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加水，乙酸乙酯(200ml)萃取。有機(jī)層用10％碳酸鉀水溶液、飽和食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得標(biāo)題化合物(758mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.37(m，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.19(d，J＝7.3Hz，1H)，5.68(d，J＝16.7Hz，1H)，5.57(d，J＝16.7Hz，1H)，4.52-4.49(m，1H)，3.78(s，3H)，3.72-3.70(m，1H)，3.55-3.50(m，1H)，3.10-3.06(m，2H)，3.00-2.93(m，1H)，1.91-1.89(m，1H)，1.74-1.58(m，3H)，1.41(s，9H)。
MS(ESI+)540(M++1，11％)。
參考例48 {(3R)-1-[2-(氨基羰基)-5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-2，7-二氰基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(162mg)的二甲基亞砜(10ml)、水(2ml)的混合溶液中，加入碳酸鉀(42mg)，然后滴加過氧化氫水溶液(30-35％水溶液，170μl)，室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)溶液中加入10％亞硫酸鈉水溶液，乙酸乙酯(200ml)萃取。有機(jī)層用10％碳酸鉀水溶液、飽和食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得標(biāo)題化合物(77mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，6.97-6.91(m，1H)，6.21(d，J＝7.0Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.71(d，J＝16.7Hz，1H)，5.60(d，J＝16.7Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)，3.87(s，3H)，3.75-3.73(m，1H)，3.54-3.49(m，1H)，3.05-2.95(m，3H)，1.87-1.85(m，1H)，1.70-1.66(m，3H)，1.42(s，9H)。
MS(ESI+)458(M++1，100％)。
參考例49 {(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-甲氧基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
向{(3R)-1-[5-(2-氯苯甲基)-7-羥基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，加入碳酸鉀(41mg)、碘甲烷(13μl)，室溫下攪拌5小時。向反應(yīng)溶液中加入10％硫酸氫鉀水溶液，乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用10％硫酸氫鉀水溶液、飽和食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物用分離薄層色譜(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得標(biāo)題化合物(17mg)。
MS(ESI+)532(M++1，69％)。
參考例50 {(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-2，3-二甲基-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯
將{(3R)-1-[5-(2-氯-5-氟苯甲基)-7-氰基-3-甲基-2-(甲磺酰基)-4-氧代-4，5-二氫-3H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(890mg)的四氫呋喃(2ml)溶液冷卻至0℃，滴加3M溴化鎂甲烷/乙醚溶液(333μl)。30分鐘后，升至室溫、攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯(100ml)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈后，硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得標(biāo)題化合物(64mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(m，1H)，6.95-6.88(m，1H)，6.18(d，J＝6.9Hz，1H)，5.68(d，J＝16.8Hz，1H)，5.57(d，J＝16.8Hz，1H)，4.58-4.55(m，1H)，3.78-3.74(m，1H)，3.54(s，3H)，3.50-3.45(m，1H)，3.04-2.94(m，3H)，2.63(s，3H)，1.88-1.83(m，1H)，1.68-1.62(m，2H)，1.43-1.41(m，1H)，1.41(s，9H)。
MS(ESI+) 529(M++1，100％)。
體外的DPP-IV抑制作用測定試驗(yàn) 將含DPP-IV酶的人血清用分析緩沖液稀釋至最終9-20倍，加入微量分析平皿中。向其中加入各濃度的受試化合物，接著，加入基質(zhì)(甘氨酰-L-脯氨酸4-甲基-香豆酰-7-酰胺，肽研究所)、使其終濃度為10-100μM，室溫下反應(yīng)。加入乙酸、使其終濃度為0.5％，停止反應(yīng)，用熒光平皿讀數(shù)器，在激發(fā)波長360nm、測定波長460nm處，測定熒光強(qiáng)度。通過多個濃度的受試化合物添加時對酶的抑制活性，計(jì)算50％抑制作用時化合物濃度的IC50值。
[表1] 產(chǎn)業(yè)實(shí)用性 本發(fā)明提供了具有DPP-IV抑制活性、并改善了安全性、毒性等的化合物。
本發(fā)明化合物對抑制處于前期糖尿病狀態(tài)的餐后高血糖、治療非胰島素依賴性糖尿病、治療關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病、治療腸道粘膜疾病、促進(jìn)生長、抑制移植臟器的排異反應(yīng)、治療肥胖、治療厭食癥、治療HIV感染、抑制癌的轉(zhuǎn)移、治療前列腺肥大、治療齒根膜炎和治療骨質(zhì)疏松癥有用。
權(quán)利要求
1.式(I)表示的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其中，
式中，R1表示氫原子、可被取代的烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的芳基或可被取代的雜芳基；
A1和A2之間的實(shí)線和點(diǎn)線表示雙鍵(A1＝A2)或單鍵(A1-A2)，
A1和A2之間的實(shí)線和點(diǎn)線為雙鍵(A1＝A2)時，A1表示式C(R4)所示的基團(tuán)，且A2表示氮原子，
A1和A2之間的實(shí)線和點(diǎn)線為單鍵(A1-A2)時，A1表示式C＝O所示的基團(tuán)，且A2表示式N(R5)所示的基團(tuán)，
R2表示氫原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的雜芳烷基、可被取代的烯基或可被取代的炔基；
R3表示氫原子、鹵原子、氰基、甲?；Ⅳ然?、可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的雜芳烷基、可被取代的烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的芳酰基、可被取代的雜芳羰基、可被取代的烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的氨基甲?；?、羥基、可被取代的烷氧基，或式-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd表示單鍵、亞烷基或亞烯基，Re表示四氫呋喃基、肉桂基、5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基、5-(叔丁基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基，或式-CH(R4a)OC(O)R4b，R4a表示氫原子、烷基、烯基、環(huán)烷基或烷氧基，R4b表示可被取代的烷基、可被取代的烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、可被取代的烷氧基、可被取代的烯氧基、2-二氫茚基氧基、5-二氫茚基氧基或可被取代的芳基氧基)；
R4表示氫原子、羥基、鹵原子、氰基、甲?；?、可被取代的烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基氧基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的氨基、可被取代的氨基甲?；?、羧基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的芳烷基、可被取代的芳烷基氧基、可被取代的芳?；⒖杀蝗〈姆剂蚧?、可被取代的芳基亞磺?；⒖杀蝗〈姆蓟酋；?、可被取代的烷硫基、可被取代的烷基亞磺酰基、可被取代的烷基磺?；⒖杀蝗〈碾s芳基、可被取代的雜芳烷基、可被取代的雜芳基羰基、可被取代的雜芳氧基、可被取代的烷基羰基、可被取代的含氮飽和雜環(huán)基、可被取代的烷氧羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的芳烷氧基羰基、可被取代的環(huán)烷氧基羰基，或式-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd和Re與上述定義相同)；
R5表示氫原子、可被取代的烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的芳基、可被取代的乙烯基、可被取代的含氮飽和雜環(huán)基或可被取代的雜芳基；
-Y表示如下所示式(A)、式(B)、式(C)和式(D)中的任一基團(tuán)
(式中，m1表示0、1、2或3，R6不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、羥基、氧代、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲酰基，或者2個R6一起形成亞甲基或亞乙基、與構(gòu)成環(huán)的2個碳原子結(jié)合形成新環(huán))、
(式中，m2表示0、1、2或3，R7不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、羥基、氧代基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲?；蛘?個R7一起形成亞甲基或亞乙基、與構(gòu)成環(huán)的2個碳原子結(jié)合形成新環(huán))、
(式中，m3和m4分別獨(dú)立，表示0或1，R8不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、羥基、氧代基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲酰基，或者2個R8一起形成亞甲基或亞乙基、與構(gòu)成環(huán)的2個碳原子結(jié)合形成新環(huán)。)、
(式中，m5表示1、2或3，R9不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、羥基、氧代基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的氨基、羧基、可被取代的烷氧基羰基、或可被取代的氨基甲?；?，或者2個R9一起形成亞甲基或亞乙基、與構(gòu)成環(huán)的2個碳原子結(jié)合形成新環(huán)，R10和R11分別獨(dú)立，表示氫原子、甲基、乙基、丙基或異丙基，或R10和R11一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式(II)所示
[式6]
式中，R1、R2、R3和Y與權(quán)利要求1定義相同，R12表示氫原子、可被取代的烷基或可被取代的芳基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其前藥，或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式(III)所示
式中，R1、R2、R3和Y與權(quán)利要求1定義相同，R13表示氫原子、羥基、氰基、羧基、可被取代的烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的環(huán)烷基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基、可被取代的芳烷基、可被取代的芳烷基氧基、可被取代的芳?；?、可被取代的雜芳基、可被取代的雜芳烷基、可被取代的雜芳基羰基、可被取代的雜芳氧基、可被取代的烷基羰基、可被取代的烷氧羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的芳烷氧基羰基、可被取代的環(huán)烷氧基羰基、可被取代的烷基磺?；?、或式-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd和Re與權(quán)利要求1定義相同。
4.權(quán)利要求3所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，R13為氫原子、羥基、氰基、羧基、三氟甲基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基、可被取代的芳酰基、可被取代的烷基羰基、可被取代的烷氧基羰基、可被取代的芳氧基羰基、可被取代的芳烷氧基羰基、可被取代的環(huán)烷氧基羰基、可被取代的烷基磺酰基、或式-Rd-C(O)O-Re(式中，Rd和Re與權(quán)利要求1定義相同。
5.權(quán)利要求1～4的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，R2為下述所示式(E)、式(F)、式(G)、式(H)、式(I)、或式(J)中的任一基團(tuán)，
式中，Z1和Z2表示氧原子、式S(O)p或式N(R22)，R14和R20不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、羥基、甲?；Ⅳ然?、氰基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、可被取代的氨基、可被取代的氨基甲?；⑼檠趸驶?、可被取代的烷基羰基、環(huán)烷基羰基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基或可被取代的含氮雜芳基，或者2個R14或2個R20一起形成C1-3的亞烷基二氧基，
R15和R21不存在、或存在1個或2個，分別獨(dú)立地表示鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基或鹵代烷氧基，
R16表示甲基、乙基、氯原子或溴原子，
R17表示氫原子、甲基、乙基、氯原子或溴原子，
R18表示氫原子、甲基或乙基，
R19表示氫原子、甲基、乙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，
P表示0、1或2，
R22表示氫原子或烷基。
6.權(quán)利要求1～5的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，-Y為式(A)表示的基團(tuán)時、m1為1或2，或者-Y為式(B)表示的基團(tuán)時、m2為1或2，或者-Y為式(C)表示的基團(tuán)時、m3和m4為1。
7.權(quán)利要求1～6的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，R2為式(E)、式(H)和式(I)中的任何基團(tuán)。
8.權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，R1為氫原子、可被取代的C1～C3的烷基、或可被取代的芳基，該可被取代烷基的取代基選自氟原子、可被取代的芳?；Ⅳ然?、可被取代的烷氧羰基、可被取代的芳基或可被取代的芳氧基。
9.權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，R1為式-Ra-Rb-Rc表示的基團(tuán)(這里，Ra表示亞烷基，Rb表示單鍵或羰基，Rc表示可被取代的烷基、可被取代的烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳氧基或可被取代的雜芳基氨基)。
10.權(quán)利要求1～7的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，R1為氫原子、甲基或乙基。
11.權(quán)利要求1所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式(IV)所示
式中，R1和R3與權(quán)利要求1定義相同，R23表示氫原子或可被取代的烷基，R24表示鹵原子、氰基、氨基甲酰基、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或氟甲氧基，R25表示氫原子、氟原子或氯原子。
12.權(quán)利要求1所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式(V)所示
式中，R26表示氫原子、氰基、可被取代的烷基、可被取代的氨基甲?；?、羥基或可被取代的烷氧基，R27表示氯原子、溴原子、氰基、氨基甲?；?、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或氟甲氧基，R28表示氫原子或氟原子。
13.權(quán)利要求12所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，R27為氯原子或氰基。
14.權(quán)利要求12～13的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其特征在于，R26為氫原子或可被取代的氨基甲?；?。
15.式(VI)表示的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽，其中，
式中，R2和Y與權(quán)利要求1定義相同，R29表示氫原子、可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的芳基、可被取代的雜芳基、可被取代的芳烷基或可被取代的雜芳烷基。
16.藥物組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1～15的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽作為有效成分。
17.二肽基肽酶-IV抑制劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1～15的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽作為有效成分。
18.糖尿病治療劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1～15的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽作為有效成分。
19.權(quán)利要求1～15的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽的在制備二肽基肽酶-IV抑制劑中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1～15的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽在制備糖尿病治療劑中的應(yīng)用。
21.糖尿病治療方法，其特征在于，對有治療必要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1～15的任一項(xiàng)所述的化合物或其前藥或該化合物或前藥的藥學(xué)上可容許的鹽。
全文摘要
作為具有高DPP-IV抑制活性、或安全性、毒性等被改善的化合物，本發(fā)明提供了如下式(I)表示的化合物或其前藥、或其藥學(xué)上容許的鹽。[式中(1)，A1和A2間的實(shí)線和點(diǎn)線表示雙鍵(A1＝A2)等。A1表示式C(R4)表示的基團(tuán)等。A2表示氮原子等。R1表示氫原子、可被取代的烷基等。R2表示氫原子、可被取代的烷基等。R3表示氫原子、鹵原子等。R4表示氫原子、羥基、鹵原子等。Y表示下式(A)表示的基團(tuán)等(m1表示0、1、2或3，R6為不存在、或存在1個或2個的、各自獨(dú)立的鹵原子等)。]
文檔編號A61K31/519GK101103032SQ20058004667
公開日2008年1月9日 申請日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者中平博之, 木村英憲, 方違均 申請人:大日本住友制藥株式會社