專利名稱：用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的一類對多巴胺D4受體具有親合性的吲哚衍生物。這些化合物在多巴胺受體上具有拮抗作用并因此可用于治療某些精神病和神經(jīng)紊亂，尤其是精神病。一些化合物也具有對5-HT2A和/或5-HT2c受體的親合性并且一些化合物為血清素重攝取抑制劑。
本發(fā)明背景AT332401公開了具有下面通式的化合物 式中R為氫或烷基，R1和R2為氫或烷基，p為2或3，并且X1為氫、氟、氯或溴。據(jù)說所述化合物可用作精神安定藥。該專利沒有包含任何實驗數(shù)據(jù)。
WO 95/11680涉及具有安定活性的一大類化合物。一組申請保護(hù)的化合物具有下式 式中X1為O、S、NH或NR2，Alk為亞烷基，W1為CH2、O、S或NH，并且R為氫、烷基、烷氧基、羥基、羧基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、烷硫基、三氟甲氧基、氰基、酰氨基、三氟乙酰基、氨基羰基、單烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基等。該申請沒有解釋任何作用機(jī)理，但據(jù)說所述化合物具有減少導(dǎo)致錐體束外副作用的趨勢。
多巴胺D4受體屬于多巴胺D2受體一族，而這類受體被認(rèn)為是引起精神抑制藥的精神抑制效果的原因。已知主要通過D2受體的拮抗作用發(fā)揮作用的精神抑制藥的副作用是由于D2受體在紋狀體以外的腦區(qū)域的拮抗作用。但是，多巴胺D4-受體主要位于紋狀體以外的腦區(qū)域，這意味著多巴胺D4-受體的選擇性拮抗作用將不具有錐體束外副作用。這種例子有安定藥氯氮平，它對D4受體產(chǎn)生的親合性高于D2受體，并且缺乏錐體束外副作用(Van Tol等人，Nature 1991，350，610；Hadley Medicinal Research Reviews 1996，16，507-526頁，和Sanner Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，383-393頁)。
許多被認(rèn)為是選擇性D4受體拮抗劑(L-745，879和U-101958)的D4配體已被證實具有安定潛力(Mansbach等人，Psychopharmacology1998，135，194-200)。但是，最近報導(dǎo)這些化合物在各種體外效能測定中是部分D4受體激動劑(Gazi等人，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896頁和Gazi等人，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。另外，已證明一種有效的精神抑制藥氯氮平是一種沉默D4拮抗劑(Gazi等人，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。
因此，作為部分D4受體激動劑或拮抗劑的D4配體可能對治療精神病具有有益的作用。
多巴胺D4拮抗劑可能也可用于治療認(rèn)知缺陷癥(Jentsch等人，Psychopharmacology 1999，142，78-84頁)。
另外，注意缺陷多動癥(ADHD)的“主要是注意力不集中(primarilyinattentive)”亞型與編碼多巴胺D4受體的基因中的串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性之間的遺傳相關(guān)性己被公開(McCracken等人，Mol.Psychiatry 2000，5，531-536頁)。這清楚表明多巴胺D4受體和ADHD之間的聯(lián)系，并且影響這種受體的配體可以用于治療這種特定的疾病。
人們已知作為不同血清素受體亞型上的配體的化合物的各種作用。就5-HT2A受體(以前將其稱為5-HT2受體)而言，已報導(dǎo)了下面的作用，如抗抑郁作用和改善睡眠質(zhì)量(Meert等人，Drug Dev.Res.1989，18，119)，減少精神分裂癥的和采用典型的精神抑制藥治療精神分裂癥病人時引起的錐體束外副作用的負(fù)向癥狀(Gelders BritishJ.Psychiatry 1989，155(suppl.5)，33)。另外，選擇性5-HT2A拮抗劑可有效地預(yù)防和治療偏頭痛(Scrip Report；＂Migraine-Current trends inresearch and treatment″；PJB Publications Ltd；May 1991)和治療焦慮(Colpart等人，Psychopharmacology 1985，86，303-305頁和Perregaard等人，Current Opinion in erapeutic Patents 1993，1，101-128頁)。
一些臨床研究暗示了攻擊性行為中的5-HT2受體亞型。另外，非典型的血清素-多巴胺拮抗劑精神抑制藥除具有多巴胺阻滯特性外，還具有5-HT2受體拮抗作用，并且已報導(dǎo)具有抑制攻擊性行為的作用(Connor等人，Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(4)，350-351)。
最近，已積累的事實也支持選擇性5-HT2A拮抗劑作為可治療精神病正向癥狀的藥物的基本原理(Leysen等人，Current PharmaceuticalDesign 1997，3，367-390頁和Carlsson Current Opinion in CPNSInvestigational Drugs 2000，2(1)，22-24頁)。
作為5-HT重攝取抑制劑的化合物是眾所周知的抗抑郁藥。已發(fā)現(xiàn)5-HT2c配體增強了5-HT重攝取抑制劑在微滲析實驗和動物模型中的作用，因此，具有5-HT重攝取抑制作用以及與5-HT2c受體具有親合性的化合物可以特別用于治療抑郁和對血清素重攝取抑制劑響應(yīng)的其它疾病(PCT申請?zhí)朠CT/DK00/00671)。
因此，多巴胺D4受體配體為治療精神分裂癥和其它精神病的潛在藥物，在5-HT轉(zhuǎn)運蛋白上具有聯(lián)合作用的化合物可能進(jìn)一步具有對精神分裂癥病人的抑郁和負(fù)向癥狀的改善效果。在多巴胺D4受體和5-HT2A受體上具有聯(lián)合作用的化合物可能對精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀具有改善作用和對抑郁和焦慮癥狀具有有益作用。
具體而言，本發(fā)明化合物被認(rèn)為可治療精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀，而不會引起錐體束外副作用。
本發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供多巴胺D4受體的部分激動劑或拮抗劑，以及在多巴胺D4受體、5-HT2A受體、5-HT2C和/或5-HT轉(zhuǎn)運蛋白上具有聯(lián)合作用的那些化合物。
因此，本發(fā)明涉及具有式I的新化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 式中R1為氫或C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，所有這些基團(tuán)可以被選自以下的基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、三氟甲基、三氟甲基磺?；虲1-6-烷基磺酰基，或者R1為芳基、芳基-C1-6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6-烷基，其中芳基和雜芳基可以被選自以下的基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺?；虲1-6烷基磺酰基，或者R1為NR′R″，其中R′和R″獨立選自氫和C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、雜芳基和雜芳基-C1-6-烷基，所有這些基團(tuán)可以被選自以下的基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6烷基磺?；蛘逺1為飽和或部分飽和的含有1個、2個或3個選自O(shè)、S的雜原子和1個N-R9基團(tuán)的5-6元環(huán)，其中R9為氫或者C1-6-烷基，其任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6烷基磺?；幕鶊F(tuán)取代；W為一個鍵或者W為O、S、CO、CS、SO或者SO2基團(tuán)；n為0-6，m為0-6并且n+m為0-6；條件是當(dāng)W為O或S時，n≥2，當(dāng)W為CO、CS、SO或SO2時，n≥1；X為C、CH或N，當(dāng)X為C時，源于X的虛線表示一個鍵，當(dāng)X為N或CH時，沒有鍵存在；R2為C1-6-烷基；R3-R7選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6-烷基磺?；?；R8為氫、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、?；?、硫代酰基、C1-6-烷基磺酰基、三氟甲基磺?；蚍蓟酋；?br> 在一個具體的實施方案中，本發(fā)明涉及一些化合物，其中吲哚通過吲哚上的3位與X相連。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中W為一個鍵。更具體而言，本發(fā)明涉及其中n+m為2的化合物，。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及其中R2為甲基的化合物，。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中基團(tuán)-NH-CO-R1在R2基團(tuán)的對位上與苯基相連。
更具體而言，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中R1為C1-6-烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、苯基、苯基-C1-6-烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基，其中所述苯基可以被選自以下的基團(tuán)取代一次或更多次鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6烷氧基、C1-8-烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺?；虲1-6烷基磺?；?，或者R1為NR′R″，其中R′和R″中的一個選自氫，另一個選自C1-6-烷基、苯基和苯基-C1-6-烷基，其中所述苯基可以被選自以下的基團(tuán)取代一次或更多次鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6烷基磺?；?，或者R1為四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶子基、哌嗪基(piperazino)或N-(羥基-C1-6-烷基)哌嗪基。
在一個特定的實施方案中，本發(fā)明涉及一種選自以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽3-(1-{2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(環(huán)丁基甲?；?methanoyl)氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(噻吩-2-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(環(huán)丙基甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(噻吩-2-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；
3-(1-{2-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(新戊酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(己酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(吡啶-3-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(3-苯基丙酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-3-苯基脲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(環(huán)丙基甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(噻吩-2-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(吡啶-3-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-
基]-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[(環(huán)戊基甲酰基)氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(己酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(四氫吡喃-4-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(4-氯苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(3-環(huán)己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[(3-苯基丙?；?氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[(2-苯基乙酰基)氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(環(huán)丙基甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[2-(4-氟苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；
3-[1-(2-{5-[(環(huán)丁基甲酰基)氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲?；?氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(吡啶-4-基甲?；?氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(噻吩-2-基甲酰基)氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(噻吩-3-基甲酰基)氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(1-[1，2，3]噻二唑-5-基甲?；?氨基]苯基}乙基)-哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-{1-[2-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)-乙基]-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基}-5-氟-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲酰基)-氨基]-苯基}-乙基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-5-氟-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[(4-氟苯基甲酰基)-氨基]-2-甲基苯基}-乙基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-5-氟-1H-吲哚；3-1-[2-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)-乙基]-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基}-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲?；?-氨基]-苯基}-乙基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚和
3-[1-(2-{5-[(4-氟苯基甲?；?-氨基]-2-甲基苯基}-乙基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚。
本發(fā)明化合物為多巴胺D4受體的部分激動劑或拮抗劑。許多化合物具有在多巴胺D4受體和5-HT2A受體、5-HT2c受體的聯(lián)合作用和/或5-HT重攝取抑制作用。
因此，可認(rèn)為本發(fā)明化合物能用于治療精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀、其它精神病、焦慮癥如泛化性焦慮癥、恐慌病和強迫性障礙、抑郁癥、攻擊行為、由常規(guī)抗精神病藥引發(fā)的副作用、偏頭痛、認(rèn)知紊亂、ADHD以及改善睡眠。
具體而言，本發(fā)明化合物可用于治療精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀，而不會引起錐體束外副作用。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥用組合物，該組合物包含至少一種治療有效量的如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽并結(jié)合一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
另一方面，本發(fā)明提供如上定義的式I化合物或其酸加成鹽在制備用于治療上述疾病的藥用制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明詳述通式I化合物可以其旋光異構(gòu)體的形式存在，這些旋光異構(gòu)體也包括在本發(fā)明中。
術(shù)語C1-6-烷基是指具有1-6個碳原子(包括1和6)的支鏈或不分支烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
同樣，C2-6-烯基和C2-6-炔基各自指具有2-6個碳原子、分別包括一個雙鍵和一個三鍵的那些基團(tuán)如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術(shù)語C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基等指其中烷基為上面定義的C1-6烷基的那些基團(tuán)。
術(shù)語C3-8-環(huán)烷基指具有3-8個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
鹵素指氟、氯、溴或碘。
此處所用術(shù)語?；讣柞；?、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷基羰基、C3-8-環(huán)烷基羰基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基-羰基，術(shù)語硫代?；鶠槠渲恤驶涣虼驶娴膶?yīng)?；?。
術(shù)語芳基指碳環(huán)芳族基團(tuán)如苯基或萘基，尤其是苯基。
術(shù)語雜芳基指5元單環(huán)如1H-四唑基、3H-1，2，3-噁噻唑基(oxathiazolyl)、3H-1，2，4-噁噻唑基、3H-1，2，5-噁噻唑基、1，3，2-噁噻唑基、1，3，4-噁噻唑基、1，4，2-噁噻唑基、3H-1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，4，2-二噁唑基、3H-1，2，3-二噻唑基、3H-1，2，4-二噻唑基、1，3，2-二噻唑基、1，4，2-二噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、1H-五唑；6元單環(huán)如1，2，3-噁噻嗪基(oxathiazinyl)、1，2，4-噁噻嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、4H-1，3，5-噁噻嗪基、1，4，2-噁噻嗪基、1，4，3-噁噻嗪基、1，2，3-二噁嗪基、1，2，4-二噁嗪基、4H-1，3，2-二噁嗪基、4H-1，3，5-二噁嗪基、1，4，2-二噁嗪基、2H-1，5，2-二噁嗪基、1，2，3-二噻嗪基、1，2，4-二噻嗪基、4H-1，3，2-二噻嗪基、4H-1，3，5-二噻嗪基、1，4，2-二噻嗪基、2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-1，2，3-噁二嗪基、2H-1，2，4-噁二嗪基、2H-1，2，5-噁二嗪基、2H-1，2，6-噁二嗪基、2H-1，3，4-噁二嗪基、2H-1，3，5-噁二嗪基、2H-1，2，3-噻二嗪基、2H-1，2，4-噻二嗪基、2H-1，2，5-噻二嗪基、2H-1，2，6-噻二嗪基、2H-1，3，4-噻二嗪基、2H-1，3，5-噻二嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、2H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、2H-1，2-噻嗪基、2H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、2H-吡喃基、2H-thiinyl；或者雙環(huán)如3H-1，2，3-苯并噁噻唑基、1，3，2-苯并二噁唑基、3H-1，2，3-苯并二噻唑基、1，3，2-苯并二噻唑基、苯并呋咱基、1，2，3-苯并噁二唑基、1，2，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、1H-苯并三唑基、1，2-苯并異噁唑基、2，1-苯并異噁唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噻唑基、2，1-苯并異噻唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、3H-1，2-苯并氧硫雜環(huán)戊烯基(benzoxathiolyl)、1，3-苯并氧硫雜環(huán)戊烯基、3H-2，1-苯并氧硫雜環(huán)戊烯基、3H-1，2-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、3H-1，2-苯并二硫雜環(huán)戊二烯基、1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯基、1H-吲哚基、2H-異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、2-苯并噻吩基、1H-2，1-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、2H-3，1-苯并噁嗪基、1H-2，1-苯并噻嗪基、1H-2，3-苯并噻嗪基、2H-1，2-苯并噻嗪基、2H-1，3-苯并噻嗪基、2H-1，4-苯并噻嗪基、2H-3，1-苯并噻嗪基、噌啉基、二氮雜萘基(phtalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、喹啉基、1H-2-苯并吡喃基、2H-1-苯并吡喃基、1H-2-苯并噻喃基或2H-1-苯并噻喃基。
表示含有1個或2個選自O(shè)、S的雜原子或1個基團(tuán)N-R9的飽和或部分飽和5-6元環(huán)的R1包括以下的基團(tuán)其中R1為基團(tuán)-CRaRb的基團(tuán)和其中R1為-NRaRb的基團(tuán)，式中Ra和Rb一起形成任選含有另外1個N-R9基團(tuán)或1個O或S原子的5-6元飽和或部分飽和的環(huán)，例如基團(tuán)如哌啶基、哌嗪基、N-(羥基-C1-6-烷基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、四氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基等。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽為與無毒酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽。這些有機(jī)鹽的例子為與下面酸形成的鹽馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、丁二酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶葉堿乙酸以及8-鹵代茶葉堿，例如8-溴茶葉堿。這些無機(jī)酸的例子為與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸所形成的鹽。
本發(fā)明藥用組合物或那些根據(jù)本發(fā)明制備的組合物可以通過合適的方式進(jìn)行給藥，例如以片劑、膠囊、粉劑、糖漿等形式口服給藥，或者以注射用溶液的形式胃腸外給藥。對于制備這些組合物而言，可以采用本領(lǐng)域眾所周知的方法，并且可以使用任何藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或本領(lǐng)域常用的其它添加劑。
將本發(fā)明化合物合宜地以含約0.01-100mg所述化合物的單元劑型進(jìn)行給藥。
通?？偟娜談┝糠秶鸀榧s0.05-500mg的本發(fā)明活性化合物，最優(yōu)選為約0.1-50mg的本發(fā)明活性化合物。
本發(fā)明化合物可以按以下方法制備1)用式III的烷基化衍生物對式II的哌嗪、哌啶或四氫吡啶進(jìn)行烷基化 其中R1-R8、X、W、n、m以及虛線如前面所定義，L為離去基團(tuán)如鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根；
2)用式IV試劑對式II胺進(jìn)行還原烷基化 其中R1-R8、X、W、n、m和虛線如前面所定義，E為醛或活化羧酸；3)還原下式V衍生物中四氫吡啶基環(huán)中的雙鍵 其中R1-R8、W、n和m如前面所定義；4)使用羧酸和偶聯(lián)劑、活化酯、?；?、異氰酸酯、氨基甲酰氯或者通過用光氣處理隨后加入胺的兩步法來酰化式VI的胺 其中R1-R8、X、W、n、m和虛線如前面所定義；
5)裂解式VII的與聚合物相連的衍生物 其中R1-R7、X、W、n和m如前面所定義，R′OH為羥乙基或羥甲基聚苯乙烯、Wang樹脂或類似的聚乙二醇聚苯乙烯樹脂；因此式I化合物以游離堿或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式得以分離。
方便地在惰性有機(jī)溶劑如合適沸點的醇或酮中，優(yōu)選在有機(jī)或無機(jī)堿(碳酸鉀、二異丙基乙胺或三乙胺)的存在下，在回流溫度實施方法1)的烷基化?；蛘撸诓煌诜悬c的固定溫度下，在一種上述溶劑中或在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，優(yōu)選在堿的存在下實施所述烷基化。式II胺，即3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和3-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚的合成已描述于文獻(xiàn)中(參見EP-A1-465398)。
式III的烷基化衍生物通過下述操作制備硝化烷基取代的苯乙酸，隨后例如用氯化亞錫(II)還原硝基，以及對生成的氨基基團(tuán)進(jìn)行官能化。隨后將羧酸例如用硼烷處理還原成相應(yīng)的醇，再將醇通過用甲磺酰氯或亞硫酰溴處理轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)。
通過標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法實施方法2)的還原烷基化。所述反應(yīng)可以兩步法實施，例如用式IV試劑通過標(biāo)準(zhǔn)方法經(jīng)由羧酸氯化物、活化酯或者通過使用羧酸并結(jié)合偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺對式II胺進(jìn)行偶合，隨后用氫化鋁鋰或鋁烷還原所得的酰胺。通過硝化烷基取代的苯乙酸，隨后例如用氯化亞錫(II)還原硝基，最后對所得氨基基團(tuán)進(jìn)行官能化來制備式IV的羧酸。
也可以通過標(biāo)準(zhǔn)的一釜法，如采用式II胺和式IV醛的還原性胺化來實施所述反應(yīng)。通過用還原劑如硼烷處理還原前述的官能化(氨基苯基)乙酸來制備式IV醛。通過標(biāo)準(zhǔn)的氧化法，如氯鉻酸吡啶鎓，將所得的醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛。
通常通過在低壓(＜3個大氣壓)、帕爾儀器中催化氫化，或者使用還原劑如乙硼烷或由三氟乙酸中的NaBH4在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)、二噁烷或二乙醚中原地生成的氫硼衍生物來實施方法3)的雙鍵還原。
方便地通過標(biāo)準(zhǔn)方法經(jīng)由羧酸氯化物、活化酯，或者使用羧酸并結(jié)合偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺來實施方法4)的?；．?dāng)?；呻逖苌飼r，?；瘎榘被柞Ｂ?、異氰酸酯，或者采用包括用光氣處理，隨后加入胺的兩步法。
式VI中間體化合物通過方法1)和2)所述方法制備。
通過下面所列的固相合成順序制備結(jié)構(gòu)式VII的衍生物。根據(jù)方法5)，在室溫下，使用在甲醇/四氫呋喃混合物中經(jīng)稀釋的甲醇鈉從樹脂中裂解終產(chǎn)物。通常在高溫(如50-100℃)、非質(zhì)子溶劑(如DMF或DMSO)中，使用堿如N，N-二甲基氨基吡啶和N，N-二異丙基乙胺，將通過叔丁氧基羰基保護(hù)式II化合物(由本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法(也參見EP-A1-465398)制備)制備的第一結(jié)構(gòu)單元VIII與樹脂(如聚苯乙烯連4-硝基苯基碳酸乙酯)相連。在通過三氟乙酸對化合物IX脫保護(hù)后，通過化合物X的烷基化引入第二多樣化結(jié)構(gòu)單元，由此形成化合物XI。如下制備烷基化試劑通過標(biāo)準(zhǔn)硝化步驟對烷基取代的苯乙酸進(jìn)行硝化，隨后例如用四氫呋喃中的硼烷進(jìn)行處理來還原羧酸，最后例如用二氯甲烷和三乙胺中的甲磺酰氯進(jìn)行處理將生成的醇轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)。在高溫(50-100℃)下、于非質(zhì)子溶劑如DMF、丙酮或乙腈中實施所述烷基化得到樹脂XI。在例如通過用DMF中的氯化亞錫(II)處理還原硝基后，通過例如加入低溫DMF、二氯甲烷或乙腈中的?；取惽杷狨セ虬被柞Ｂ群蛪A的標(biāo)準(zhǔn)?；▉硪氲谌鄻踊Y(jié)構(gòu)單元。 R″＝C(O)O(CH2)2(PS)，PS＝Wang樹脂、R1、R7、X、W、n和m如上所定義。實驗部分在Büchi SMP-20儀器上測量熔點，所測數(shù)據(jù)是未修正的。在配備有離子噴射源和Shimadzu LC-8A/SLC-10ALC系統(tǒng)的PE Sciex API150EX儀器上得到分析LC-MS數(shù)據(jù)。所述LC條件(C18柱，4.6×30mm，粒徑3.5μm)為在4分鐘內(nèi)以2mL/分鐘的流速用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)進(jìn)行的線性梯度洗脫。由UV跡線(254nm)的積分確定純度。保留時間Rt以分鐘計。
通過交替掃描方法得到質(zhì)譜以獲取分子量信息。在低銳孔電壓(orifice voltage)(5-20V)得到分子離子MH+，在高銳孔電壓(100-200V)得到碎片。
在相同的儀器上進(jìn)行制備LC-MS-分離。所述LC條件(C18柱，20×50mm，粒徑5μm)為在7分鐘內(nèi)以22.7mL/分鐘的流速用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)進(jìn)行的線性梯度洗脫。通過分流(split-flow)MS檢測進(jìn)行分步收集。
在Bruker Avance DRX500儀器、500.13MHz下或在Bruker AC250儀器、250.13MHz下記錄1H NMR光譜。使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亞砜(99.9％D)作為溶劑。用TMS作為內(nèi)標(biāo)。化學(xué)位移值以ppm值表示。使用下述縮寫表示多種NMR信號s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙雙峰，dt＝雙三重峰，dq＝雙四重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰。通常省略對應(yīng)于酸性質(zhì)子的NMR信號。通過Karl Fischer滴定確定結(jié)晶化合物中水的含量。對于柱層析來說，使用Kieselgel 60型、40-60目ASTM硅膠。對于離子交換層析來說，使用1g SCX，Varian Mega Bond Elut_，220776號Chrompack催化劑。使用前用10％乙酸的甲醇(3mL)溶液對SCX-柱進(jìn)行預(yù)調(diào)節(jié)。
B.烷基化試劑2-(2-甲磺酰氧基乙基)-1-甲基-4-硝基苯往500mL圓底燒瓶中加入(2-甲基-5-硝基苯基)乙酸(15g，77mmol)和無水THF(300mL)。在冰-水上冷卻所述混合物，并在1小時內(nèi)用硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(90mL，1M，溶劑為THF，90mmol)進(jìn)行滴加處理。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合物2小時，然后倒在冰上。用乙酸乙酯(3×600mL)萃取水相。將合并的有機(jī)相用鹽水(2×1L)和水(2×1L)洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮。將殘余物再溶于二氯甲烷(200mL)和三乙胺(10.8mL，78mmol)中。在冰-水上冷卻所述混合物，在20分鐘內(nèi)滴加溶于二氯甲烷(100mL)中的甲磺酰氯(6.05mL，78mmol)混合物。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合物2小時。在真空下濃縮所述反應(yīng)混合物。通過硅膠快速層析(洗脫劑∶乙酸乙酯/庚烷2∶3)純化殘余物從而得到標(biāo)題化合物(7.8g)。1H NMR(CDCl3)2.45(s，3H)；2.96(s，3H)；3.15(t，2H)；4.45(t，2H)；7.33(d，1H)；7.98-8.11(m，2H)。
2-(2-溴乙基)-1-甲基-4-硝基苯使丙酮(250mL)中的2-(2-甲磺酰氧基乙基)-1-甲基-4-硝基苯(4.0g)和溴化鋰(6.6g)的混合物沸騰回流3.5小時。將所得混合物冷卻并過濾。通過硅膠快速層析(洗脫劑∶乙酸乙酯/庚烷1∶2)純化殘余物得到標(biāo)題化合物(3.7g)。1H NMR(DMSO-d6)2.45(s，3H)；3.25(t，2H)；3.80(t，2H)；7.50(d，1H)；8.05(dd，1H)；8.15(d，1H)。固體載體上的中間體的制備4-硝基苯氧基羰氧基乙基聚苯乙烯(polystyren)的制備往2L圓底燒瓶中加入羥乙基聚苯乙烯(62.9g，83mmol，購自Rapp Polymere，產(chǎn)品目錄編號HA 140000)、N-甲基-嗎啉(20mL，183mmol)和無水二氯甲烷(900mL)。將懸浮物在冰浴上冷卻，然后在5分鐘內(nèi)加入溶于無水二氯甲烷(400mL)中的氯甲酸4-硝基苯酯。在室溫下攪拌所述混合物16小時。濾去樹脂并用無水二氯甲烷(5×200mL)洗滌。真空干燥(20℃，72h)樹脂，得到標(biāo)題樹脂(79.6g)。
聚合物相連的3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-5-氟-1H-吲哚的制備往100mL圓底燒瓶中加入4-硝基苯氧基羰氧基乙基聚苯乙烯(6.6g，7.1mmol)、5-氟-3-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吲哚(2.7g，8.1mmol)、二異丙基乙胺(6.2mL，35.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.87g，7.1mmol)和無水二甲基甲酰胺(85mL)。在90℃下攪拌所述混合物20小時。冷卻至室溫后，濾去樹脂并用無水二甲基甲酰胺(3×25mL)、無水乙腈(3×25mL)和無水二氯甲烷(3×25mL)進(jìn)行洗滌。將樹脂移至帶有燒結(jié)片并且底部具有三通的250mL玻璃柱中。然后使用氮氣流攪拌樹脂(警告二氧化碳的生成)，用80mL的含有茴香醚(2％，w/w)和蛋氨酸(0.2％，w/w)的二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1混合物處理樹脂20分鐘。濾去樹脂并用無水二氯甲烷(25mL)、二氯甲烷∶三乙胺的1∶1混合物(3×25mL)以及無水二氯甲烷(3×25mL)進(jìn)行洗滌。將樹脂移至250mL的圓底燒瓶中。加入乙腈(70mL)、二異丙基乙胺(5.2mL，30mm0l)和2-(2-甲磺酰氧基乙基)-1-甲基-4-硝基苯(3.67g，14mmol)。將所述反應(yīng)混合物加熱至70℃18小時。冷卻至室溫后，濾去樹脂并用無水乙腈(3×25mL)和無水二氯甲烷(3×25mL)進(jìn)行洗滌。將樹脂移至250mL圓底燒瓶中并用氯化亞錫(II)二水合物(60mL，0.5M的DMF溶液)進(jìn)行處理。在室溫下攪拌所述反應(yīng)混合物18小時。濾去樹脂并用無水二甲基甲酰胺(3×25mL)、無水乙腈(3×25mL)和無水二氯甲烷(3×25mL)進(jìn)行洗滌。真空干燥(20℃，20h)樹脂得到標(biāo)題樹脂(6.3g)。
以相似方法制備下面的聚合物相連的化合物3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-5-氯-1H-吲哚3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-6-氯-1H-吲哚3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-7-氯-1H-吲哚。本發(fā)明化合物的制備實施例11a，3-(1-{2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚，富馬酸鹽(fumerate)使二氯甲烷(400mL)中的(2-甲基-5-硝基苯基)乙酸(47g)和亞硫酰氯(62mL)的混合物回流沸騰5小時并真空濃縮。將少量的殘余物(5g)溶于四氫呋喃(100mL)中，并在0℃下10分鐘內(nèi)滴加至6-氯-3-(3，6-二氫-2H-吡啶-4-基)-1H-吲哚(6.0g)和三乙胺(5mL)的四氫呋喃(250mL)混合物中。真空濃縮所述混合物，加入2N的氫氧化鈉水溶液(400mL)和乙酸乙酯(400mL)，由此沉淀并過濾收集6-氯-3-{1-[2-(2-甲基-5-硝基苯基)-1-氧代乙基]-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚(3.7g)。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮。在硅膠(洗脫劑∶乙酸乙酯/庚烷2∶1)上快速層析純化殘余物從而得到另一批次的6-氯-3-{1-[2-(2-甲基-5-硝基苯基)-1-氧代乙基]-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚(2.2g)。使四氫呋喃(100mL)中的6-氯-3-{1-[2-(2-甲基-5-硝基苯基)-1-氧代乙基]-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚(5.3g)和乙醇(150mL)中的氯化亞錫(II)二水合物(14.5g)的混合物沸騰回流2小時，在真空下將溶劑減少至約100mL 。加入氨水并真空除去有機(jī)相。用乙酸乙酯萃取水相，將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮得到6-氯-3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)-1-氧代乙基]-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚(5.1g)。將該化合物溶于四氫呋喃(200mL)中，并在10℃、15分鐘內(nèi)滴加至氫化鋁鋰(1.5g)的四氫呋喃(100mL)懸浮液中。在室溫下攪拌所得混合物16小時，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)后處理程序從而得到粗制的6-氯-3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基}-1H-吲哚(7.5g，包括四氫呋喃)。將粗制化合物(4.0g)溶于乙酸(100mL)中，然后加入氧化鉑(400mg，在室溫和3個大氣壓的氫氣壓力下?lián)u晃所得混合物6小時。過濾所述混合物并加入水(400mL)，然后加入氨水至堿性pH。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾并真空濃縮從而得到6-氯-3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚(2.4g)。將所述化合物溶于四氫呋喃(200mL)和三乙胺(1mL)中，將所述混合物冷卻至0℃，然后滴加二氯甲烷(30mL)中的乙酰氯(0.5mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，過濾并真空濃縮。在硅膠(洗脫劑∶乙酸乙酯/乙醇/三乙胺80∶20.4)上快速層析純化殘余物，得到粗制的標(biāo)題化合物，從乙醇中以富馬酸鹽的形式收集該化合物(0.7g)。熔點164-166℃。1H NMR(DMSO-d6)1.85-2.10(m，4H)；2.25(s，3H)；2.65-3.00(m，7H)；3.30-3.45(m，2H)；6.60(s，3H(富馬酸鹽))；7.00(dd，1H)；7.10(d，1H)；7.20(d，1H)；7.30-7.45(m，3H)；7.65(d，1H)；9.85(s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z410(MH+)，259，247，176。
以相似方法制備下面的化合物。當(dāng)制備脲時，使用相應(yīng)的氨基甲酰氯代替酰基氯。如果UV痕量法(254nm)顯示預(yù)期物質(zhì)的純度低于70％，則通過制備反相HPLC色譜法純化所述化合物。隨后將所得溶液裝入預(yù)調(diào)節(jié)過的離子交換柱，用乙腈(1mL)和甲醇(1mL)進(jìn)行洗滌。產(chǎn)物用4M的氨的甲醇溶液進(jìn)行洗脫，真空濃縮溶液從而得到最終產(chǎn)物。
3b，3-(1-{2-[2-甲基-5-(噻吩-2-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)478(MH+)，RT＝2.45，純度74％。
3c，3-(1-{2-[2-甲基-5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)502(MH+)，RT＝2.51，純度86％。
3d，3-(1-{2-[5-(環(huán)丙基甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)420(MH+)，RT＝2.16，純度97％。
3e，3-(1-{2-[2-甲基-5-(噻吩-2-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)462(MH+)，RT＝2.33，純度91％。
3f，3-(1-{2-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)422(MH+)，RT＝2.20，純度93％。
3g，3-(1-{2-[2-甲基-5-(新戊酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)436(MH+)，RT＝2.33，純度95％。
3h，3-(1-{2-[5-(己酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)450(MH+)，RT＝2.48，純度95％。
3i，3-(1-{2-[5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z) 474(MH+)，RT＝4.02，純度95％。
3j，3-(1-{2-[5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)486(MH+)，RT＝2.41，純度91％。
3k，3-(1-{2-[2-甲基-5-(吡啶-3-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)457(MH+)，RT＝1.90，純度80％。
31，3-(1-{2-[2-甲基-5-(3-苯基丙酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)484(MH+)，RT＝2.47，純度96％。
3m，3-(1-{2-[2-甲基-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)470(MH+)，RT＝2.47，純度90％。
3n，3-(1-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-3-苯基脲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)501(MH+)，RT＝2.51，純度87％。
3o，3-(1-{2-[5-(環(huán)丙基甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)436(H+)，RT＝2.30，純度96％。
3p，3-(1-{2-[2-甲基-5-(噻吩-2-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)478(MH+)，RT＝2.44，純度93％。
3q，3-(1-{2-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)438(MH+)，RT＝2.33，純度96％。
3r，3-(1-{2-[5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)502(MH+)，RT＝2.51，純度93％。
3s，3-(1-{2-[2-甲基-5-(吡啶-3-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)473(MH+)，RT＝2.03，純度88％。
3t，3-[1-(2-{5-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)516(MH+)，RT＝2.52，純度94％。
3u，3-(1-{2-[2-甲基-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)486(MH+)，RT＝2.58，純度93％。
3v，3-[1-(2-{5-[(環(huán)戊基甲?；?氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)465(MH+)，RT＝2.49，純度95％。
3x，3-(1-{2-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)465(MH+)，RT＝3.27，純度91％。
3y，3-[1-(2-{5-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)504(MH+)，RT＝2.52，純度92％。
3z，3-(1-{2-[5-(己酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)466(MH+)，RT＝2.55，純度88％。
3aa，3-(1-{2-[2-甲基-5-(四氫吡喃-4-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)464(MH+)，RT＝2.05，純度96％。
3ab，3-(1-{2-[5-(4-氯苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)506(MH+)，RT＝2.62，純度87％。
3ac，3-(1-{2-[5-(3-環(huán)己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚LC/MS(m/z)490(MH+)，RT＝2.76，純度95％。
3ad，3-[1-(2-{5-[(3-苯基丙?；?氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)500(MH+)，RT＝2.56，純度91％。
3ae，3-[1-(2-{5-[(2-苯基乙?；?氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)486(MH+)，RT＝2.48，純度92％。
3af，3-(1-{2-[2-甲基-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)486(MH+)，RT＝2.54，純度89％。
3ag，3-(1-{2-[5-(環(huán)丙基甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚LC/MS(m/z)436(MH+)，RT＝2.26，純度93％。
以相似方法制備下面的化合物4b，3-[1-(2-{5-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚由7-氯-3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和(4-甲氧基苯基)乙酰氯制備。LC/MS(m/z)516(MH+)，RT＝2.35，純度61％。
4c，3-[1-(2-{5-[(環(huán)丁基甲?；?氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚由7-氯-3-1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和環(huán)丁碳酰氯制備。LC/MS(m/z)450(MH+)，RT＝2.19，純度62％。
4d，3-(1-{2-[5-(苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚由7-氯-3-1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和苯甲酰氯制備。LC/MS(m/z)472(MH+)，RT＝2.47，純度94％。
4e，3-(1-{2-[5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚由7-氯-3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和4-氟苯甲酰氯制備。LC/MS(m/z)490(MH+)，RT＝2.40，純度74％。
4f，3-(1-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚由7-氯-3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和4-甲氧基苯甲酰氯制備。LC/MS(m/z)502(MH+)，RT＝2.39，純度85％。
4g，3-(1-(2-{2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲?；?氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚由7-氯-3-1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和煙酰氯制備。LC/MS(m/z)473(MH+)，RT＝1.85，純度75％。
4h，3-[1-(2-{2-甲基-5-[(吡啶-4-基甲?；?氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚由7-氯-3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和異煙酰氯制備。LC/MS(m/z)473(MH+)，RT＝1.84，純度80％。
4i，3-[1-(2-{2-甲基-5-[(噻吩-2-基甲?；?氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚由7-氯-3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和噻吩-2-碳酰氯制備。LC/MS(m/z)478(MH+)，RT＝2.34，純度95％。
4j，3-[1-(2-{2-甲基-5-[(噻吩-3-基甲酰基)氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚由7-氯-3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和噻吩-3-碳酰氯制備。LC/MS(m/z)478(MH+)，RT＝2.31，純度77％。
4k 3-[1-(2-{2-甲基-5-[(1-[1，2，3]噻二唑-5-基甲?；?氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚由7-氯-3-{1-[2-(5-氨基-2-甲基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吲哚和[1，2，3]噻二唑-5-碳酰氯制備。LC/MS(m/z)480(MH+)，RT＝2.24，純度69％。藥理測試以眾所周知的可靠的試驗來測試本發(fā)明的化合物。所述測試如下對[3H]YM-09151-2與人多巴胺D4受體結(jié)合的抑制作用通過該方法，在體外測試藥物對[3H]YM-09151-2(0.06nM)與CHO-細(xì)胞中表達(dá)的人克隆多巴胺D4.2受體膜結(jié)合的抑制作用。所述方法為NEN Life Science Products，Inc.，technical date certificatePC2533-10/96的改進(jìn)方法。測試結(jié)果列在下表1中。
表1結(jié)合數(shù)據(jù)(在50nM下結(jié)合的％抑制)。aIC50值已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可有效抑制含氚YM-09151-2與多巴胺D4受體的結(jié)合。
也根據(jù)Gazi等人在Br.J.Pharmacol.1999，128，613-629頁所述的功能測試，對所述化合物進(jìn)行了測試。在該測試中，所述化合物顯示出是在多巴胺D4受體上的部份激動劑或拮抗劑。
還對本發(fā)明化合物進(jìn)行了下面的測試對[3H]螺哌隆與D2受體結(jié)合的抑制作用根據(jù)Hyttel等人在JNeurochem.1985，44，1615頁的方法，通過測定化合物對[3H]螺哌隆與D2受體結(jié)合的抑制來測試其對多巴胺D2受體的親合性。
對整個大鼠腦突觸小體攝取[3H]血清素的抑制作用通過體外測量化合物對攝取[3H]血清素至整個大鼠腦突觸小體的抑制能力來測試它們的5-HT重攝取抑制作用。所述測定如HyttelPsychopharmacology 1978，60，13所述。
對[3H]Ketanserin與5-HT2A受體結(jié)合的抑制作用通過體外測定化合物對[3H]Ketanserin(0.50nM)與大鼠腦(皮層)膜的結(jié)合的抑制能力，對所述化合物與5-HT2A受體的親合性進(jìn)行測試。方法描述于Sánchez等DrugDev.Res.1991，22，239-250頁。
通過熒光測定法測定5-HT2C受體的效能通過熒光影像板閱讀器(FLIPR)分析，測定所述化合物對表達(dá)5-HT2C受體的CHO細(xì)胞的效能。該測試根據(jù)Molecular Devices Inc.對于他們的FLIPR鈣測試方法(Calcium Assay Kit)來實施并且根據(jù)Porter等人在Br.J.Pharmacol.1999，128，13頁所述進(jìn)行調(diào)整。
發(fā)現(xiàn)所述化合物對多巴胺D2受體基本上沒有或只有微弱的親和性。還發(fā)現(xiàn)這些化合物中的許多種具有對5-HT2A受體的親合性以及血清素重攝取抑制活性。
因此，本發(fā)明化合物被認(rèn)為可用于治療精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀、其它精神病、焦慮癥如泛化性焦慮癥、恐慌病和強迫性障礙、抑郁、由常規(guī)抗精神病藥引發(fā)的副作用、偏頭痛，并且可改善睡眠。本發(fā)明化合物尤其適于治療精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀，而不會引起錐體束外副作用。制劑實施例本發(fā)明的藥學(xué)制劑可根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
例如可以通過混合活性成分與普通輔料和/或稀釋劑，隨后在常規(guī)壓片機(jī)上壓制混合物來制備片劑。輔料或稀釋劑的例子包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等?？梢允褂猛ǔＳ糜谠撃康牡娜魏纹渌o料或添加劑如著色劑、調(diào)味劑、防腐劑等，條件是它們與活性成分相容。
可以通過下面方法制備注射用溶液將活性成分和可行的添加劑溶解于部分注射用溶劑中，優(yōu)選溶解于無菌水中，調(diào)節(jié)所述溶液至所需體積，對所述溶液進(jìn)行滅菌，將其裝入合適的安瓿或小瓶中。可以加入常規(guī)用于本領(lǐng)域的任何合適添加劑如張度劑、防腐劑、抗氧化劑等。
本發(fā)明制劑的典型處方實施例如下所示1)片劑，含有5.0mg以游離堿計算的本發(fā)明化合物化合物 5.0mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg羥丙基纖維素 2.4mg微晶纖維素 19.2mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉A型 2.4mg硬脂酸鎂 0.84mg2)片劑，含有0.5mg以游離堿計算的本發(fā)明化合物化合物 0.5mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚維酮 1.8mg微晶纖維素 14.4mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉A型 1.8mg硬脂酸鎂 0.63mg
3)糖漿，每毫升含有化合物25mg山梨醇500mg羥丙基纖維素 15mg甘油 50mg對羥基苯甲酸甲酯 1mg對羥基苯甲酸丙酯 0.1mg乙醇 0.005ml調(diào)味劑0.05mg糖精鈉0.5mg水加至1ml4)注射用溶液，每毫升含有化合物0.5mg山梨醇5.1mg乙酸 0.05mg糖精鈉0.5mg水加至1ml。
權(quán)利要求
1.一種式I的取代吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽， 式中R1為氫或C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基，所有這些可以被選自以下的基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、巰基、C1-6烷氧基、C1-6-烷硫基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6-烷基磺?；?，或者R1為芳基、芳基-C1-6-烷基、雜芳基、雜芳基-C1-6-烷基，其中芳基和雜芳基可以被選自以下的基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺?；虲1-6烷基磺?；?，或者R1為-NR′R″，其中R′和R″獨立選自氫和C1-6-烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、雜芳基和雜芳基-C1-6-烷基，所有這些基團(tuán)可以被選自以下的基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺?；虲1-6烷基磺?；?，或者R1為飽和或部分飽和的含有1個、2個或3個選自O(shè)或S的雜原子和1個N-R9基團(tuán)的5-6元環(huán)，其中R9為氫或C1-6-烷基，其任選被選自鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺?；虲1-6烷基磺酰基的基團(tuán)取代；W為一個鍵或者O、S、CO、CS、SO或SO2基團(tuán)；n為0-6，m為0-6并且n+m為0-6；條件是當(dāng)W為O或S時，n≥2，當(dāng)W為CO、CS、SO或SO2時，n≥1；X為C、CH或N，當(dāng)X為C時，源于X的虛線表示一個鍵，當(dāng)X為N或CH時，沒有鍵存在；R2為C1-6-烷基；R3-R7選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、巰基、三氟甲基、三氟甲基磺?；虲1-6-烷基磺?；?；R8為氫、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、?；⒘虼；?、C1-6-烷基磺?；⑷谆酋；蚍蓟酋；?。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中吲哚通過吲哚的3位與X相連。
3.權(quán)利要求1-2的化合物，其中W為一個鍵。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中n+m為2。
5.權(quán)利要求1-4的化合物，其中R2為甲基。
6.權(quán)利要求1或5的化合物，其中基團(tuán)-NH-CO-R1在R2基團(tuán)的對位上與苯基相連。
7.權(quán)利要求1或6的化合物，其中R1為C1-6-烷基、C3-8-環(huán)烷基、C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基、苯基、苯基-C1-6-烷基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基，其中所述苯基可以被選自以下的基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基和C1-6烷基磺?；?，或者R1為-NR′R″，其中R′和R″中的一個為氫，另一個選自C1-6-烷基、苯基和苯基-C1-6-烷基，其中所述苯基可以被選自以下的基團(tuán)取代一次或多次鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6烷氧基、C1-6-烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲基磺?；虲1-6烷基磺?；?，或者R1為四氫吡喃基或嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶子基、哌嗪基或N-(羥基-C1-6-烷基)哌嗪基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其選自3-(1-{2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(環(huán)丁基甲?；被?-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(乙酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(噻吩-2-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(環(huán)丙基甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(噻吩-2-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(新戊酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(己酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(吡啶-3-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(3-苯基丙酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(3-甲基-3-苯基脲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(環(huán)丙基甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(噻吩-2-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(吡啶-3-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-6-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[(環(huán)戊基甲?；?氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-6-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(嗎啉-4-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[3-(4-氟苯基)脲基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(己酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(四氫吡喃-4-基甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(4-氯苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(3-環(huán)己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[(3-苯基丙?；?氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[(2-苯基乙?；?氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[2-甲基-5-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(環(huán)丙基甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[2-(4-氟苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[(環(huán)丁基甲?；?氨基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-(1-{2-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]乙基}哌啶-4-基)-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲?；?氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(吡啶-4-基甲?；?氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(噻吩-2-基甲酰基)氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(噻吩-3-基甲?；?氨基]苯基}乙基)哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(1-[1，2，3]噻二唑-5-基甲?；?氨基]苯基}乙基)-哌啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚；3-{1-[2-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)-乙基]-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基}-5-氟-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲?；?-氨基]-苯基}-乙基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-5-氟-1H-吲哚；3-[1-(2-{5-[(4-氟苯基甲?；?-氨基]-2-甲基苯基}-乙基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-5-氟-1H-吲哚；3-1-[2-(5-乙酰氨基-2-甲基苯基)-乙基]-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基}-7-氯-1H-吲哚；3-[1-(2-{2-甲基-5-[(吡啶-3-基甲?；?-氨基]-苯基}-乙基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚和3-[1-(2-{5-[(4-氟苯基甲?；?-氨基]-2-甲基苯基}-乙基)-3，6-二氫-2H-吡啶-4-基]-7-氯-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種藥用組合物，其特征在于它包括治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
10.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物在制備用于治療下述疾病的藥物中的應(yīng)用精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀、其它精神病、焦慮癥如泛化性焦慮癥、恐慌病和強迫性障礙、抑郁癥、攻擊性行為、由常規(guī)抗精神病藥引發(fā)的副作用、偏頭痛、認(rèn)知性紊亂、ADHD以及用于改善睡眠。
11.一種治療精神分裂癥的正向和負(fù)向癥狀、其它精神病、焦慮癥如泛化性焦慮癥、恐慌病和強迫性障礙、抑郁癥、攻擊性行為、由常規(guī)抗精神病藥引發(fā)的副作用、偏頭痛、認(rèn)知性紊亂、ADHD以及用于改善睡眠的方法，該方法包括給予治療上可接受的量的權(quán)利要求1-8中任一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式I的多巴胺和血清素受體配體，其中R
文檔編號C07D417/14GK1451002SQ01815107
公開日2003年10月22日 申請日期2001年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月21日
發(fā)明者J·費爾丁, B·班安德森, G·P·史密斯, K·安德森 申請人:H·隆德貝克有限公司