專利名稱：用jnk抑制劑治療和控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法和組合物的制作方法
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1.發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及治療、預(yù)防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷/損害及相關(guān)綜合征的方法，該方法包括給予JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
2.
背景技術(shù)：
2.1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷 中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷/損害可歸為三類(a)由于腦的機(jī)械損傷造成的CNS損傷/損害；(b)由于腦供血減少造成的CNS損傷/損害，這可在缺血性或出血性卒中中發(fā)生或由于缺氧造成；和(c)與創(chuàng)傷、感染或毒性造成的脊髓損傷有關(guān)的CNS損傷/損害。
創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是機(jī)械損傷的一個(gè)例子，且如今在美國是造成死亡和終身殘廢的主要原因。Greenwald等，Arch Phys.Med.Rehabil.2003；84(3增刊1)S3。TBI的病理生理學(xué)可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。出處同上，p.S4。原發(fā)性損傷發(fā)生于撞擊時(shí)，而繼發(fā)性損傷在撞擊之后基于身體對原發(fā)性損傷的響應(yīng)而發(fā)生。出處同上。原發(fā)性和繼發(fā)性損傷分別又可再分為局部和彌散型。出處同上。局部損傷可能由接觸力造成，而彌漫性損傷可能由非接觸力、加速-減速力或旋轉(zhuǎn)力造成。出處同上。
原發(fā)性損傷的具體類型包括頭皮損傷、顱骨骨折、顱底骨折、腦震蕩、挫傷、顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜外血腫、硬膜下血腫、腦室內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、穿通損傷和彌漫性軸索損傷。原發(fā)性局部損傷由大腦皮層挫傷和顱內(nèi)血腫造成。Greenwald等，p.S4。挫傷通常在對頭骨骨凸的直接損傷后發(fā)生。常見的受影響區(qū)域是眶額和前顳區(qū)域。出處同上。顱內(nèi)血腫可分為硬膜外血腫、硬膜下血腫和蛛網(wǎng)膜下腔出血。出處同上。硬膜外血腫由于腦膜中動(dòng)脈破裂導(dǎo)致。出處同上。它們可增高大腦皮層區(qū)域的壓力從而造成局部損傷。出處同上。硬膜下血腫和蛛網(wǎng)膜下腔出血由于它們各自空間內(nèi)的橋連血管破裂而造成。出處同上。這兩者都由于顱內(nèi)壓(ICP)升高而造成局部損傷。出處同上。
彌漫性軸索損傷(DAI)由與加速-減速和旋轉(zhuǎn)損傷有關(guān)的力造成。Greenwald等，p.S5。這種類型的損傷最常發(fā)生于電動(dòng)車輛事故的高沖擊性碰撞。接觸性運(yùn)動(dòng)也可能造成這種損傷。出處同上。DAI是一種軸突的軸突剪切損傷，最常見于包括大腦皮質(zhì)的矢狀竇旁白質(zhì)、胼胝體和大腦前腳附近的腦橋-中腦交接處在內(nèi)的中線結(jié)構(gòu)。出處同上。
創(chuàng)傷后綜合征可在外傷性損傷之后發(fā)生。這種綜合征包括腦積水、認(rèn)知水平改變、頭痛、偏頭痛、惡心、嘔吐、記憶喪失、眩暈、復(fù)視、視力模糊、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易激惹、集中不能、神經(jīng)質(zhì)、行為損傷、認(rèn)知缺陷和癲癇。通常觀察到在挫傷、凹陷性顱骨骨折和嚴(yán)重的頭部損傷后癲癇發(fā)作。顱內(nèi)感染是TBI的另一種潛在并發(fā)癥。當(dāng)存在顱底骨折或腦脊液瘺時(shí)感染風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，如果患者接受腦室造瘺術(shù)以監(jiān)測ICP時(shí)，感染腦室炎或腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn)也增加。穿透性腦損傷和開放的凹陷性顱骨骨折中感染的發(fā)病率升高。
CNS損傷/損害的其它原因包括神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)和細(xì)胞改變、低血壓、缺氧、缺血、電解質(zhì)失衡、伴隨腦灌注壓(CPP)降低的ICP升高以及疝形成風(fēng)險(xiǎn)。Greenwald等，p.S6。循環(huán)到大腦區(qū)域的血液急劇減少造成缺血和神經(jīng)功能的相應(yīng)喪失。根據(jù)出血或缺血加以分類，卒中通常表現(xiàn)為局部神經(jīng)功能缺損的突然發(fā)作，如虛弱、感覺喪失或語言困難。缺血性卒中有不同的原因，包括血栓形成、栓塞和灌注不足，而出血性卒中可以是腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。當(dāng)血流減少時(shí)神經(jīng)元功能終止，而當(dāng)血液流速低于18mL/100mg/min時(shí)發(fā)生不可逆的神經(jīng)元缺血和損傷。
在細(xì)胞水平上與卒中有關(guān)的過程被稱為缺血級聯(lián)。輸送到神經(jīng)元的葡萄糖和氧停止數(shù)秒鐘到數(shù)分鐘就會(huì)發(fā)生細(xì)胞缺血級聯(lián)。該過程開始于細(xì)胞電生理學(xué)功能的停止。所導(dǎo)致的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)損傷在卒中后的數(shù)小時(shí)到數(shù)天內(nèi)產(chǎn)生水腫，造成對周圍神經(jīng)元組織的進(jìn)一步損傷。
不受理論的限制，CNS損傷或脊髓損傷可以導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞或星形膠質(zhì)細(xì)胞)激活隨后除谷氨酸鹽之外還釋放細(xì)胞因子、趨化因子和其它炎性介質(zhì)。
脊髓損傷(SCI)是一種對脊髓的損傷，它會(huì)導(dǎo)致脊髓正常運(yùn)動(dòng)、感覺或自主功能發(fā)生臨時(shí)或永久改變。在許多國家SCI的年發(fā)病率為每百萬人15-40例。C.H.Tator，Brain Pathology 5407-413(1995)。臨床和實(shí)驗(yàn)研究都證實(shí)，脊髓在急性SCI之后會(huì)遭受原發(fā)性和繼發(fā)性傷害。出處同上，407。原發(fā)性SCI由于機(jī)械破壞、橫斷、硬膜外病變或神經(jīng)組成元件錯(cuò)位而發(fā)生。出處同上。這種損傷通常與脊骨骨折和/或錯(cuò)位同時(shí)發(fā)生。然而，在未發(fā)生脊柱骨折或錯(cuò)位也可能發(fā)生原發(fā)性SCI。子彈或武器造成的穿透損傷也可能造成原發(fā)性SCI。Burney等，Arch Surg 128(5)596-9(1993)。更通常，錯(cuò)位的骨片會(huì)造成穿透性脊髓損傷或節(jié)段性脊柱神經(jīng)損傷。硬膜外病變也可能造成原發(fā)性SCI。脊柱硬膜外血腫或膿腫造成急性脊髓壓迫和損傷。轉(zhuǎn)移性疾病造成的脊髓壓迫是一種常見的腫瘤急癥。有或沒有脊柱彎曲和/或伸展的縱向錯(cuò)位可能導(dǎo)致不伴有脊柱骨折或錯(cuò)位的原發(fā)性SCI。
繼發(fā)性SCI的病理生理學(xué)涉及許多細(xì)胞和分子事件，這些事件在損傷后的前幾天發(fā)生。C.H.Tator，Brain Pathology 5407-413(1995)。造成繼發(fā)性SCI最重要的原因是由于動(dòng)脈破裂、動(dòng)脈血栓形成和卒中引發(fā)的灌注不足造成的對脊髓的血管損傷。脊柱動(dòng)脈受到損傷或撞擊造成的缺血可使SCI持續(xù)。手術(shù)中由于主動(dòng)脈血流被臨時(shí)停止而可能發(fā)生缺血造成的SCI。
脊髓損傷可由感染造成。涉及脊椎管的感染包括硬膜外膿腫(硬膜外空間感染)、腦膜炎(腦膜感染)、硬膜下膿腫(硬膜下空間感染)和髓內(nèi)膿腫(脊髓內(nèi)感染)。感染的機(jī)制包括從脊柱外的感染病灶血源播散、從鄰近感染病灶連續(xù)播散、直接接種(即穿透傷或后神經(jīng)外科手術(shù))以及隱匿性機(jī)制(即沒有可證實(shí)的脊髓外感染病灶)。細(xì)菌，如葡萄球菌和鏈球菌，是造成這些感染最常見的微生物。然而，感染也可由病毒、真菌或由囊蟲、結(jié)核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)，單核細(xì)胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)，剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii)或其它寄生蟲造成。最初，細(xì)菌病灶區(qū)域被多形核白細(xì)胞浸潤，造成化膿性脊髓炎。化膿性脊髓炎發(fā)展為可沿長脊髓束傳播的中心性壞死和液化。在這種感染周圍成纖維細(xì)胞增生，同時(shí)中心的化膿區(qū)域被纖維狀肉芽組織包裹。最常見的受影響區(qū)域是胸背脊髓。
中毒也可造成脊髓損傷。Tator，第408-9頁。最引入注目的造成脊髓損傷的毒素之一是興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的累積和隨后造成的損傷。谷氨酸鹽誘導(dǎo)的興奮性神經(jīng)毒性造成胞內(nèi)鈣濃度增加。出處同上。升高的細(xì)胞內(nèi)鈣又激活了鈣依賴性蛋白酶類或脂肪酶類，由于包括神經(jīng)絲在內(nèi)的細(xì)胞骨架組件被破壞以及細(xì)胞膜溶解，這些酶造成了進(jìn)一步的損傷。出處同上。過量產(chǎn)生的花生四烯酸和類花生酸如前列腺素類可能與脂質(zhì)過氧化和氧自由基有關(guān)。出處同上。從受損的神經(jīng)元膜釋放的血管活性類花生酸可能會(huì)導(dǎo)致血管痙攣從而造成進(jìn)行性外傷后缺血。出處同上。內(nèi)源性阿片類物質(zhì)能影響局部循環(huán)或體循環(huán)或者直接影響受損的脊索，因此也與繼發(fā)性損傷過程有關(guān)。出處同上。
升高的胞內(nèi)鈣似乎通過各種途徑引發(fā)神經(jīng)毒性。脊髓損傷后，細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)區(qū)室之間存在大量電解質(zhì)遷移，反之亦然。Tator，第409頁。過量的游離胞內(nèi)鈣離子對于調(diào)節(jié)所有神經(jīng)損傷的發(fā)病機(jī)制都有重要作用，特別是缺陷性和外傷性損傷。出處同上，第410頁。創(chuàng)傷后，鈣可通過各種途徑遷移到神經(jīng)元內(nèi)，如通過破裂的細(xì)胞膜、通過去極化作用、通過電壓敏感型鈣通道、或通過谷氨酸鹽激活的受體介導(dǎo)的鈣通道。出處同上。繼發(fā)性缺血也由于釋放谷氨酸鹽而使胞內(nèi)鈣升高。出處同上。
脊髓損傷之后可發(fā)生明顯的進(jìn)行性水腫。Tator，第410頁。還不清楚水腫是否是其自身損害或者是否是其它損傷機(jī)制如缺血或谷氨酸鹽毒性的附帶現(xiàn)象。出處同上。水腫可在脊索中擴(kuò)散，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床病例中，它可從損傷位置向頭部和尾部擴(kuò)散相當(dāng)遠(yuǎn)的距離。出處同上。
基于損傷程度，根據(jù)美國脊椎損傷協(xié)會(huì)(ASIA)的病損標(biāo)準(zhǔn)可將SCI分為完全性和不完全性。在完全性SCI中，最低骶段的感覺和運(yùn)動(dòng)功能喪失。Waters等，Paraplegia 29(9)573-81(1991)。在不完全性SCI中，在損傷水平之下包括最低骶段的感覺或運(yùn)動(dòng)功能被保留。Waters等，Archives ofPhysical Medicine and Rehabilitation 75(3)306-11(1994)。不完全的脊索損傷可能發(fā)展成完全的損傷。更常見的是，在最初的損傷之后的數(shù)小時(shí)到數(shù)天內(nèi)損傷水平上升1或2個(gè)脊柱水平。出處同上。
SCI的其它類型包括脊髓中央損傷綜合征、Brow正Sequard綜合征綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征和馬尾綜合征。脊髓中央損傷綜合征通常與頸部損傷有關(guān)，在上肢中導(dǎo)致的虛弱比骶骨感覺保留的下肢更嚴(yán)重。Brow正Sequard綜合征綜合征包括脊索半損傷，造成相對大的同側(cè)本體感受和運(yùn)動(dòng)損失以及對側(cè)對疼痛和溫度敏感性的損失。脊髓前角綜合征通常與造成運(yùn)動(dòng)功能和對疼痛和溫度的敏感性的損失有關(guān)，而保留了本體感受。脊髓圓錐綜合征與對骶髓和腰神經(jīng)根的損傷有關(guān)。這種綜合征的特征為膀胱、腸和下肢的反射消失，有時(shí)骶段可顯示出保留的反射(例如，球海綿體和排尿反射)。馬尾綜合征是由于對脊椎管內(nèi)腰骶神經(jīng)根的損傷造成的，導(dǎo)致膀胱、腸和下肢反射消失。
SCI可導(dǎo)致神經(jīng)原性休克。C.H.Tator，Brain Pathology 5407-413(1995)。神經(jīng)原性休克是自主功能障礙以及急性SCI中交感神經(jīng)系統(tǒng)控制中斷導(dǎo)致的低血壓、心動(dòng)過緩和周圍血管擴(kuò)張的血液動(dòng)力學(xué)三元組，不同于脊柱休克和低血容量性休克。低血容量性休克可能與心動(dòng)過速有關(guān)。脊髓休克被定義為包括反射和直腸節(jié)律在內(nèi)的所有神經(jīng)功能完全喪失，低于與自主功能障礙有關(guān)的具體水平之下。需要注意的是，由于釋放了兒茶酚胺，一開始血壓升高，隨后發(fā)生低血壓。觀察到松弛性癱瘓，包括腸和膀胱的松弛性癱瘓，且有時(shí)發(fā)生持續(xù)的陰莖異常勃起。這些現(xiàn)象可能持續(xù)數(shù)小時(shí)到數(shù)天，直到低于損傷水平的反射弧又開始發(fā)揮功能。
目前治療SCI的方法以改善疾病患者的運(yùn)動(dòng)功能和感覺為目標(biāo)。目前還沒有藥物能有效治療這種疾病。治療主要使用皮質(zhì)類固醇。糖皮質(zhì)激素如甲基強(qiáng)的松龍被認(rèn)為可減輕急性SCI的后繼影響，在北美，用高劑量甲基強(qiáng)的松龍治療非穿透性急性SCI已經(jīng)稱為標(biāo)準(zhǔn)療法。然而，其結(jié)果的可靠性是可疑的。Nesathurai S.等，J Trauma 1998-12；45(6)1088-93。因此，需要能夠治療SCI及相關(guān)綜合征的新的方法和化合物。
2.2.C-JUN N-末端激酶(JNK) 已經(jīng)鑒定了三種JNK酶。它們代表了三種不同基因的可選擇的剪切形式JNK1、JNK2和JNK3(Hibi M.，Lin A.，Smeal T.，Minden A.，Karin M.Genes Dev.72135-2148，1993；MohitA.A.，Martin M.H.和Miller C.A.Neuron1467-78，1995；Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.和Davis，R.J.The EMBO J.152760-2770，1996)。
已經(jīng)證明在許多疾病中JNK途徑被激活，這就為以這種途徑作為藥物開發(fā)的靶點(diǎn)提供了理論基礎(chǔ)。例如，自身免疫性疾病和炎性疾病源于免疫系統(tǒng)的過度激活。激活的免疫細(xì)胞表達(dá)許多編碼炎性分子(包括細(xì)胞因子、生長因子、細(xì)胞表面受體、細(xì)胞粘附分子和分解酶類)的基因。這些基因中的許多受JNK途徑調(diào)控(通過激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1和ATF-2)，其中包括TNFα、IL-2、E-選擇蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶如膠原酶-1(Manning A.M.和Mercurio F.Exp.Opin Invest.Drugs 6555-567，1997)。此外，分子遺傳法已經(jīng)證實(shí)了JNK途徑在若干疾病中的致病作用。
3.發(fā)明概述 本發(fā)明包括治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷/損害及相關(guān)綜合征的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征包括但不限于原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、外傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、腦挫傷和撕裂傷、硬腦膜下血腫、表皮血腫、外傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亞急性SCI、慢性SCI、脊髓中央損傷綜合征、Brow正Sequard綜合征綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)原性休克、脊髓休克、意識水平改變、頭痛、惡心、嘔吐、記憶喪失、頭暈、復(fù)視、視力模糊、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易激惹、集中不能、神經(jīng)質(zhì)、行為損傷、認(rèn)知缺陷和癲癇發(fā)作。
本發(fā)明還包括控制CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征(例如，延長綜合征緩解的時(shí)間)的方法，該方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。這些方法中的每一種都包括具體的劑量或劑量方案。
本發(fā)明還包括適用于治療、預(yù)防和/或控制CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，其中包含一種或多種JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
下文將詳細(xì)描述的JNK抑制劑或本發(fā)明的化合物是小的有機(jī)分子，即分子量低于1,000g/mol。所述化合物優(yōu)選抑制JNK活性和TNF-α產(chǎn)生。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，JNK抑制劑與一種或多種治療、預(yù)防或控制CNS損傷/損害或相關(guān)綜合征的第二活性制劑一起使用、施用或配制。在一具體實(shí)施方案中，所述第二活性制劑用于治療、預(yù)防或控制CNS損傷/損害或相關(guān)綜合征。所述第二活性制劑的例子包括但不限于抗炎劑(包括非類固醇類抗炎藥(NSAID)和類固醇)、cAMP類似物、利尿劑、巴比妥酸鹽(酯)、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、安定藥、抗抑郁藥、苯二氮卓、丁螺環(huán)酮、興奮劑、金剛胺、IMiD、SelCID，和用于CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的其它標(biāo)準(zhǔn)療法。
4.發(fā)明詳述 本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案包括治療或預(yù)防CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征包括但不限于原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、外傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、腦挫傷和撕裂傷、硬腦膜下血腫、表皮血腫、外傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亞急性SCI、慢性SCI、脊髓中央損傷綜合征、Brow正Sequard綜合征綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)原性休克、脊髓休克、意識水平改變、頭痛、惡心、嘔吐、記憶喪失、頭暈、復(fù)視、視力模糊、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易激惹、集中不能、神經(jīng)質(zhì)、行為損傷、認(rèn)知缺陷和癲癇發(fā)作。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括控制CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的方法，該方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括治療、預(yù)防和/或控制CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的方法，該方法包括給予需要這種治療、預(yù)防和/或控制的患者治療或預(yù)防有效量的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及治療或預(yù)防有效量的第二活性制劑。不受理論的限制，認(rèn)為某些JNK抑制劑和通常用于CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的藥劑可以互補(bǔ)或協(xié)同方式治療或控制所述病癥。還認(rèn)為，組合使用這樣的制劑可減輕或消除與某些JNK抑制劑有關(guān)的副作用，從而可以給予患者較大劑量的JNK抑制劑和/或提高患者的順應(yīng)性。還認(rèn)為，某些JNK抑制劑可減輕或消除某些常規(guī)制劑的副作用，從而可以給予患者較大劑量的這種藥劑和/或提高患者的順應(yīng)性。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括逆轉(zhuǎn)、減輕或避免與給CNS損傷/損害或相關(guān)病癥患者施用CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征常規(guī)療法有關(guān)的副作用的方法，該方法包括給予需要這種逆轉(zhuǎn)、減輕或避免的患者治療或預(yù)防有效量的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，所述藥物組合物含有JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述組合物適合腸胃外或口服給藥，其用量適合治療或預(yù)防CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征，或者適合改善所述綜合征或減緩該綜合征的發(fā)展。
本發(fā)明還包括單一單位劑型，其中含有JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明還包括試劑盒，所述試劑盒中裝有JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以及第二活性制劑。所述第二活性制劑的例子包括但不限于抗炎劑(包括非類固醇類抗炎藥(NSAID)和類固醇如糖皮質(zhì)激素)、cAMP類似物、利尿劑、巴比妥酸鹽(酯)、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、安定藥、抗抑郁藥、苯二氮卓、丁螺環(huán)酮、興奮劑、金剛胺，以及用于CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征患者的其它已知或常規(guī)藥劑。
4.1.定義 文中，術(shù)語“患者”指動(dòng)物(例如，牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)，優(yōu)選哺乳動(dòng)物如非靈長類或靈長類(例如，猴子或人)，最優(yōu)選人。
“烷基”指含有1-10個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈非環(huán)烴?！暗图壨榛敝负?-4個(gè)碳原子的如上定義的烷基。代表性的飽和的直鏈烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基；而飽和的支鏈烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。
“烯基”或“亞烷基”指含有2-10個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈非環(huán)烴。代表性的直鏈和支鏈(C2-C10)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基(isobutylenyl)、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。烯基可以是未取代的或取代的?！碍h(huán)亞烷基”是含有3-8個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的環(huán)，其中的環(huán)可含有1-3個(gè)雜原子。
“炔基”指含有2-10個(gè)碳原子并含有至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈非環(huán)烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等。炔基可以是未取代的或取代的。
術(shù)語“鹵素”和“鹵代”指氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”指被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基，其中的烷基如上文所定義。
“酮”指羰基(即C＝O)。
“?；敝?C(O)烷基，其中的烷基如上文所定義，包括-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)(CH2)2CH3、-C(O)(CH2)3CH3、-C(O)(CH2)4CH3、-C(O)(CH2)5CH3等。
“酰氧基”指-OC(O)烷基，其中的烷基如上文所定義，包括-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)(CH2)2CH3、-OC(O)(CH2)3CH3、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(O)(CH2)5CH3等。
“酯”指-C(O)O烷基，其中的烷基如上文所定義，包括-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-C(O)O(CH2)2CH3、-C(O)O(CH2)3CH3、-C(O)O(CH2)4CH3、-C(O)O(CH2)5CH3等。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中的烷基如上文所定義，包括-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、-O(CH2)5CH3等?！暗图壨檠趸敝?O-(低級烷基)，其中的低級烷基如上文所定義。
“烷氧基烷氧基”指-O-(烷基)-O-(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地為上文所定義的烷基，包括-OCH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3等。
“烷氧基羰基”指-C(＝O)O-(烷基)，其中的烷基如上文所定義，包括-C(＝O))O-CH3、-C(＝O)O-CH2CH3、-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-C(＝O)O-(CH2)4CH3、-C(＝O)O-(CH2)5CH3等。
“烷氧基羰基烷基”指-(烷基)-C(＝O)O-(烷基)，其中的各烷基獨(dú)立地如上文所定義，包括-CH2-C(＝O)O-CH3、-CH2-C(＝O)O-CH2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)2CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)3CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)4CH3、-CH2-C(＝O)O-(CH2)5CH3等。
“烷氧基烷基”指-(烷基)-O-(烷基)，其中的各烷基獨(dú)立地為上文所定義的烷基，包括-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3等。
“芳基”指含有5-10個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)芳香基團(tuán)。代表性的例子包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、奧基(azulenyl)、吡啶基和萘基、以及包含5，6，7，8-四氫萘基的與苯并稠合的碳環(huán)部分。碳環(huán)芳香基團(tuán)可以是未取代的或取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述碳環(huán)芳香基團(tuán)是苯基。
“芳氧基”指-O-芳基，其中的芳基如上文所定義。芳氧基可以是未取代的或取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述芳氧基的芳環(huán)是苯基。
“芳基烷基”指-(烷基)-(芳基)，其中的烷基和芳基如上文所定義，包括-(CH2)苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、-CH(苯基)2、-CH(苯基)3、-(CH2)甲苯基、-(CH2)蒽基、-(CH2)芴基、-(CH2)茚基、-(CH2)奧基、-(CH2)吡啶基、-(CH2)萘基等。
“芳基烷氧基”指-O-(烷基)-(芳基)，其中的烷基和芳基如上文所定義，包括-O-(CH2)2苯基、-O-(CH2)3苯基、-O-CH(苯基)2、-O-CH(苯基)3、-O-(CH2)甲苯基、-O-(CH2)蒽基、-O-(CH2)芴基、-O-(CH2)茚基、-O-(CH2)奧基、-O-(CH2)吡啶基、-O-(CH2)萘基等。
“芳氧基烷基”指-(烷基)-O-(芳基)，其中的烷基和芳基如上文所定義，包括-CH2-O-(苯基)、-(CH2)2-O-苯基、-(CH2)3-O-苯基、-(CH2)-O-甲苯基、-(CH2)-O-蒽基、-(CH2)-O-芴基、-(CH2)-O-茚基、-(CH2)-O-奧基、-(CH2)-O-吡啶基、-(CH2)-O-萘基等。
“環(huán)烷基”指含有碳原子和氫原子并含有非碳碳多重鍵的單環(huán)或多環(huán)飽和環(huán)。環(huán)烷基的例子包括但不限于(C3-C7)環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，以及飽和的環(huán)萜和二環(huán)萜。環(huán)烷基可以是未取代的或取代的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述環(huán)烷基是單環(huán)或二環(huán)。
“環(huán)烷氧基”指-O-(環(huán)烷基)，其中的環(huán)烷基如上文所定義，包括-O-環(huán)丙基、-O-環(huán)丁基、-O-環(huán)戊基、-O-環(huán)己基、-O-環(huán)庚基等。
“環(huán)烷基烷氧基”指-O-(烷基)-(環(huán)烷基)，其中的環(huán)烷基和烷基如上文所定義，包括-O-CH2-環(huán)丙基、-O-(CH2)2-環(huán)丙基、-O-(CH2)3-環(huán)丙基、-O-(CH2)4-環(huán)丙基、O-CH2-環(huán)丁基、O-CH2-環(huán)戊基、O-CH2-環(huán)己基、O-CH2-環(huán)庚基等。
“氨基烷氧基”指-O-(烷基)-NH2，其中的烷基如上文所定義，如-O-CH2-NH2、-O-(CH2)2-NH2、-O-(CH2)3-NH2、-O-(CH2)4-NH2、-O-(CH2)5-NH2等。
“單-烷基氨基”指-NH(烷基)，其中的烷基如上文所定義，如-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、-NH(CH2)4CH3、-NH(CH2)5CH3等。
“二-烷基氨基”指-N(烷基)(烷基)，其中的各烷基獨(dú)立地為上文所定義的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等。
“單-烷基氨基烷氧基”指-O-(烷基)-NH(烷基)，其中的各烷基獨(dú)立地為上文所定義的烷基，包括-O-(CH2)-NHCH3、-O-(CH2)-NHCH2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)2CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)3CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)4CH3、-O-(CH2)-NH(CH2)5CH3、-O-(CH2)2-NHCH3等。
“二-烷基氨基烷氧基”指-O-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中的各烷基獨(dú)立地為上文所定義的烷基，包括-O-(CH2)-N(CH3)2、-O-(CH2)-N(CH2CH3)2、-O-(CH2)-N((CH2)2CH3)2、-O-(CH2)-N(CH3)(CH2CH3)等。
“芳基氨基”指-NH(芳基)，其中的芳基如上文所定義，包括-NH(苯基)、-NH(甲苯基)、-NH(蒽基)、-NH(芴基)、-NH(茚基)、-NH(奧基)、-NH(吡啶基)、-NH(萘基)等。
“芳基烷基氨基”指-NH-(烷基)-(芳基)，其中的烷基和芳基如上文所定義，包括-NH-CH2-(苯基)、-NH-CH2-(甲苯基)、-NH-CH2-(蒽基)、-NH-CH2-(芴基)、-NH-CH2-(茚基)、-NH-CH2-(奧基)、-NH-CH2-(吡啶基)、-NH-CH2-(萘基)、-NH-(CH2)2-(苯基)等。
“烷基氨基”指如上文所定義的單-烷基氨基或二-烷基氨基，如-N(烷基)(烷基)，其中各烷基獨(dú)立地為上文所定義的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和-N(烷基)(烷基)，其中的各烷基獨(dú)立地為上文所定義的烷基，包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N((CH2)2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)等。
“環(huán)烷基氨基”指-NH-(環(huán)烷基)，其中的環(huán)烷基如上文所定義，包括-NH-環(huán)丙基、-NH-環(huán)丁基、-NH-環(huán)戊基、-NH-環(huán)己基、-NH-環(huán)庚基等。
“羧基”指-COOH。
“環(huán)烷基烷基氨基”指-NH-(烷基)-(環(huán)烷基)，其中的烷基和環(huán)烷基如上文所定義，包括-NH-CH2-環(huán)丙基、-NH-CH2-環(huán)丁基、-NH-CH2-環(huán)戊基、-NH-CH2-環(huán)己基、-NH-CH2-環(huán)庚基、-NH-(CH2)2-環(huán)丙基等。
“氨基烷基”指-(烷基)-NH2，其中的烷基如上文所定義，包括CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)5-NH2等。
“單-烷基氨基烷基”指-(烷基)-NH(烷基)，其中的各烷基獨(dú)立地為上文所定義的烷基，包括-CH2-NH-CH3、-CH2-NHCH2CH3、-CH2-NH(CH2)2CH3、-CH2-NH(CH2)3CH3、-CH2-NH(CH2)4CH3、-CH2-NH(CH2)5CH3、-(CH2)2-NH-CH3等。
“二-烷基氨基烷基”指-(烷基)-N(烷基)(烷基)，其中的各烷基獨(dú)立地為上文所定義的烷基，包括-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2、-CH2-N((CH2)2CH3)2、-CH2-N(CH3)(CH2CH3)、-(CH2)2-N(CH3)2等。
“雜芳基”指5-10元、含有至少一個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子并含有至少一個(gè)碳原子的芳香雜環(huán)，包括單環(huán)-和二環(huán)系統(tǒng)。代表性的雜芳基是三唑基、四唑基、噁二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基(cinnolinyl)、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、嘧啶基、氧雜環(huán)丁基、氮雜卓基(azepinyl)、哌嗪基、嗎啉基、二噁烷基、硫化三亞甲基(thietanyl)和噁唑基。
“雜芳基烷基”指-(烷基)-(雜芳基)，其中的烷基和雜芳基如上文所定義，包括-CH2-三唑基、-CH2-四唑基、-CH2-噁二唑基、-CH2-吡啶基、-CH2-呋喃基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯硫基、-CH2-苯并苯硫基、-CH2-喹啉基、-CH2-吡咯基、-CH2-吲哚基、-CH2-噁唑基、-CH2-苯并噁唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-苯并咪唑基、-CH2-噁唑基、-CH2-苯并噻唑基、-CH2-異噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-噠嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH2-三嗪基、-CH2-噌啉基、-CH2-2，3-二氮雜萘基、-CH2-喹唑啉基、-CH2-嘧啶基、-CH2-氧雜環(huán)丁基、-CH2-氮雜卓基(azepinyl)、-CH2-哌嗪基、-CH2-嗎啉基、-CH2-二噁烷基、-CH2-硫化三亞甲基(thietanyl)、-CH2-噁唑基、-(CH2)2-三唑基等。
“雜環(huán)”指飽和或不飽和的含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)或7-10元二環(huán)雜環(huán)，其中的氮和硫雜原子可任選被氧化，且其中的氮雜原子可任選被季銨化，并包括任何上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合的二環(huán)。所述雜環(huán)可通過任何雜原子或碳原子相連。所述雜環(huán)包括上面定義的雜芳基。代表性的雜環(huán)包括嗎啉基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，乙內(nèi)酰脲基，戊內(nèi)酰胺基，環(huán)氧乙烷基，氧雜環(huán)丁基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫苯硫基，四氫硫代吡喃基，四氫嘧啶基，四氫苯硫基，四氫硫代吡喃基等。
“與苯基稠合的雜環(huán)”指連接在苯環(huán)的兩個(gè)相連碳原子上的雜環(huán)，其中的雜環(huán)如上文所定義。
“雜環(huán)烷基”指-(烷基)-(雜環(huán))，其中的烷基和雜環(huán)如上文所定義，包括-CH2-嗎啉基、-CH2-吡咯烷酮基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-哌啶基、-CH2-乙內(nèi)酰脲基、-CH2-戊內(nèi)酰胺基、-CH2-環(huán)氧乙烷基、-CH2-氧雜環(huán)丁基、-CH2-四氫呋喃基、-CH2-四氫吡喃基、-CH2-四氫吡啶基、-CH2-四氫嘧啶基、-CH2-四氫苯硫基、-CH2-四氫硫代吡喃基、-CH2-四氫嘧啶基、-CH2-四氫苯硫基、-CH2-四氫硫代吡喃基等。
術(shù)語“取代的”在文中表示被取代部分的至少一個(gè)氫原子被取代基替代的任何上述基團(tuán)(即芳基、芳基烷基、雜環(huán)和雜環(huán)烷基)。在一個(gè)實(shí)施方案中，被取代的基團(tuán)的各個(gè)碳原子被最多兩個(gè)取代基取代的。在另一實(shí)施方案中，被取代的基團(tuán)的各個(gè)碳原子被最多一個(gè)取代基取代。就酮取代基而言，兩個(gè)氫被通過雙鍵連接在碳上的一個(gè)氧取代。取代基包括鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、單-取代或二-取代的氨基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaRb、-NRaC(＝O)ORb-NRaSO2Rb、-ORa、-C(＝O)RaC(＝O)ORa-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-NRaSO2Rb、或用式-Y-Z-Ra表示的基團(tuán)，式中，Y為鏈烷二基(alkanediyl)或是直接鍵合，Z是-O-、-S-、-N(Rb)-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-N(Rb)C(＝O)-、-C(＝O)N(Rb)-或是直接鍵合，其中的Ra和Rb相同或不同，且獨(dú)立地為氫、氨基、烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，或者其中的Ra和Rb與它們所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)。
“鹵代烷基”指有一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素替代的烷基，其中的烷基和鹵素如上文所定義，包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CBr3、-CHBr2、-CH2Br、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CI3、-CHI2、-CH2I、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CH2-CBr3、-CH2-CHBr2、-CH2-CH2Br、-CH2-CCl3、-CH2-CHCl2、-CH2-CH2Cl、-CH2-CI3、-CH2-CHI2、-CH2-CH2I等。
“羥基烷基”指有一個(gè)或多個(gè)氫原子被羥基替代的烷基，其中的烷基如上文所定義，包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)2CH2OH、-(CH2)3CH2OH、-(CH2)4CH2OH、-(CH2)5CH2OH、-CH(OH)-CH3、-CH2CH(OH)CH3等。
“羥基”指-OH。
“磺?；敝?SO3H。
“磺?；榛敝?SO2-(烷基)，其中的烷基如上文所定義，包括-SO2-CH3、-SO2-CH2CH3、-SO2-(CH2)2CH3、-SO2-(CH2)3CH3、-SO2-(CH2)4CH3、-SO2-(CH2)5CH3等。
“亞磺酰基烷基”指-SO-(烷基)，其中的烷基如上文所定義，包括-SO-CH3、-SO-CH2CH3、-SO-(CH2)2CH3、-SO-(CH2)3CH3、-SO-(CH2)4CH3、-SO-(CH2)5CH3等。
“亞磺酰氨基烷基”指-NHSO2-(烷基)，其中的烷基如上文所定義，包括-NHSO2-CH3、-NHSO2-CH2CH3、-NHSO2-(CH2)2CH3、-NHSO2-(CH2)3CH3、-NHSO2-(CH2)4CH3、-NHSO2-(CH2)5CH3等。
“硫代烷基”指-S-(烷基)，其中的烷基如上文所定義，包括-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-(CH2)2CH3、-S-(CH2)3CH3、-S-(CH2)4CH3、-S-(CH2)5CH3等。
文中，術(shù)語“JNK抑制劑”包括但不限于這里所述的化合物。不受理論的限制，具體的JNK抑制劑能夠在體外或體內(nèi)抑制JNK的活性。所述JNK抑制劑的形式可以是其藥學(xué)上可接受的鹽、游離堿、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥?？捎帽绢I(lǐng)域熟知的試驗(yàn)或動(dòng)物模型確定這種抑制活性，其中包括第5節(jié)中所述的那些。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述JNK抑制劑是結(jié)構(gòu)(I)-(III)的化合物。
“JNK”指由JNK1、JNK2或JNK3基因表達(dá)的蛋白質(zhì)或其同種型(Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.和Davis，R.J.The EMBO J.152760-2770(1996))。
文中除非另有說明，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括該術(shù)語所指化合物的無毒的酸加成鹽和堿加成鹽?？山邮艿臒o毒酸加成鹽包括那些衍生自本領(lǐng)域已知的有機(jī)和無機(jī)酸或堿的鹽，其中包括，例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、恩波酸(embolic acid)、庚酸等。
本質(zhì)為酸性的化合物能夠與各種藥學(xué)上可接受的堿形成鹽?？捎脕碇苽溥@種酸性化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的堿是那些形成無毒堿加成鹽的堿，所述無毒的堿加成鹽即含有藥學(xué)上可接受的陽離子的鹽，例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽。合適的有機(jī)堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡萄糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
文中除非另有說明，術(shù)語“前藥”指可在生物條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或反應(yīng)以提供化合物的該化合物的衍生物。前藥的例子包括但不限于含有可生物水解部分的JNK抑制劑的衍生物，所述可生物水解部分為例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物。前藥的其它例子包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的JNK抑制劑的衍生物。前藥通?？捎檬熘姆椒ㄖ苽?，如《伯格斯藥物化學(xué)和藥物探索》(Burger′sMedicinal Chemistry and Drug Discovery)，172-178，949-982(Manfred E.Wolff編，第五版，1995)和《前藥設(shè)計(jì)》(Design of Prodrugs)(H.Bundgaard編，Elselvier，紐約，1985)中描述的方法。
文中除非另有說明，術(shù)語“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分別指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯，它們1)不影響該化合物的生物活性，但可在體內(nèi)賦予該化合物有益的特性，如攝取、作用時(shí)間或起效；或2)為無生物活性，但在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樯锘钚曰衔??？缮锼獾孽サ睦影ǖ幌抻诘图壨榛ァ⒌图夣Ｑ趸榛?如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)、內(nèi)酯基酯(如2-苯并[C]呋喃酮亞基酯和硫代2-苯并[C]呋喃酮亞基酯)、低級烷氧基酰氧基烷基酯(如甲氧基羰氧基甲基酯、乙氧基羰氧基乙基酯和異丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和?；被榛?如乙酰胺基甲基酯)。可生物水解的酰胺的例子包括但不限于低級烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基?；０泛屯榛被榛驶０贰？缮锼獾陌被姿狨サ睦影ǖ幌抻诘图壨榛贰⑷〈囊叶?、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)胺和雜芳環(huán)胺、以及聚醚胺。
各種JNK抑制劑含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并可以對映異構(gòu)體的外消旋混合物或或以非對映異構(gòu)體的混合物存在。本發(fā)明包括使用這種化合物的立體異構(gòu)體純的形式以及使用那些形式的混合物。例如，含有等量或非等量JNK抑制劑對映異構(gòu)體的混合物可用于本發(fā)明的方法和組合物。這里所揭示的具體化合物的純的(R)或(S)對映異構(gòu)體在使用時(shí)可基本上不含其它對映異構(gòu)體。
文中除非另有說明，術(shù)語“立體異構(gòu)體純的”指含有化合物的一種立體異構(gòu)體且基本上不含該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物將基本上不含該化合物相對的對映異構(gòu)體。具有兩個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物將基本上不含該化合物的其它非對映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)體純的化合物含有大于約80％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約20％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約90％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約10％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，再優(yōu)選大于約95％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約5％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，最優(yōu)選大于約97％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和小于約3％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。
文中除非另有說明，術(shù)語“立體異構(gòu)體富集的”在這里表示組合物含有大于約60％重量的化合物的一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選大于約70％重量、更優(yōu)選大于約80％重量的化合物的一種立體異構(gòu)體。
文中除非另有說明，術(shù)語“對映異構(gòu)體純的”在這里表示具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物。類似地，術(shù)語“對映異構(gòu)體富集的”指具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體富集的組合物。
4.2.JNK抑制劑 用于本發(fā)明的化合物包括外消旋的、立體異構(gòu)體純的和立體異構(gòu)體富集的JNK抑制劑，具有選擇性JNK抑制活性的立體異構(gòu)體純的和對映異構(gòu)體純的化合物，以及它們的的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物和前藥。
本發(fā)明的化合物可以是購得的或是按照這里所述的專利或?qū)＠暾堉忻枋龅姆椒ㄖ苽涞?。此外，光學(xué)純的組合物可以是不對稱合成的或用已知的拆分劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)拆分。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述JNK抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)(I)
式中 A直接是鍵或是-(CH2)a-、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-或-(CH2)bC≡C(CH2)C-； R1是芳基、雜芳基或與苯基稠合的雜環(huán)，其中各自任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代； R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6； a是1、2、3、4、5或6； b和c相同或不同，且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、1、2、3或4； d每次出現(xiàn)時(shí)為0、1或2； R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺?；榛?、磺酰基烷基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)； R4是烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其中各自任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代，或者R4是鹵素或羥基； R5、R6和R7相同或不同，且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其中，R5、R6和R7各自任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代；且 R8和R9相同或不同，且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，或者R8和R9與它們所結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成雜環(huán)，其中，R8、R9以及R8和R9結(jié)合在一起形成任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代的雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中、-A-R1是苯基，任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9和-O(CH2)bNR8R9，其中b是2或3，且其中R8和R9如上文所定義。
在另一實(shí)施方案中，R2是-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6，且b是0-4的整數(shù)。
在另一實(shí)施方案中，R2是-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bNRC(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中b是0，且其中R8和R9如上文所定義。
在另一實(shí)施方案中，R2是3-三唑基或5-四唑基。
在另一實(shí)施方案中 (a)-A-R1是苯基，任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9和-O(CH2)bNR8R9，其中b是2或3；和 (b)R2是-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)aNR5C(＝O)R6、3-三唑基或5-四唑基，其中，b是0，且其中R8和R9如上文所定義。
在另一實(shí)施方案中 (a)-A-R1是苯基，任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、烷氧基、-NR8C(＝O)R9、-C(＝O)NR8R9和-O(CH2)bNR8R9，其中b是2或3；和 (b)R2是3-三唑基或5-四唑基。
在另一實(shí)施方案中，R2是R4，且R4是任選在其5位被以下基團(tuán)取代的3-三唑基 (a)任選被羥基、甲基氨基、二甲基氨基或1-吡咯烷基取代的C1-C4直鏈或支鏈烷基；或 (b)2-吡咯烷基。
在另一實(shí)施方案中，R2是R4，且R4是任選在其5位被以下基團(tuán)取代的3-三唑基甲基、正丙基、異丙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)乙基、1-吡咯烷基甲基或2-吡咯烷基。
在另一實(shí)施方案中，當(dāng)A直接是鍵時(shí)結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有結(jié)構(gòu)(IA)，或者當(dāng)A是-(CH2)a-時(shí)具有結(jié)構(gòu)(IB)
在其它實(shí)施方案中，當(dāng)A是-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-時(shí)結(jié)構(gòu)(I)的化合物具有結(jié)構(gòu)(IC)，而當(dāng)A是-(CH2)bC≡C(CH2)c-時(shí)具有結(jié)構(gòu)(ID)
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的R1是芳基或取代的芳基，如苯基或取代的苯基，如以下結(jié)構(gòu)(IE)所示
在另一實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(I)的R2是-(CH2)bNR4(C＝O)R5。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，b＝0，且化合物具有以下結(jié)構(gòu)(IF)
結(jié)構(gòu)(I)的化合物的代表性的R2基團(tuán)包括烷基(如甲基和乙基)、鹵素(如氯和氟)、鹵代烷基(如三氟甲基)、羥基、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、氨基、芳基烷氧基(如芐氧基)、單-或二-烷基胺(如-NHCH3、-N(CH3)2和-NHCH2CH3)、-NHC(＝O)R4，其中R6是取代或未取代的苯基或雜芳基(如被羥基、羧基、氨基、酯、烷氧基、烷基、芳基、鹵代烷基、鹵素、-CONH2和-CONH烷基取代的苯基或雜芳基)、-NH(雜芳基烷基)(如-NHCH2(3-吡啶基)、-NHCH2(4-吡啶基)、雜芳基(如吡唑并、三唑并和四唑并)、-C(＝O)NHR6，其中R6是氫、烷基或如上文所定義(如-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH(H-羧基苯基)、-C(＝O)N(CH3)2)，芳基烯基(如苯基乙烯基、3-硝基苯基乙烯基、4-羧基苯基乙烯基)、雜芳基烯基(如2-吡啶基乙烯基、4-吡啶基乙烯基)。
結(jié)構(gòu)(I)的化合物的代表性的R3基團(tuán)包括鹵素(如氯和氟)、烷基(如甲基、乙基和異丙基)、鹵代烷基(如三氟甲基)、羥基、烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丁氧基)、氨基、單-烷基氨基或二-烷基氨基(如二甲基胺)、芳基(如苯基)、羧基、硝基、氰基、亞磺酰基烷基(如甲基亞磺?；?、磺?；榛?如甲基磺酰基)、磺酰氨基烷基(如-NHSO2CH3)、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9(如NHC(＝O)CH2OCH3)、NHC(＝O)R9(如-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2C6H5、-NHC(＝O)(2-呋喃基))和-O(CH2)bNR8R9(如-O(CH2)2N(CH3)2)。
結(jié)構(gòu)(I)的化合物可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機(jī)合成技術(shù)以及2002年2月7日公布的國際公開WO 02/10137(尤其是第35頁第1行到第396頁第12行的實(shí)施例1-430)中描述的方法制造，該申請通過引用全文納入本文。此外，這些化合物的具體例子可在該公開中找到。
結(jié)構(gòu)(I)的JNK抑制劑的示例性的例子有
3-(4-氟-苯基)-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺；
3-[3-(3-哌啶-1-基-丙酰氨基)-苯基]-1H-吲唑-5-甲酸酰胺；
3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲唑；
3-(4-氟-苯基)-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吲唑；
N-叔丁基-3-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺；
3-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
二甲基-(2-{4-[5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺；
5-[5-(1，1-二甲基-丙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑；
3-(4-氟-苯基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑
3-(6-甲氧基-萘-2-基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吲唑；
3-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-甲酸酰胺； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一實(shí)施方案中，所述JNK抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)(II)
式中 R1是任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代的芳基或雜芳基； R2是氫； R3是氫或低級烷基； R4表示1-4個(gè)任選的取代基，其中各取代基相同或不同并獨(dú)立地選自鹵素、羥基、低級烷基和低級烷氧基； R5和R6相同或不同，且獨(dú)立地為-R8、-(CH2)aC(＝O)R9、-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10； 或R5和R6與它們所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)； R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺?；榛⒒酋；榛?、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)\取代的雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)； R8、R9、R10和R11相同或不同，且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基； 或R8和R9與它們所結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成雜環(huán)； a和b相同或不同，且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、1、2、3或4；和 c每次出現(xiàn)時(shí)為0、1或2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是取代或未取代的芳基或雜芳基。當(dāng)R1被取代時(shí)它被一個(gè)或多個(gè)下面定義的取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，R1被鹵素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一實(shí)施方案中，R1是取代或未取代的芳基、呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基。
在另一實(shí)施方案中，R1是取代或未取代的芳基或雜芳基。當(dāng)R1被取代時(shí)它被一個(gè)或多個(gè)下面定義的取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，R1被鹵素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一實(shí)施方案中，R1是取代或未取代的芳基，優(yōu)選苯基。當(dāng)R1是取代的芳基時(shí)，所述取代基如下文所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，R1被鹵素、-SO2R8或-SO2R8R9取代。
在另一實(shí)施方案中，R5和R6與它們所結(jié)合的氮原子一起形成取代或未取代的含氮非芳香性雜環(huán)，在一個(gè)實(shí)施方案中是哌嗪基、哌啶基或嗎啉基。
當(dāng)R5和R6與它們所結(jié)合的氮原子一起形成取代的哌嗪基、哌啶基或嗎啉基時(shí)，所述哌嗪基、哌啶基或嗎啉基可被一個(gè)或多個(gè)下面定義的取代基取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)被取代時(shí)，所述取代基是烷基、氨基、烷基氨基、烷氧基烷基、?；?、吡咯烷基或哌啶基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3是氫，R4不存在，且所述JNK抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)(IIA)
以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)更加具體的實(shí)施方案中，R1是任選被R7取代的苯基，并具有以下結(jié)構(gòu)(IIB)
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，R7相對于嘧啶位于苯基的對位，如以下結(jié)構(gòu)(IIC)所示
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
結(jié)構(gòu)(II)的JNK抑制劑可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機(jī)合成技術(shù)以及2002年6月13日公布的國際公開WO 02/46170(尤其是第23頁第5行到第183頁第25行的實(shí)施例1-27)中描述的方法制造，該申請通過引用全文納入本文。此外，這些化合物的具體例子可在該公開中找到。
結(jié)構(gòu)(II)的JNK抑制劑的示例性的例子有
4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-1-基-甲酮；
1-(4-{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰}-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-[4-(4-{4-[4-(3-羥基-丙基硫烷基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酰)-哌嗪-1-基]-乙酮；
{4-[4-(4-氯-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一實(shí)施方案中，所述JNK抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)(III)
其中，R0靈-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-； 結(jié)構(gòu)(III)的化合物是(i)未取代的，(ii)單取代的并具有第一取代基，或(iii)雙取代的并具有第一取代基和第二取代基； 第一取代基或第二取代基當(dāng)存在時(shí)位于第3、4、5、7、8、9或10位，其中所述第一取代基和第二取代基當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為烷基、羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)
其中R3和R4結(jié)合在一起并代表亞烷基或含有雜原子的環(huán)亞烷基，或者或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和 R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在另一實(shí)施方案中，所述JNK抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)(IIIA)
2H-二苯并[cd，g]吲哚-6-酮 (IIIA) 其為(i)未取代的，(ii)單取代的并具有第一取代基，或(iii)雙取代的并具有第一取代基和第二取代基； 第一取代基或第二取代基當(dāng)存在時(shí)出現(xiàn)在第3、4、5、7、8、9或10位； 其中所述第一取代基和第二取代基當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為烷基、羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)
其中，R3和R4結(jié)合在一起并代表亞烷基或含有雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和 R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在結(jié)構(gòu)(IIIA)的化合物的一個(gè)亞類中，第一取代基或第二取代基出現(xiàn)在第5、7或9位。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一取代基或第二取代基出現(xiàn)在第5或7位。
在結(jié)構(gòu)(IIIA)的化合物的第二個(gè)亞類中，第一取代基或第二取代基出現(xiàn)在第5、7或9位； 第一取代基或第二取代基獨(dú)立地為烷氧基、芳氧基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、二-烷基氨基烷基，或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)； R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；且 R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基。
在另一實(shí)施方案中，所述JNK抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)(IIIB)
2-氧代-2H-214-蒽[9，1-cd]異噻唑-6-酮 (IIIB) 其為(i)未取代的，(ii)單取代的并具有第一取代基，或(ii)雙取代的并具有第一取代基和第二取代基； 第一取代基或第二取代基當(dāng)存在時(shí)出現(xiàn)在第3、4、5、7、8、9或10位； 其中，第一取代基和第二取代基當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為烷基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)
其中，R3和R4結(jié)合在一起代表亞烷基或含有雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和 R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
結(jié)構(gòu)(IIIB)的化合物的一個(gè)亞類中，第一取代基或第二取代基出現(xiàn)在第5、7或9位。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一取代基或第二取代基出現(xiàn)在第5或7位。
在結(jié)構(gòu)(IIIB)的化合物的第二個(gè)亞類中，第一取代基或第二取代基獨(dú)立地為烷氧基、芳氧基，或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)； R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；和 R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基。
在另一實(shí)施方案中，所述JNK抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)(IIIC)
2-氧雜-1-氮雜-醋蒽烯-6-酮 (IIIC) 其為(i)單取代的并具有第一取代基或(ii)雙取代的并具有第一取代基和第二取代基； 第一取代基或第二取代基當(dāng)存在時(shí)出現(xiàn)在第3、4、5、7、8、9或10位； 其中，第一取代基和第二取代基當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為烷基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)
其中，R3和R4結(jié)合在一起代表亞烷基或含有雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和 R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在結(jié)構(gòu)(IIIC)的化合物的一個(gè)亞類中，第一取代基或第二取代基出現(xiàn)在第5、7或9位。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一取代基或第二取代基出現(xiàn)在第5或7位。
在結(jié)構(gòu)(IIIC)的化合物的第二個(gè)亞類中，第一取代基或第二取代基獨(dú)立地為烷氧基、芳氧基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基、二-烷基氨基烷基，或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)； R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；和 R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基。
在另一實(shí)施方案中，所述JNK抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)(IIID)
2，2-二氧代-2H-216-蒽[9，1-cd]異噻唑-6-酮 (IIID) 其為(i)單取代的并具有出現(xiàn)在第5、7或9位的第一取代基，(ii)雙取代的并具有出現(xiàn)在第5位的第一取代基和出現(xiàn)在第7位的第二取代基，(iii)雙取代的并具有出現(xiàn)在第5位的第一取代基和出現(xiàn)在第9位的第二取代基，或(iv)雙取代的并具有出現(xiàn)在第7位的第一取代基和出現(xiàn)在第9位的第二取代基； 其中，第一取代基和第二取代基當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為烷基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基，或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)
其中，R3和R4結(jié)合在一起代表亞烷基或含有雜原子的環(huán)亞烷基或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和 R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在結(jié)構(gòu)(IIID)的化合物的一個(gè)亞類中，第一取代基或第二取代基出現(xiàn)在第5或7位。
在結(jié)構(gòu)(IIID)的化合物的第二個(gè)亞類中，第一取代基或第二取代基獨(dú)立地為烷基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基，或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)。
在結(jié)構(gòu)(IIID)的化合物的另一個(gè)亞類中，第一取代基和第二取代基獨(dú)立地為烷氧基、芳氧基，或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)； R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；和 R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基羰基或環(huán)烷基烷基。
在另一實(shí)施方案中，所述JNK抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)(IIIE)
蒽[9，1-cd]異噻唑-6-酮 (IIIE) 其為(i)單取代的并具有出現(xiàn)在第5、7或9位的第一取代基，(ii)雙取代的并具有出現(xiàn)在第5位的第一取代基和出現(xiàn)在第9位的第二取代基，(iii)雙取代的并具有出現(xiàn)在第7位的第一取代基和出現(xiàn)在第9位的第二取代基，或(iv)雙取代的并具有出現(xiàn)在第5位的第一取代基和出現(xiàn)在第7位的第二取代基； 其中，第一取代基和第二取代基當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為烷基、鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基，或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)
其中，R3和R4結(jié)合在一起代表亞烷基或含有雜原子的環(huán)亞烷基或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和 R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物的一個(gè)亞類中，第一取代基或第二取代基出現(xiàn)在第5或7位。
在結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物的第二個(gè)亞類中，結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物是雙取代的且至少一個(gè)取代基選自用結(jié)構(gòu)(d)或(f)表示的結(jié)構(gòu)。
在結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物的另一個(gè)亞類中，化合物是單取代的。在結(jié)構(gòu)(IIIE)的化合物的再一個(gè)亞類中，化合物在第5或7位被結(jié)構(gòu)(e)或(f)表示的基團(tuán)單取代。
在另一實(shí)施方案中，所述JNK抑制劑具有下述結(jié)構(gòu)(IIIF)
2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮 (IIIF) 其為(i)未取代的，(ii)單取代的并具有第一取代基，或(iii)雙取代的并具有第一取代基和第二取代基； 第一取代基或第二取代基當(dāng)存在時(shí)位于第3、4、5、7、8、9或10位； 其中，第一取代基和第二取代基當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為烷基、羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基，或是用結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)
其中R3和R4結(jié)合在一起代表亞烷基或含有雜原子的環(huán)亞烷基，或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷 基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和 R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)(IIIF)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在第3、4、5、7、8、9或10位未被取代。
結(jié)構(gòu)(III)的JNK抑制劑可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機(jī)合成技術(shù)以及2001年2月2日公布的國際公開WO 01/12609(尤其是第24頁第6行到第49頁第16行的實(shí)施例1-7)和2002年8月29日公布的國際公開WO02/066450(尤其是第59-108頁的化合物AA-HG)中描述的方法制造，所述申請通過引用全文納入本文。此外，這些化合物的具體例子可在這些公開中找到。
結(jié)構(gòu)(III)的JNK抑制劑的示例性的例子有
2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
7-氯-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-二甲基氨基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
7-芐氧基-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
N-(6-氧代-2，6-二氫-二苯并[cd，g]吲唑-5-基)-乙酰胺；
5-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-2H-二苯并[cd，g]吲唑-6-酮；
5-氨基-蒽[9，1-cd]異噻唑-6-酮；
正(6-氧代-6H-蒽[9，1-cd]異噻唑-5-基)-苯甲酰胺；
7-二甲基氨基-蒽[9，1-cd]異噻唑-6-酮；
2-氧雜-1-氮雜-醋蒽烯-6-酮； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
可用于本發(fā)明方法的其它JNK抑制劑包括但不限于以下文獻(xiàn)中描述的那些國際公開WO 00/39101(尤其是第2頁第10行到第6頁第12行)；國際公開WO 01/14375(尤其是第2頁第4行到第4頁第4行)；國際公開WO00/56738(尤其是第3頁第25行到第6頁第13行)；國際公開WO 01/27089(尤其是第3頁第7行到第5頁第29行)；國際公開WO 00/12468(尤其是第2頁第10行到第4頁第14行)；歐洲專利公開1110957(尤其是第19頁第52行到第21頁第9行)；國際公開WO 00/75118(尤其是第8頁第10行到第11頁第26行)；國際公開WO 01/12621(尤其是第8頁第10行到第10頁第7行)；國際公開WO 00/64872(尤其是第9頁第1行到第106頁第2行)；國際公開WO 01/23378(尤其是第90頁第1行到第91頁第11行)；國際公開WO02/16359(尤其是第163頁第1行到第164頁第25行)；美國專利6,288,089(尤其是第22欄第25行到第25欄第35行)；美國專利6,307,056(尤其是第63欄第29行到第66欄第12行)；國際公開WO 00/35921(尤其是第23頁第5行到第26頁第14行)；國際公開WO 01/91749(尤其是第29頁第1-22行)；國際公開WO 01/56993(尤其是第43頁到第45頁)；和國際公開WO01/58448(尤其是第39頁)，所述文獻(xiàn)通過全文納入本文。
需要注意的是，如果所示結(jié)構(gòu)和該結(jié)構(gòu)的名稱之間有差異，應(yīng)以所示結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。此外，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分的立體異構(gòu)體沒有用例如黑體或虛線表示，則表示該結(jié)構(gòu)或其部分將包括它所有的立體異構(gòu)體。
4.3.第二活性制劑 如上所述，第二活性成分或第二活性制劑可與JNK抑制劑一起用于本發(fā)明的方法和組合物以治療、預(yù)防或控制CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征。具體的第二活性制劑可改善CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征患者的運(yùn)動(dòng)功能和感覺，或防止患者發(fā)生并發(fā)癥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二活性制劑是類固醇如糖皮質(zhì)激素，例如但不限于甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松和倍他米松。
在另一實(shí)施方案中，所述第二活性制劑是抗炎劑，包括但不限于萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞來昔布、舒林酸、奧沙普秦、雙氟尼酸、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁關(guān)酮、羅非昔布、氨甲喋呤、來氟米特、硫氮磺胺吡啶、金鹽、RH0-D免疫球蛋白、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)孢霉素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達(dá)克珠單抗、水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、雙氟尼酸、雙水楊酸酯、奧沙拉秦、硫氮磺胺吡啶、對乙酰氨基酚、消炎痛、舒林酸、甲芬那酸、甲氧胺苯酸鈉、托美汀、酮咯酸、雙氯芬酸、氟比洛芬、奧沙普秦、吡羅昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡羅昔康、替諾昔康、保泰松、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齊留通、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉、金諾芬、氨甲喋呤、秋水仙素、別嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆。
在另一實(shí)施方案中，所述第二活性制劑是cAMP類似物，包括但不限于db-cAMP。不受理論的限制，認(rèn)為某些JNK抑制劑和cAMP類似物可以以互補(bǔ)或協(xié)同方式作用以治療或控制疾病。還認(rèn)為組合使用這樣的試劑可提高cAMP水平，增強(qiáng)軸突回避(sparing)、髓鞘形成和5-羥色胺能纖維的生長，并改善運(yùn)動(dòng)。
在另一實(shí)施方案中，所述第二活性制劑包括哌甲酯類藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述哌甲酯類藥物包含l-蘇型-哌甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述哌甲酯類藥物包含d-蘇型-哌甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述哌甲酯類藥物包含l-赤型-哌甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述哌甲酯類藥物包含d-赤型-哌甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述哌甲酯類藥物包含dl-蘇型-哌甲酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述哌甲酯類藥物包含dl-赤型-哌甲酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述哌甲酯類藥物包含1-蘇型-哌甲酯、d-蘇型-哌甲酯、d-赤型-哌甲酯和l-赤型-哌甲酯中的兩種或多種的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)用哌甲酯類藥物來治療CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征時(shí)，給予包含即釋劑量和緩釋第二劑量的劑型可降低濫用的可能性、便于給藥、以及提供較高的患者順應(yīng)性。某些劑型(例如，脈沖劑、小丸劑和大丸劑)以及哌甲酯(例如d-蘇型-哌甲酯)的給藥方法揭示于美國專利5,837,284和6,602,887中，所述專利通過引用全文納入本文。
在另一實(shí)施方案中，所述第二活性制劑是利尿劑。利尿劑可用于降低大腦體積和顱內(nèi)壓(ICP)。通常使用甘露醇、呋塞米、甘油和尿素。還設(shè)計(jì)了代謝療法通過降低大腦代謝率來降低ICP。巴比妥酸鹽(酯)是最常見的用來抑制大腦代謝的一類藥物。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二活性制劑包括免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、抗血小板劑、安定藥、抗抑郁藥、苯二氮卓類、丁螺環(huán)酮、金剛胺、以及用于CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征患者的其它已知或常用藥劑。
在另一實(shí)施方案中，所述第二活性制劑是IMiD或SelCID(Celgene公司，新澤西)(例如，美國專利6,075,041；5,877,200；5,698,579；5,703,098；6,429,221；5,736,570；5,658,940；5,728,845；5,728,844；6,262,101；6,020,358；5,929,117；6,326,388；6,281,230；5,635,517；5,798,368；6,395,754；5,955,476；6,403,613；6,380,239；和6,458,810中所揭示的那些，各專利通過引用全文納入本文)。
對難治的ICP升高患者可采用手術(shù)干涉如減壓性顱骨切除術(shù)。在該手術(shù)過程中，大塊頭骨被除去同時(shí)硬腦膜膨出。這樣增加了總顱內(nèi)體積，因此降低了ICP。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，JNK抑制劑可與神經(jīng)移植術(shù)一起采用以治療CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征。
4.4.治療和預(yù)防方法 本發(fā)明的方法包括預(yù)防、治療和/或控制CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的方法。CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征包括但不限于原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、外傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、腦挫傷和撕裂傷、硬腦膜下血腫、表皮血腫、外傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亞急性SCI、慢性SCI、脊髓中央損傷綜合征、Brow正Sequard綜合征綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)原性休克、脊髓休克、意識水平改變、頭痛、惡心、嘔吐、記憶喪失、頭暈、復(fù)視、視力模糊、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易激惹、集中不能、神經(jīng)質(zhì)、行為損傷、認(rèn)知缺陷和癲癇發(fā)作。
文中，除非另有說明，術(shù)語“治療”指在CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的癥狀出現(xiàn)之后給予組合物，而“預(yù)防”指在CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的癥狀出現(xiàn)之前給藥，尤其是給予有CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征風(fēng)險(xiǎn)的患者。文中，除非另有說明，術(shù)語“預(yù)防”包括但不限于抑制或防止與CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征有關(guān)的癥狀。文中除非另有說明，術(shù)語“控制”包括預(yù)防止CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的癥狀在曾經(jīng)患有CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的患者中復(fù)發(fā)，延長曾經(jīng)患有CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的患者癥狀緩解的時(shí)間，和/或預(yù)防有CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征風(fēng)險(xiǎn)的患者發(fā)生CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征。
與CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征有關(guān)的癥狀包括但不限于運(yùn)動(dòng)肌無力(尤其是伴有或不伴有呼吸性窘迫的下肢輕癱或四肢輕癱)；感覺喪失，或者腸或排尿控制喪失；性功能障礙；神經(jīng)原性休克癥狀，如輕度頭痛、盜汗、心動(dòng)過緩、低體溫、不伴有代償性心動(dòng)過速的低血壓；疼痛；呼吸功能不全；伴有上肢和下肢肢端反射消失的四肢癱瘓；受影響水平之下的感覺缺失；直腸和膀胱括約肌緊張性消失；導(dǎo)致腹脹、腸梗阻和胃排空延遲的尿潴留和腸潴留；同側(cè)下垂、瞳孔縮小、無汗癥；伴有疼痛和溫度感覺消失的癱瘓；觸覺、振動(dòng)和本體感覺相對回避；分離性感覺喪失；手臂無力，損傷水平之下小塊感覺消失；損傷水平之下振動(dòng)和位置感消失、反射亢進(jìn)以及足趾伸肌征(extensor toe sign)；同側(cè)節(jié)段性感覺缺失；和伴有疼痛、神經(jīng)根感覺改變、不對稱下位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元型腿無力以及括約肌障礙的多(發(fā)性)神經(jīng)根病。
本發(fā)明的方法包括給予患有、或可能會(huì)患有CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的患者(例如，人)一種或多種JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
另一種方法包括給予1)JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，和2)第二活性制劑或活性成分。JNK抑制劑的例子在文中揭示(參見例如4.2節(jié))；第二活性制劑的例子也在文中揭示(參見例如4.3節(jié))。
可通過相同或不同給藥途徑將JNK抑制劑和第二活性制劑同時(shí)或依次給予患者。具體活性制劑所采用的具體給藥途徑的適用性將取決于活性制劑本身(例如，當(dāng)口服給予時(shí)在進(jìn)入血流之前是否不分解)和要治療的疾病。JNK抑制劑的一個(gè)具體給藥途徑是口服。本發(fā)明所述第二活性制劑或成分的具體給藥途徑是本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員熟知的。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于這里所述病癥的JNK抑制劑的推薦日劑量范圍為約1mg至約10,000mg/天，以每日一次的單次劑量給予，或者優(yōu)選在一天中分多次給予。更具體地說，日劑量以相等的分劑量每天給予兩次。具體地說，日劑量范圍可以是約1mg至約5,000mg/天，更具體地說，約10mg至約2,500mg/天，約100mg至約800mg/天，約100mg至約1,200mg/天，或約25mg至約2,500mg/天。當(dāng)用于控制患者的病癥時(shí)，治療可以從較低劑量(可能約為1mg至約2,500mg)開始，如果需要的話可升高至約200mg至約5,000mg/天，根據(jù)患者的整體反應(yīng)以單次劑量或分份劑量給予。
4.4.1.與第二活性制劑聯(lián)合治療 本發(fā)明的具體方法包括與一種或多種第二活性制劑、外科手術(shù)或神經(jīng)移植聯(lián)合給予JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。JNK抑制劑的例子在文中揭示(參見例如4.2節(jié))。第二活性制劑的例子也在文中揭示(參見例如4.3節(jié))。
可通過相同或不同給藥途徑將JNK抑制劑和第二活性制劑同時(shí)或依次給予患者。具體活性制劑所采用的具體給藥途徑的適用性將取決于活性制劑本身(例如，當(dāng)口服給予時(shí)在進(jìn)入血流之前是否不分解)和要治療的疾病。本發(fā)明所述JNK抑制劑的一個(gè)具體給藥途徑是口服。本發(fā)明所述第二活性制劑或成分的具體給藥途徑是本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員熟知的。參見例如《醫(yī)生案頭參考》(Physicians′Desk Reference)，1755-1760(第56版，2002)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二活性制劑是以約1mg至約1000mg、約5mg至約500mg、約10mg至約350mg或約50mg至約200mg的量每天一次或每天兩次口服、靜脈內(nèi)或皮下施用。所述第二活性制劑的具體量將取決于所使用的具體藥劑、要治療或控制的疾病的類型、疾病的嚴(yán)重性和階段、以及JNK抑制劑和同時(shí)給予患者的任何可選的其它活性制劑的量。在一具體實(shí)施方案中，所述第二活性制劑是甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松、db-cAMP或其組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，給予甲基強(qiáng)的松龍的量可以是15分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)推注30mg/kg、然后以5.4mg/kg/h灌輸23小時(shí)；以及推注結(jié)束后靜脈灌輸45分鐘。
在一個(gè)實(shí)施方案中，給予哌甲酯的量可以為約0.01mg至約1mg/kg。
在另一實(shí)施方案中，給予地塞米松的量可以為靜脈注射約10mg至約100mg，然后每6小時(shí)靜脈注射6mg至10mg，持續(xù)24小時(shí)。
在該方法的一個(gè)具體實(shí)施方案中，可給予CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征患者JNK抑制劑和db-cAMP。
4.4.2.與移植療法一起使用 本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的方法，該方法包括與神經(jīng)移植和干細(xì)胞移植聯(lián)合給予JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
不受理論的限制，認(rèn)為聯(lián)合使用JNK抑制劑和Schwann細(xì)胞或干細(xì)胞移植可為CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征患者提供累加或協(xié)同效應(yīng)。具體地說，認(rèn)為當(dāng)與Schwann細(xì)胞或干細(xì)胞移植一起使用時(shí)，JNK抑制劑顯著促進(jìn)了棘上和本體感受軸突回避和髓鞘形成。
本發(fā)明包括治療、預(yù)防和/或控制CNS損傷/損害及相關(guān)綜合征的方法，該方法包括在手術(shù)或Schwann細(xì)胞或干細(xì)胞移植之前、之中或之后給予患者(例如，人)JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
4.5.藥物組合物 藥物組合物可以用于制備獨(dú)立的單一單位劑型制品。本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物和劑型也可包含一種或多種額外的活性成分。因此，本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含這里所述的活性成分(例如，JNK抑制劑和第二活性制劑)。任選的額外的活性成分的例子在本文中揭示(參見例如4.3節(jié))。
本發(fā)明的單一單位劑型適合通過口服、粘膜(例如，鼻、舌下、陰道、口腔或直腸粘膜)、腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、大丸注射、肌肉內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、局部(例如滴眼劑或其它眼制劑)、透皮或經(jīng)皮給予患者。劑型的例子包括但不限于片劑；囊片劑；膠囊劑，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；含片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如鼻噴霧或吸入劑)；凝膠劑；適合口服或粘膜給予患者的液體劑型，包括懸浮劑(例如水性或非水性液體懸浮劑、水包油乳劑或油包水乳劑)、溶液劑和酏劑；適合腸胃外給予患者的液體劑型；滴眼劑或適合局部給藥的其它眼制劑；以及可被重配以提供適合腸胃外給予患者的液體劑型的無菌固體(例如結(jié)晶或無定形固體)。
本發(fā)明的組合物、形狀和劑型類型將根據(jù)其用途而改變。例如，用于疾病快速治療的劑型所含一種或多種活性成分的量可大于用于相同疾病長期治療的劑型所含的量。類似地，腸胃外劑型所含一種或多種活性成分的量將小于用于治療相同疾病的口服劑型所含的量。這些本發(fā)明所包括的具體劑型的方式以及其它方式將是相互不同的，并且是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易了解的。參見例如《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington′s PharmaceuticalSciences)，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本文中提供。某一具體賦形劑是否適合摻在藥物組合物或劑型中取決于本領(lǐng)域熟知的多種因素，其中包括但不限于將該劑型給予患者的途徑。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用于腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性還可取決于劑型中的具體活性成分。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當(dāng)暴露于水時(shí)可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分對這種加速的分解特別敏感。因此，本發(fā)明包括含有極少(若有的話)乳糖其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。術(shù)語”無乳糖”在這里表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實(shí)質(zhì)上加快活性成分的降解速度。
本發(fā)明的無乳糖的組合物可含有本領(lǐng)域熟知的賦形劑，這些賦形劑列在，例如，《美國藥典》(USP)25-NF20(2002)。通常，無乳糖的組合物含有藥學(xué)上可配伍且藥學(xué)上可接受量的活性成分、粘合劑/填料和潤滑劑。優(yōu)選無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠凝淀粉和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還包括含有活性成分的無水藥物組合物和劑型，因?yàn)樗畬⒋龠M(jìn)某些化合物的降解。例如，加水(例如5％)是制藥領(lǐng)域廣泛接受的一種模擬長期儲(chǔ)存以確定制劑隨時(shí)間的保存期或穩(wěn)定性特征的方法。參見例如，JensT.Carstensen，《藥物穩(wěn)定性原則和實(shí)踐》(Drug StabilityPrinciples &Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實(shí)際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對于制劑的作用將非常顯著，因?yàn)樵谥苿┑闹圃?、處理、包裝、儲(chǔ)存、裝運(yùn)和使用過程中通常會(huì)遇到水分和/或濕氣。
本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可用無水或水分含量低的成分并在低濕度條件下制造。如果在制造、包裝和/或儲(chǔ)存過程中預(yù)計(jì)將會(huì)接觸水分和/或濕氣，則含有蔗糖以及至少一種包含伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型則優(yōu)選是無水的。
無水藥物組合物應(yīng)以保持其無水特性的方式制備和儲(chǔ)存。因此，無水組合物優(yōu)選用已知可防止暴露于水的材料來包裝，因此可將它們裝在合適的制劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限于氣密箔、塑料、單位劑量容器(如藥瓶)、壓泡包裝和窄條包裝。
本發(fā)明還包括含有一種或多種可降低活性成分分解速度的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文被稱為“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。
像賦形劑的量和類型一樣，劑型中具體類型活性成分的量可根據(jù)各種因素而變，這些因素包括但不限于給藥途徑。然而，本發(fā)明的典型劑型含有含量為約1mg至約1,200mg的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。典型的劑型含有含量約為1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、400mg、800mg、1,200mg、2,500mg、5,000mg或10,000mg的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在一具體實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型含有含量約為400mg、800mg或1,200mg的JNK抑制劑。典型的劑型含有含量為約1mg至約1000mg、約5mg至約500mg、約10mg至約350mg或約50mg至約200mg的第二活性成分。當(dāng)然，第二活性制劑的具體量將取決于所用具體藥劑、被治療或控制的病癥類型以及JNK抑制劑和任何任選的同時(shí)給予患者的其它活性制劑的量。
4.5.1.口服劑型 適合口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可被制成分散劑型，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、囊片劑、膠囊劑和液體劑(例如，調(diào)味糖漿)。這種劑型含有預(yù)定量的活性成分，并可用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的制藥方法來制造。通?？蓞⒁姟独酌黝D藥物科學(xué)》，第18版，Mack Publishing，EastonPA(1990)。
本發(fā)明的典型口服劑型是按照常規(guī)藥物混合物技術(shù)將活性成分與至少一種賦形劑充分混合制造的。賦形劑可有多種形式，這取決于給藥所要求的制劑形式。例如，適合用于口服液體或氣溶膠劑型的賦形劑包括但不限于水、二醇、油、調(diào)味劑、防腐劑和著色劑。適合用于固體口服劑型(例如，粉末劑、片劑、膠囊劑和囊片)的賦形劑的例子包括但不限于淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
片劑和膠囊由于易于施用，是最優(yōu)選的口服單位劑型，其中可使用固體賦形劑。如果需要的話，可用標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)將片劑包衣?？捎萌魏沃扑幏椒ㄖ圃爝@種劑型。通常，藥物組合物和劑型是將活性成分與液體載體、細(xì)分散的固體載體或這兩者充分均勻混合來制造，如果有必要然后將產(chǎn)物制成所需形狀。
例如，可通過壓縮或模壓來制造片劑。壓縮片可通過在合適的機(jī)器中壓縮任選與賦形劑混合物的自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的活性成分來制造。模壓片可通過在合適的機(jī)器中模壓被惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物的混合物來制造。
可用于本發(fā)明口服劑型的賦形劑的例子包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適合用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然和合成樹膠(如阿拉伯膠)、藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠凝淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如2208號，2906號，2910號)、微晶纖維素，以及它們的混合物。
微晶纖維素的合適形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的材料(獲自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，以及它們的混合物。一種具體粘合劑是以AVICEL RC-581出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適合用于這里所述藥物組合物和劑型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠凝淀粉，以及它們的混合物。本發(fā)明的藥物組合物中的粘合劑或填料章藥物組合物或劑型的重量百分比通常為約50至約99。
崩解劑被用于本發(fā)明的組合物以使片劑在暴露于含水環(huán)境時(shí)崩解。含有過多崩解劑的片劑可能會(huì)在儲(chǔ)存時(shí)崩解，而含有過少崩解劑的片劑可能不會(huì)以所需速度崩解或不會(huì)在所需條件下崩解。因此，崩解劑的充足量應(yīng)既不太多也不太少，太多或太少都會(huì)不利地改變本發(fā)明固體口服劑型的活性成分的釋放。所用崩解劑的量將根據(jù)制劑類型而變，并可由本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員方便地確定。典型的藥物組合物含有約0.5至約15重量百分比，優(yōu)選約1至約5重量百分比的崩解劑。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林鉀、羧甲基淀粉鈉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纖維素、樹膠以及它們的混合物。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂，以及它們的混合物。其它潤滑劑包括，例如，syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD制造)、合成二氧化硅的凝固氣溶膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，MA出售的熱解二氧化硅產(chǎn)品)，以及它們的混合物。如果使用的話，潤滑劑的用量通常為摻有它們的藥物組合物或劑型重量的不到約1％。
本發(fā)明的具體固體口服劑型優(yōu)選含有本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠體無水二氧化硅和明膠。
4.5.2.緩釋劑型 本發(fā)明的活性成分可通過控制釋放裝置或通過本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員熟知的輸遞裝置給藥。其例子包括但不限于下列美國專利中描述的那些3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，5,639,476，5,354,556和5,733,566，它們分別被納入本文作為參考。這種劑型可用來提供一種或多種活性成分的緩慢或控制釋放，使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透膜、等滲系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球體或它們的組合來提供不同比例的所需釋放特征。本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員已知的合適的控釋制劑包括這里所述的那些，并可方便地選擇以用于本發(fā)明的活性成分。因此，本發(fā)明包括適合口服給藥的單一單位劑型，例如但不限于適合用于控制釋放的片劑、膠囊、膠丸和囊片。
所有控制釋放藥物產(chǎn)品的一個(gè)共同目的是使其藥物療效優(yōu)于其不可控制的對應(yīng)物的療效。理想情況下，在藥物治療中使用最佳設(shè)計(jì)的控制釋放制品能夠在最短時(shí)間內(nèi)用最少的藥物來治愈或控制癥狀?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括藥物活性延長、給藥頻率降低以及患者順應(yīng)性提高。此外，控釋制劑可用來影響起效時(shí)間或其它特性，例如藥物的血液水平，因此可影響副作用(例如不良作用)的發(fā)生。
大多數(shù)控釋制劑被設(shè)計(jì)成最初釋放能迅速產(chǎn)生所需治療效果的藥物(活性成分)量，并逐步且連續(xù)釋放其它藥物量以在較長時(shí)間內(nèi)保持這種治療或預(yù)防效果的水平。為在體內(nèi)維持這種恒定的藥物水平，藥物必須以能夠替換被代謝并排出體外的藥物的量的速度從劑型中釋放?？赏ㄟ^各種條件刺激活性成分的受控釋放，其中包括但不限于pH、溫度、酶、水，或其它生理?xiàng)l件或化合物。
4.5.3.腸胃外劑型 腸胃外劑型可通過各種途徑給予患者，其中包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括大丸注射)、肌肉內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)。由于這種劑型的施用通常不經(jīng)過患者對污染物的天然防御，因此腸胃外劑型優(yōu)選為無菌的或者能夠在用于患者之前被滅菌。腸胃外劑型的例子包括但不限于注射用溶液、將溶解或懸浮于藥學(xué)上可接受的注射用載體中的干燥產(chǎn)品、注射用懸液以及乳劑。
可用于本發(fā)明的腸胃外劑型的合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。其例子包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、Ringer′s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸Ringer′s注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
本文所披露的提高一種或多種活性成分的溶解度的化合物也可被摻入本發(fā)明的腸胃外劑型。例如，可用環(huán)糊精及其衍生物來提高本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物及其衍生物的溶解度。參見例如美國專利號5,134,127，該專利被納入本文作為參考。
4.5.4.局部和粘膜劑型 本發(fā)明的局部和粘膜劑型包括但不限于噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳劑、懸浮劑、滴眼劑或其它眼制劑，或其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的形式。參見例如《雷明頓藥物科學(xué)》，第16和18版，MackPublishing，EastonPA(1980和1990)；以及《藥物劑型介紹》(Introduction to Pharmaceutical Dose Forms)，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適用于治療口腔粘膜組織的劑型可被制成漱口藥或口腔凝膠。
可用于本發(fā)明的局部和粘膜劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，并取決于所給藥物組合物或劑型將施用的特定組織，典型的賦形劑包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油，以及它們的混合物，用來形成無毒且藥學(xué)上可接受的溶液、乳劑或凝膠。如果需要的話也可在藥物組合物和劑型中添加潤濕劑或保溫劑。這種添加成分的例子是本領(lǐng)域熟知的。參見例如《雷明頓藥物科學(xué)》第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)。
可調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH值以促進(jìn)一種或多種活性成分的遞送。類似地，可調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張力以促進(jìn)輸送。可在藥物組合物或劑型中添加硬脂酸酯之類的化合物以有利的改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性，以便促進(jìn)輸送。在這點(diǎn)上，硬脂酸酯可作為制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性制劑，以及作為輸送增強(qiáng)劑或滲透增強(qiáng)劑。還可用活性成分的不同的鹽、水合物或溶劑化物來調(diào)節(jié)所得組合物的特性。
4.5.5.試劑盒 通常，本發(fā)明的活性成分優(yōu)選不同時(shí)或不通過相同給藥途徑給予患者。因此，本發(fā)明包括試劑盒，當(dāng)執(zhí)業(yè)醫(yī)師使用這種試劑盒時(shí)能夠簡化將適當(dāng)量的活性成分給予患者。
典型的本發(fā)明的試劑盒包含JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、前藥或包合物的劑型。本發(fā)明的試劑盒中還可含有其它活性成分或它們的組合。其它活性成分的例子包括但不限于這里所述的那些(參見例如4.3節(jié))。
本發(fā)明的試劑盒還可包含用來施用所述活性成分的裝置。這種裝置的例子包括但不限于針筒、滴液袋、貼片和吸入器。
本發(fā)明的試劑盒還可包括移植用的細(xì)胞或血液以及用于施用一種或多種活性成分的藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體。例如，如果活性成分以必須重新配制以進(jìn)行胃腸外給藥的固體形式提供，則試劑盒可含有裝有合適載體的密封容器，所述活性成分可溶于這種運(yùn)載體以形成適合腸胃外給藥的不含顆粒的無菌溶液。藥學(xué)上可接受的載體的例子包括但不限于USP注射用水；水性運(yùn)載體，例如但不限于氯化鈉注射液、Ringer′s注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸鹽Ringer′s注射液；可與水混溶的運(yùn)載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性運(yùn)載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5.實(shí)施例 以下非限制性實(shí)施例例舉了本發(fā)明的某些實(shí)施方案。
5.1.藥理學(xué)研究 進(jìn)行了一系列非臨床藥理學(xué)研究以支持JNK抑制劑在人類對象中的臨床評價(jià)。除非另有說明，這些研究是按照國際公認(rèn)的研究設(shè)計(jì)指南進(jìn)行的，并符合藥品安全性試驗(yàn)規(guī)范(GLP)的要求。
在體外研究中表征了JNK抑制劑的藥理學(xué)特性，其中包括與沙利度胺的活性比較。研究檢測了JNK抑制劑對各種細(xì)胞因子的生成的影響。此外，可在狗中進(jìn)行JNK抑制劑的藥理學(xué)安全性研究，并檢測了該化合物對ECG參數(shù)的功效以進(jìn)一步作為靈長類中三次重復(fù)劑量毒性研究的一部分。
5.2.毒理學(xué)研究 可在麻醉的狗中研究JNK抑制劑對心血管和呼吸功能的功效。使用兩組Beagle犬(2個(gè)/性別/組)。一組僅接受三種劑量的運(yùn)載體，而另一組接受三個(gè)升高劑量的JNK抑制劑(400mg/kg/天、800mg/kg/天和1,200mg/kg/天)。所有情況下，JNK抑制劑或運(yùn)載體的劑量經(jīng)頸靜脈通過灌輸成功給予，給藥間隔至少為30分鐘。
5.3.對細(xì)胞因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié) 在體外研究了JNK抑制劑對LPS刺激人PBMC和人全血之后TNF-α的生成的抑制作用(Muller等，Bioorg.Med.Chem.Lett.91625-1630，1999)。測量JNK抑制劑在LPS刺激PBMC和人全血之后抑制TNF-α的生成的IC50。
例如，如上所述，可檢測JNK抑制劑抑制LPS誘導(dǎo)的人PBMC產(chǎn)生TNF-α的能力(Muller等，1996，J.Med Chem.393238)。通過FicollHypaque(Pharmacia，Piscataway，NJ，USA)密度離心從正常供體獲得PBMC。將細(xì)胞培養(yǎng)在添加有10％AB±人血清(Gemini Bio-products，Woodland，CA，USA)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素(LifeTechnologies)的RPMI(Life Technologies，Grand Island，NY，USA)中。
將PBMC(2×105細(xì)胞)一式三份鋪在96孔平底Costar組織培養(yǎng)平板(Corning，NY，USA)中。在不存在或存在化合物時(shí)用100ng/ml的LPS(Sigma，St.Louis，MO，USA)刺激細(xì)胞，將JNK抑制劑溶于DMSO(Sigma)并在使用前用培養(yǎng)基進(jìn)一步稀釋。樣品中的DMSO終濃度為0.25％。LPS刺激1小時(shí)之前在細(xì)胞中加入JNK抑制劑。細(xì)胞于37℃在5％CO2中孵育培育18-20小時(shí)，然后收集上清，上清用培養(yǎng)基稀釋并通過ELISA(Endogen，Boston，MA，USA)測定TNF-α的水平。
炎性疾病期間，細(xì)胞因子1L-1β而非來自細(xì)菌的LPS通常會(huì)刺激TNF-α的生成。如上文對LPS誘導(dǎo)的TNF-α生成的描述，可檢測JNK抑制劑抑制IL-1β誘導(dǎo)的人PBMC產(chǎn)生TNF-α的能力，但不同之處在于PBMC是通過在Ficoll-Paque Plus(Amersham Pharmacia，Piscataway，NJ，USA)上離心從白細(xì)胞單位源(Sera-Tec Biologicals，North Brunswick，NJ，USA)分離的，將PBMC以3×105細(xì)胞/孔鋪于96孔組織培養(yǎng)平板中的RPMI-1640培養(yǎng)基(BioWhittaker，Walkersville，Maryland，USA)中，所述培養(yǎng)基中含有10％熱滅活胎牛血清(Hyclone)、2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100mg/ml鏈霉素(完全培養(yǎng)基)，在DMSO的終濃度為0.1％下用10μM、2μM、0.4μM、0.08μM、0.016μM、0.0032μM、0.00064μM和0μM的JNK抑制劑一式兩份預(yù)處理，預(yù)處理在含5％CO2的濕潤培養(yǎng)箱中于37℃進(jìn)行1小時(shí)，然后用50ng/ml重組人IL-1β(Endogen)刺激18小時(shí)。
5.4.JNK的抑制作用 用以下試驗(yàn)中的一種或多種可證實(shí)JNK抑制劑抑制JNK的能力、以及相應(yīng)地用來治療、預(yù)防、控制和/或改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷/損害或相關(guān)綜合征的能力。這些試驗(yàn)用以下示例性JNK抑制劑進(jìn)行
5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮 JNK試驗(yàn) 將10μL20％DMSO/80％稀釋緩沖液中的5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮加入30μL用相同緩沖液緩沖的50-200ng His6-JNK1、JNK2或JNK3中，所述緩沖液在水中含有20mM HEPES(pH 7.6)、0.1mM EDTA、2.5mM氯化鎂、0.004％Triton×100、2μg/mL亮肽素、20mM β-甘油磷酸、0.1mM釩酸鈉和2mM DTT?；旌衔镌谑覝仡A(yù)培育30分鐘。加入60微升測定緩沖液中的10μgGST-c-Jun(1-79)，測定緩沖液在水中含有20mM HEPES(pH7.6)、50mM氯化鈉、0.1mM EDTA、24mM氯化鎂、1mM DTT、25mMPNPP、0.05％Triton×100、11μM ATP和0.5μCiγ-32P ATP，使反應(yīng)在室溫下再進(jìn)行1小時(shí)。加入150μL 12.5％三氯乙酸終止c-Jun的磷酸化。30分鐘后將沉淀收獲在濾板上，用50μL閃爍液稀釋并用計(jì)數(shù)器量化。以5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮的濃度計(jì)算IC50值，該值為相比對照值使c-Jun的磷酸化降至50％時(shí)的濃度。該試驗(yàn)中，抑制JNK的化合物的IC50值優(yōu)選為0.01μM-10μM。就該試驗(yàn)而言，5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮對JNK2的IC50為1μM，對JNK3為400nM。然而，由于5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮在含水介質(zhì)中的溶解度有限，用上述試驗(yàn)測得的5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮的IC50值顯示出一些可變性。然而，盡管存在這種可變性，但該試驗(yàn)始終顯示5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮抑制JNK。該試驗(yàn)證實(shí)，5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種示例性的JNK抑制劑)抑制JNK2和JNK3，因此，可用于治療、預(yù)防、控制和/或改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷/損害或相關(guān)綜合征。
JNK的選擇性 用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)檢測5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮對下述蛋白激酶的抑制活性(參見例如《蛋白質(zhì)磷酸化》(Protein Phosphorylation)，Sefton和Hunter編，Academic Press，第97-367頁，1998)。獲得以下IC50值 酶 IC50 p38-2 ＞30,000nM MEK6＞30,000nM LKK1＞30,000nM IKK2＞30,000nM 該試驗(yàn)顯示，5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種示例性的JNK抑制劑)相比其它蛋白激酶選擇性抑制JNK，是一種選擇性JNK抑制劑。因此，5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種示例性的JNK抑制劑)可用于治療、預(yù)防、控制和/或改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷/損害或相關(guān)綜合征。
Jurkat T-細(xì)胞IL-2生成試驗(yàn) Jurkat T細(xì)胞(克隆E6-1)購自位于弗吉尼亞州馬納薩斯的美國模式培養(yǎng)物保藏所并維持在由含有2mM L-谷氨酰胺(購自Mediatech Inc.，Hemdon，VA)、10％胎牛血清(購自Hyclone Laboratories Inc.，Omaha，NE)和青霉素/鏈霉素的的RPMI 1640培養(yǎng)基構(gòu)成的生長培養(yǎng)基中。所有細(xì)胞于37℃在95％空氣和5％CO2中培養(yǎng)。將細(xì)胞以0.2×106細(xì)胞/孔的密度鋪于200μL培養(yǎng)基中?；衔镌?20mM)用生長培養(yǎng)基稀釋并以10×濃縮液在各孔中加入25μL，混合，與細(xì)胞預(yù)孵育30分鐘。所有樣品中化合物運(yùn)載體(二甲基亞砜)的最終濃度維持在0.5％。30分鐘后用PMA(丙二醇甲醚醋酸酯，終濃度為50ng/mL)和PHA(植物凝集素，終濃度2μg/mL)活化所有細(xì)胞。加入的PMA和PHA為用生長培養(yǎng)基構(gòu)建的10×濃縮液，加入的體積為每孔25μL。將細(xì)胞平板培育10小時(shí)。通過離心使細(xì)胞成團(tuán)，除去培養(yǎng)基并儲(chǔ)存于-20℃。通過夾心ELISA按照制造商的說明(Endogen Inc.，Woburn，MA)分析等份培養(yǎng)基以檢測IL-2的存在。以5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮的濃度計(jì)算IC50值，該值為相比對照值使IL-2的生成降至50％時(shí)的濃度。該試驗(yàn)中，抑制JNK的化合物的IC50值優(yōu)選為0.1μM-30μM。5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮的IC50為30μM。然而，由于5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮在水性介質(zhì)中的溶解度有限，用上述試驗(yàn)測得的5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮的IC50值顯示出一些可變性。然而，盡管存在這種可變性，但該試驗(yàn)始終顯示5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮抑制JNK。
該試驗(yàn)顯示，5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種示例性的JNK抑制劑)抑制Jurkat T-細(xì)胞中IL-2的生成并因此抑制JNK。因此，5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種示例性的JNK抑制劑)可用于治療、預(yù)防、控制和/或改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷/損害或相關(guān)綜合征。
[3H]多巴胺細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn) 按照Raymon和Leslie所描述方法(J.Neurochem.521015-1024，1994)的改進(jìn)方法制備多巴胺能神經(jīng)元培養(yǎng)物。當(dāng)胚胎長到第14-15天(冠臀長度為11-12mm)時(shí)殺死懷孕大鼠并剖腹取出胚胎。從各胚胎分離含有多巴胺能神經(jīng)元的中腦。將約48個(gè)胚胎的組織塊收集在一起并通過酶法和機(jī)械方法解離。對一等份所得細(xì)胞懸液計(jì)數(shù)并以1×105細(xì)胞/孔的密度鋪到Biocoat聚-D-賴氨酸涂覆的96孔板中的含10％胎牛血清的高葡糖DMEM/F12培養(yǎng)基中。鋪板后的那天作為體外的第一天(1DIV)。將細(xì)胞維持在37℃、95％濕度和5％CO2的穩(wěn)定環(huán)境中。在3DIV時(shí)更換部分培養(yǎng)基。在7DIV時(shí)在存在和不存在5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮時(shí)用神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺(6-OHDA，30μM)處理細(xì)胞。22小時(shí)后觀察培養(yǎng)物的[3H]多巴胺攝取。
[3H]多巴胺攝取被用作培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元健康性和完整性的指標(biāo)(Prochiantz等，PNAS 765387-5391，1979)。它被用于這些研究以監(jiān)測多巴胺能神經(jīng)元在暴露于神經(jīng)毒素6-OHDA之后的生存力。6-OHDA已顯示在體外和體內(nèi)都會(huì)損傷多巴胺能神經(jīng)元并被用于模擬在帕金森病中觀察到的細(xì)胞死亡(Ungerstedt，U.，Eur.J.Pharm.，5(1968)107-110和Hefti等，Brain Res.，195(1980)123-137)。簡言之，在存在和不存在5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮時(shí)用6-OHDA處理細(xì)胞，暴露于6-OHDA 22小時(shí)后在攝取試驗(yàn)中評估這些細(xì)胞。除去培養(yǎng)基并替換為含有鈣和鎂、10μM巴吉林、1mM抗壞血酸和50nM[3H]多巴胺的熱磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。將培養(yǎng)物于37℃孵育20分鐘。除去放射性并用冰冷的PBS將培養(yǎng)物洗滌3次。為確定[3H]多巴胺的細(xì)胞內(nèi)累積，用M-PER去污劑溶解細(xì)胞并取出1等份進(jìn)行液體閃爍計(jì)數(shù)。然而，由于5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮在水性介質(zhì)中的溶解度有限，用上述試驗(yàn)測得的5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮對[3H]多巴胺胞內(nèi)累積的效應(yīng)顯示出一些可變性。然而，盡管存在這種可變性，但該試驗(yàn)始終顯示5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮保護(hù)大鼠腹中腦神經(jīng)元免遭6-OHDA的毒性作用。因此，5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種示例性的JNK抑制劑)可用于治療、預(yù)防、控制和/或改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷/損害或相關(guān)綜合征。
5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮的體內(nèi)大腦-血漿分布 將5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮靜脈施用于Sprague-Dawley大鼠(10mg/kg)。2小時(shí)后獲取動(dòng)物的血液樣品并用約100mL鹽水灌注大鼠的血管系統(tǒng)以去掉其大腦中的血液。取出動(dòng)物的大腦，稱重，并用TissueTearer(Fischer Scientific)在含有10當(dāng)量(w/v)甲醇/鹽水(1∶1)的50mL錐形管中進(jìn)行勻漿。在250μL大腦勻漿中加入600μL冷的甲醇，振蕩30秒，然后離心5分鐘，以此提取勻漿的材料。離心后將600μL所得上清液轉(zhuǎn)移到干凈的試管中并在室溫下減壓蒸發(fā)以得到團(tuán)塊。所得團(tuán)塊用250μL 30％的甲醇水溶液重建以得到大腦勻漿分析樣品。采用上述獲得大腦勻漿分析樣品的過程以血漿代替大腦勻漿獲得血漿分析樣品。通過加入5μL用冷乙醇新鮮制備的5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮溶液的連續(xù)稀釋液(50∶1)至250μL對照大鼠血漿(Bioreclamation of Hicksville，NY)或?qū)φ沾竽X勻漿來制備含有已知量5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮的標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品和標(biāo)準(zhǔn)大腦勻漿樣品。然后通過用于大腦勻漿的蛋白質(zhì)沉淀、離心、蒸發(fā)和重建過程對標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品和標(biāo)準(zhǔn)大腦勻漿樣品進(jìn)行相同的提取以提供大腦勻漿標(biāo)準(zhǔn)分析樣品和血漿標(biāo)準(zhǔn)分析樣品。采用HPLC分析并比較大腦勻漿分析樣品、血漿分析樣品和標(biāo)準(zhǔn)分析樣品，過程為將100μL樣品加載到5μm C-18 Luna柱(4.6mm×150mm，購自Phenomenex，Torrance，CA)，在8分鐘內(nèi)以1mL/min的速度用30％乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)到90％乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)的線性梯度并在90％乙腈水溶液(含0.1％三氟乙酸)保持3分鐘以洗脫，在450nm檢測吸光度。5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮的回收率為，血漿56±5.7％，大腦42±6.2％。將獲自大腦勻漿分析樣品和血漿分析樣品的HPLC色譜圖分別與通過分析大腦勻漿標(biāo)準(zhǔn)分析樣品和血漿標(biāo)準(zhǔn)分析樣品建立的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較，以確定大腦和血漿中5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮的濃度。該研究的結(jié)果顯示，5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮在靜脈內(nèi)給予之后可顯著穿透血腦屏障。具體地說，給藥2小時(shí)后的大腦藥物濃度約為65nmole/g，血漿濃度約為7μM，從而大腦-血漿濃度比約為9倍(假設(shè)1克大腦組織等同于1mL血漿)。該實(shí)施例顯示，5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮(一種示例性的JNK抑制劑)穿過血腦屏障的能力增強(qiáng)。此外，該實(shí)施例顯示，JNK抑制劑，尤其是5-氨基-蒽(9，1-cd)異噻唑-6-酮，當(dāng)給予患者時(shí)可穿過血腦屏障。
5.5.臨床研究 CNS損傷/損害患者用JNK抑制劑(日口服約1mg至5,000mg)治療。例如，單獨(dú)給予或與潑尼松龍或地塞米松聯(lián)合給予JNK抑制劑。
上面描述的本發(fā)明的實(shí)施方案只是列舉性的，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該知道、或者能夠采用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，具體化合物、材料和方法的各種等同物。所有這些等同物都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、外傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、腦挫傷和撕裂傷、硬腦膜下血腫、表皮血腫、外傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全性脊髓損傷、不完全性脊髓損傷、急性脊髓損傷、亞急性脊髓損傷、慢性脊髓損傷、脊髓中央損傷綜合征、Brown-Sequard綜合征綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)原性休克或脊髓休克。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括給予治療或預(yù)防有效量的第二活性制劑。
4.一種控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、外傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、腦挫傷和撕裂傷、硬腦膜下血腫、表皮血腫、外傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全性脊髓損傷、不完全性脊髓損傷、急性脊髓損傷、亞急性脊髓損傷、慢性脊髓損傷、脊髓中央損傷綜合征、Brown-Sequard綜合征綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)原性休克或脊髓休克。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，還包括給予治療或預(yù)防有效量的第二活性制劑。
7.如權(quán)利要求3或6所述的方法，其中所述第二活性制劑是抗炎劑、類固醇、cAMP類似物、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、抗血小板劑、安定藥、抗抑郁藥、苯二氮卓、丁螺環(huán)酮、興奮劑、金剛胺、利尿劑、巴比妥酸鹽(酯)、免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑。
8.如權(quán)利要求1或4所述的方法，其中所述JNK抑制劑的立體異構(gòu)體是對映異構(gòu)體純的。
9.一種治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體
式中
A直接是鍵，或是-(CH2)a-、-(CH2)bCH＝CH(CH2)c-或-(CH2)bC≡C(CH2)c-；
R1是芳基、雜芳基或與苯基稠合的雜環(huán)，其中各自任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代；
R2是-R3、-R4、-(CH2)bC(＝O)R5、-(CH2)bC(＝O)OR5、-(CH2)bC(＝O)NR5R6、-(CH2)bC(＝O)NR5(CH2)cC(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)R6、-(CH2)bNR5C(＝O)NR6R7、-(CH2)bNR5R6、-(CH2)bOR5、-(CH2)bSOdR5或-(CH2)bSO2NR5R6；
a是1、2、3、4、5或6；
b和c相同或不同，且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、1、2、3或4；
d每次出現(xiàn)時(shí)為0、1或2；
R3每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、羥基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺?；榛?、磺?；榛⒘u基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、-CN、-NO2、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)；
R4是烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其中各自任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代，或者R4是鹵素或羥基；
R5、R6和R7相同或不同，且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，其中，R5、R6和R7各自任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代；且R8和R9相同或不同，且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，或者R8和R9與它們所結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成雜環(huán)，其中，R8、R9以及R8和R9結(jié)合在一起形成任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自R3的取代基取代的雜環(huán)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述化合物是
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
11.一種治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的具有下式的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體，式中
R1是任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自R7的取代基取代的芳基或雜芳基；
R2是氫；
R3是氫或低級烷基；
R4表示1-4個(gè)任選的取代基，其中各取代基相同或不同并獨(dú)立地地為鹵素、羥基、低級烷基或低級烷氧基；
R5和R6相同或不同，且獨(dú)立地為-R8、-(CH2)aC(＝O)R9；-(CH2)aC(＝O)OR9、-(CH2)aC(＝O)NR9R10、-(CH2)aC(＝O)NR9(CH2)bC(＝O)R10、-(CH2)aNR9C(＝O)R10、-(CH2)aNR11C(＝O)NR9R10、-(CH2)aNR9R10、-(CH2)aOR9、-(CH2)aSOcR9或-(CH2)aSO2NR9R10；
或R5和R6與它們所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)；
R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、酰氧基、硫代烷基、亞磺?；榛?、磺酰基烷基、羥基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝O)NR8OR9、-SOcR8、-SOcNR8R9、-NR8SOcR9、-NR8R9、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)(CH2)bOR9、-NR8C(＝O)(CH2)bR9、-O(CH2)bNR8R9、或與苯基稠合的雜環(huán)；
R8、R9、R10和R11相同或不同，且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基；
或R8和R9與它們所結(jié)合的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成雜環(huán)；
a和b相同或不同，且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為0、1、2、3或4；和c每次出現(xiàn)時(shí)為0、1或2。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述化合物是
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
13.一種治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體
式中
R0是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、NH或-CH2-；
該化合物是(i)未取代的，(ii)單取代的，并具有第一取代基，或者(iii)雙取代的，并具有第一取代基和第二取代基；
所述第一取代基或第二取代基當(dāng)存在時(shí)出現(xiàn)在3、4、5、7、8、9或10位，其中所述第一取代基和第二取代基當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地為烷基、羥基、鹵素、硝基、三氟甲基、磺?；?、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、單-烷基氨基烷氧基、二-烷基氨基烷氧基、或由式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)表示的基團(tuán)
其中，R3和R4結(jié)合在一起并代表亞烷基或含有雜原子的環(huán)亞烷基，或者或R3和R4獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基；和
R5是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、氨基烷基、單-烷基氨基烷基或二-烷基氨基烷基。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物是
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
15.一種減輕或避免與給予中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者第二活性制劑有關(guān)的副作用的方法，該方法包括給予需要這種減輕或避免的患者有效量的所述第二活性制劑和治療或預(yù)防有效量的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述第二活性制劑是抗炎劑、類固醇、cAMP類似物、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、抗血小板劑、安定藥、抗抑郁藥、苯二氮卓、丁螺環(huán)酮、興奮劑、金剛胺、利尿劑、巴比妥酸鹽(酯)、免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑。
17.一種藥物組合物，其含有有效治療、預(yù)防或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷量的JNK抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體以及用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的有效量的第二活性制劑。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述第二活性制劑是抗炎劑、類固醇、cAMP類似物、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、抗血小板劑、安定藥、抗抑郁藥、苯二氮卓、丁螺環(huán)酮、興奮劑、金剛胺、利尿劑、巴比妥酸鹽(酯)、免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
公開了治療、預(yù)防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷/損害及相關(guān)綜合征的方法。具體的方法包括單獨(dú)給予或與第二活性制劑聯(lián)合給予免疫調(diào)節(jié)化合物。還揭示了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒。
文檔編號A61P25/00GK101102767SQ200580047030
公開日2008年1月9日 申請日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月23日
發(fā)明者杰羅米·B·杰奧迪斯, 赫伯特·費(fèi)萊克, 唐納德·曼寧 申請人:細(xì)胞基因公司