專利名稱：氫化吡啶衍生物酸加成鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含具有良好口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用的、可用作血栓或栓塞引起的疾病的治療藥物或預(yù)防藥物的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽(特別是鹽酸或馬來(lái)酸鹽)的藥物。
本發(fā)明提供具有良好血小板凝集抑制作用的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽(特別是鹽酸或馬來(lái)酸鹽)、其制法以及含有它們的藥物[優(yōu)選血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療藥物(特別是治療藥物)，更優(yōu)選血栓形成或栓塞的預(yù)防或治療藥物(特別是治療藥物)]。(發(fā)明的構(gòu)成)本發(fā)明涉及2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽(特別是鹽酸或馬來(lái)酸鹽)，本發(fā)明的藥物包含2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽(鹽酸或馬來(lái)酸鹽)作為有效成分。
本發(fā)明的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽的酸部分的例子有硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸，或三氟乙酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸或馬來(lái)酸。
本發(fā)明的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的鹽酸鹽是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物。 此外，本發(fā)明的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶馬來(lái)酸鹽是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物。 2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽的分子內(nèi)具有不對(duì)稱碳原子，存在R構(gòu)型和S構(gòu)型的立體異構(gòu)體，它們各自獨(dú)立或以任意比例混合的化合物都包含在本發(fā)明中。這樣的立體異構(gòu)體例如可以用光學(xué)離析的原料化合物合成，或者可以將合成的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽根據(jù)需要用常規(guī)光學(xué)離析或分離法進(jìn)行光學(xué)離析。
有時(shí)，本發(fā)明的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽放置在空氣中或通過(guò)再結(jié)晶，將會(huì)吸收水分產(chǎn)生吸附水形成水合物，含有這樣水分的酸加成鹽也包含在本發(fā)明中。
本發(fā)明的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽可以如下制備通過(guò)EP-542411號(hào)公報(bào)(特開平6-41139號(hào)公報(bào))中記載的方法，將合成的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，在惰性溶劑中或溶劑不存在的條件下(優(yōu)選在惰性溶劑中)，加入到酸[優(yōu)選鹽酸、氯化氫(氣體)或馬來(lái)酸，更優(yōu)選濃鹽酸或馬來(lái)酸，最優(yōu)選濃鹽酸]中，或者將酸[優(yōu)選鹽酸、氯化氫(氣體)或馬來(lái)酸，更優(yōu)選濃鹽酸或馬來(lái)酸，最優(yōu)選濃鹽酸]在惰性溶劑中或溶劑不存在的條件下(優(yōu)選在惰性溶劑中)，分成一次或二次乃至數(shù)次滴加或添加到2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶中，使其發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)行制備。在本方法中，可以根據(jù)需要添加晶種。
對(duì)于所使用的溶劑，只要不阻礙反應(yīng)，對(duì)原料有一定的溶解度之外，沒(méi)有什么特別的限定?？梢允抢缂和?、環(huán)己烷、庚烷、揮發(fā)油或石油醚等脂肪族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮或二乙基甲酮等酮類；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯類；乙酸或丙酸等羧酸類；或者乙腈或丙腈等腈類。在鹽酸鹽的情況下，優(yōu)選醚類、酮類、酯類、羧酸類或腈類，更優(yōu)選四氫呋喃、二噁烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特別優(yōu)選四氫呋喃、二噁烷、乙酸或丙酮，最優(yōu)選丙酮。另一方面，在馬來(lái)酸鹽的情況下，優(yōu)選醚類、酮類、酯類或腈類，更優(yōu)選四氫呋喃、二噁烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯或乙腈，特別優(yōu)選四氫呋喃、二噁烷或丙酮，最優(yōu)選丙酮。
反應(yīng)溫度雖然隨試劑或溶劑等的變化而變化，但通常是-20℃到100℃，優(yōu)選0℃到70℃。鹽酸鹽的場(chǎng)合，更優(yōu)選溫度是30℃到60℃，最優(yōu)選40℃到55℃。
反應(yīng)時(shí)間雖然隨試劑、溶劑或反應(yīng)溫度等的變化而變化，但通常是5分鐘到10小時(shí)，優(yōu)選10分鐘到5小時(shí)。
在馬來(lái)酸鹽的制備方法中，優(yōu)選的方式是將馬來(lái)酸溶解在丙酮中，在0到70℃，添加2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，在相同溫度下使其反應(yīng)1到3小時(shí)。
此外，在鹽酸鹽的制備方法中，優(yōu)選的方式是將2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶溶解在丙酮中，在0℃到70℃(優(yōu)選35到60℃)，向其中滴加或添加必要量的濃鹽酸(通常相對(duì)于噻吩并吡啶體為等摩爾)的全部量，在相同溫度下使其反應(yīng)30分鐘到3小時(shí)；更優(yōu)選的方式是將噻吩并吡啶體溶解在丙酮中，在35℃到60℃(優(yōu)選40到55℃)，在2分鐘到10分鐘內(nèi)，向其中滴加必要量的濃鹽酸(通常相對(duì)于噻吩并吡啶體為等摩爾)的一半，并根據(jù)需要添加晶種，在相同溫度下使其反應(yīng)30分鐘到2小時(shí)，進(jìn)而將濃鹽酸剩下的必要量在30分鐘到2小時(shí)內(nèi)滴入，在相同溫度下使其反應(yīng)1小時(shí)到3小時(shí)。
反應(yīng)結(jié)束后，本發(fā)明的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽可以通過(guò)常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。例如反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾得到析出的結(jié)晶，或反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)餾去溶劑得到目標(biāo)化合物。得到的目標(biāo)化合物，如果有必要可以通過(guò)常規(guī)方法例如再結(jié)晶、再沉淀或?qū)游龅冗M(jìn)一步提純。
本發(fā)明的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽具有良好的口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和處理穩(wěn)定性，作為藥物[優(yōu)選血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療藥物(特別是治療藥物)，更優(yōu)選血栓形成或栓塞的預(yù)防或治療藥物(特別是治療藥物)]是有用的。此外，上述的藥物優(yōu)選用于溫血?jiǎng)游铮鼉?yōu)選用于人。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽，在作為上述疾病的治療藥物或預(yù)防藥物使用時(shí)，可以將其本身或與適宜的藥理學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑等混合，以片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經(jīng)口給藥或者以注射劑或栓劑非口服方式給藥。
這些制劑可以通過(guò)已知方法用下述添加劑進(jìn)行制造賦形劑(如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；右旋糖酐；普魯蘭等有機(jī)賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、硅酸鋁鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等的無(wú)機(jī)賦形劑)、潤(rùn)滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石、蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；反丁烯二酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂等十二烷基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物)、粘合劑(如羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物)、崩解劑(如低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等經(jīng)化學(xué)改性的淀粉·纖維素類；上述的淀粉衍生物)、乳化劑(如膨潤(rùn)土、V字膠等膠態(tài)粘土；氫氧化鎂、氫氧化鋁等金屬氫氧化物；十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鈣等陰離子表面活性劑；苯扎氯銨等陽(yáng)離子表面活性劑；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非離子表面活性劑)，穩(wěn)定劑(如羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類；三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨、苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸；以及山梨酸)、矯味劑(如通常使用的甜味料、酸味料、香料)、稀釋劑等。
藥物的使用量雖然隨癥狀、年齡等不同而不同，但相對(duì)與成年人，可以每1-7日根據(jù)癥狀給藥1-7次，在口服給藥時(shí)，一次給藥量的下限是0.1mg(優(yōu)選1mg)、上限是1000mg(優(yōu)選500mg)，在靜脈給藥時(shí)，一次給藥量的下限是0.01mg(優(yōu)選0.1mg)、上限是500mg(優(yōu)選250mg)。
熔點(diǎn)133-136℃。
1H NMR(CDCl3)δppm0.92-0.99(1H，m)，1.05-1.16(2H，m)，1.23-1.34(1H，m)，1.84-1.95(1H，m)，2.26(3H，s)，3.07-3.23(2H，m)，3.57-4.39(4H，m)，6.04(1H，s)，6.45(1H，brs)，7.37-7.57(3H，m)，7.66-7.75(1H，m)；質(zhì)譜(CI，m/z)374(M++1)。
IR譜(KBr)νmaxcm-11762，1720。
熔點(diǎn)171-172℃。
1H NMR(CD30D)δppm0.89-0.97(1H，m)，1.02-1.09(2H，m)，1.14-1.23(1H，m)，1.94-2.03(1H，m)，2.25(3H，s)，3.00-3.09(2H，m)，3.33-3.50(2H，m)，3.88(1H，d，J＝14.9Hz)，4.05(1H，d，J＝14.9Hz)，5.70(1H，s)，6.25(2H，s)，6.40(1H，s)，7.30-7.42(2H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.56-7.66(1H，m)；質(zhì)譜(CI，m/z)374(M++1)。
IR譜(KBr)νmaxcm-11782，1713。
熔點(diǎn)166-174℃。
質(zhì)譜(CI，m/z)374(M++1)。
IR譜(KBr)νmaxcm-11758，1690。
熔點(diǎn)165-178℃。
質(zhì)譜(CI，m/z)374(M++1)。
IR譜(KBr)νmaxcm-11758，1690。
熔點(diǎn)172-173℃。
質(zhì)譜(CI，m/z)374(M++1)。
IR譜(KBr)νmaxcm-11782，1713。
熔點(diǎn)164-178℃。
質(zhì)譜(CI，m/z)374(M++1)。
IR譜(KBr)νmaxcm-11758，1690。參考例12-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(a)環(huán)丙基2-氟芐基酮向金屬鎂(7.2g)中加入無(wú)水二乙醚(60ml)，邊攪拌邊滴加2-氟芐基溴(30ml)的二乙醚(30ml)溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液在100分鐘內(nèi)滴加到環(huán)丙基氰(18.2ml)的二乙醚(120ml)溶液中，在室溫下攪拌30分鐘后，再在回流下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液順次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水清洗后，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。減壓下餾去溶劑，得到的殘余物用硅膠柱層析(洗脫劑甲苯)進(jìn)行提純，得到黃色液體的標(biāo)題化合物(23g，含有溶劑)。
1H NMR(CDCl3)δppm0.82-0.98(2H，m)，1.03-1.17(2H，m)，1.92-2.06(1H，m)，3.86(2H，s)，7.10-7.30(4H，m)。
質(zhì)譜(CI，m/z)179(M++1)。
(b)5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7 a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶將上述(a)得到的環(huán)丙基2-氟芐基酮(8.7g)溶解在四氯化碳(80ml)中，添加N-溴丁二酰亞胺(9.6g)和過(guò)氧化苯甲酰(0.5g)，在回流下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入甲苯，過(guò)濾分離析出的固體后，對(duì)濾液進(jìn)行減壓濃縮，得到的殘余物用硅膠柱層析(洗脫劑甲苯)進(jìn)行提純，得到α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴(8.5g)黃色液體。
接著將得到的α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴(6.0g)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中，添加用EP-192535號(hào)公報(bào)(特開昭61-246186號(hào)公報(bào))中記載的方法合成的2-氧-2，4，5，6，7.7 a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽(4.8g)和碳酸氫鉀(7.0g)，室溫下攪拌2小時(shí)。然后向反應(yīng)溶液中加水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水清洗后，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓下餾去溶劑，得到的殘余物用硅膠柱層析(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯＝3/1)進(jìn)行提純后，用二異丙醚使其結(jié)晶，得到淡褐色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.6g，收率35％)。
熔點(diǎn)123-125℃。
1H NMR(CDCl3)δppm0.75-0.96(2H，m)，0.99-1.14(2H，m)，1.83-2.01(1H，m)，2.02-2.17(1H，m)，2.25-2.45和2.47-2.62(合計(jì)2H，各m)，2.85和3.10(合計(jì)2H，各d，J＝12.0Hz)，3.88-4.01和4.03-4.16(合計(jì)2H，各m)，4.85和4.89(合計(jì)1H，各s)，6.03和6.06(合計(jì)1H，各s)，7.10-7.45(4H，m)。
質(zhì)譜(CI，m/z)332(M++1)，262。
分析元素C18H18FNO2S，計(jì)算值C，65.23；H，5.48；N，4.23；實(shí)測(cè)值C，65.09；H，5.55；N，4.20。
(c)2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶將上述(b)得到的5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶(2.6g)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)和乙酸酐(5ml)的混合溶劑中，冰浴攪拌下加入氫化鈉(60％礦物油分散體，0.35g)，在相同溫度下攪拌30分鐘后，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)溶液，萃取液用飽和食鹽水清洗后，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層。減壓下餾去溶劑，得到的殘余物用硅膠柱層析(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯＝3/1)進(jìn)行提純后，用二異丙醚使其結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.88g，收率65％)。
熔點(diǎn)120-122℃。
1H NMR(CDCl3)δppm0.80-0.95(2H，m)，0.99-1.16(2H，m)，2.27(3H，s)，2.21-2.34(1H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.47(1H，d，J＝15.0Hz)，3.57(1H，d，J＝15.0Hz)，4.83(1H，s)，6.27(1H，s)，7.10-7.55(4H，m)。
IR譜(KBr)νmaxcm-11758，1704。
質(zhì)譜(CI，m/z)374(M++1)，304。
分析元素C20H20FNO3S，計(jì)算值C，64.32；H，5.40；N，3.75；實(shí)測(cè)值C，64.46；H，5.39；N，3.73。試驗(yàn)例1狗血漿中代謝物濃度給雄性beagle狗(體重約10kg，加商和日本農(nóng)產(chǎn)工業(yè)株式會(huì)社)口服試驗(yàn)化合物后，測(cè)定血漿中的代謝物濃度。比較對(duì)照的代謝物是(2Z)-[1-[α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基]-4-甲硫基-3-亞哌啶基(piperidinylidene)]乙酸(以下簡(jiǎn)稱S-甲基體)。S-甲基體是2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在人、狗、大鼠的血漿中的主要代謝物。已有報(bào)告[三共研究所年報(bào)，第51卷，第1頁(yè)(1999年)[Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.，51，1(1999)]]顯示，因?yàn)镾-甲基體是2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的藥理活性代謝物經(jīng)進(jìn)一步的連續(xù)代謝而產(chǎn)生的，所以成為活性代謝物生成量的指標(biāo)。
給狗喂食30分鐘后，使狗口服裝于膠囊中的試驗(yàn)化合物(10mg/kg)。在給藥后15、30、45、60、90及120分鐘，用經(jīng)肝素處理過(guò)的注射器，通過(guò)上臂隱靜脈采血，每次采血3ml。將得到的全血立即進(jìn)行離心分離，得到血漿，得到的血漿在測(cè)試前進(jìn)行-30℃冷凍保存。向解凍的血漿(0.5ml)中加入作為內(nèi)標(biāo)物的1μg/ml濃度的2-羥基苯乙酮(0.25ml)以及10mM磷酸鉀緩沖液(pH4.5，0.25ml)和甲醇(0.5ml)，在20±3℃攪拌。向其中加入異丙醇/氯仿(1/9)混合液(8ml)后，振蕩，將S-甲基體和內(nèi)標(biāo)物萃取到溶劑相。通過(guò)低速離心(1500g、15分鐘)使水相與溶劑相分離，用氮?dú)飧稍镞m當(dāng)量的下層溶劑相。再將其溶解在HPLC流動(dòng)相(0.25ml)中。另外，將已知量的S-甲基體加到狗對(duì)照血漿中，進(jìn)行同樣的萃取操作。以試樣中的S-甲基體和內(nèi)標(biāo)物的面積比為y軸，以添加的S-甲基體濃度為x軸，作出校準(zhǔn)曲線。由該校準(zhǔn)曲線算出試樣中S-甲基體的濃度，從而定量。
HPLC條件柱YMC A302(4.6×150mm)。
流動(dòng)相乙腈/異丙醇/水/三氟乙酸(10/12/78/0.01)。
流速 1.0ml/min。
檢測(cè) UV220nm。
注入量30μl。
結(jié)果如表1所示。表中，作為藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，成為機(jī)體內(nèi)生成量指標(biāo)的血漿中濃度-時(shí)間曲線下的面積值和最高血漿中濃度分別用AUC和Cmax省略表示。此外表中“鹽酸鹽”表示實(shí)施例1的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽，“自由體”表示2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶。
表1狗口服給藥后的血漿中S-甲基體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)試驗(yàn)化合物nAUCCmax(μg/ml)(μg·min/ml)鹽酸鹽474.1±25.8 1.09±0.26自由體336.4±8.2 0.615±0.141上述結(jié)果表示通過(guò)將2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶變成鹽酸鹽，AUC和Cmax都變大。試驗(yàn)例2血小板凝集抑制作用(喂食)試驗(yàn)中使用雄性beagle狗(體重約10kg，加商和日本農(nóng)產(chǎn)工業(yè)株式會(huì)社)，一組5或6只。修改J.Physiol.，168，178(1963)中記載的Bom等方法的部分內(nèi)容，用自動(dòng)血小板凝集測(cè)定儀(PAM-6C、Mebanix株式會(huì)社)測(cè)定血小板凝集。
喂食2.5和4.5小時(shí)后，用3.8％(w/v)檸檬酸鈉(0.6ml)做抗凝劑，從狗的頭靜脈采血5.4ml。離心(240g、20分鐘)得到的檸檬酸鈉加血液，分離多血小板血漿(platelet-rich-plasma，以下簡(jiǎn)稱PRP)和少血小板血漿(platelet-poor-plasma，以下簡(jiǎn)稱PPP)。用自動(dòng)血細(xì)胞測(cè)定儀(K-1000、Sysmex株式會(huì)社)測(cè)定PRP中的血小板數(shù)后，通過(guò)添加PPP調(diào)整到3×108/ml。將分散于試管中的PRP(240μl)安裝在自動(dòng)血小板測(cè)定儀上，在預(yù)先加熱(37℃)1分鐘后，加入10μl的ADP(最終濃度20μM)，引起血小板凝集。測(cè)定10分鐘內(nèi)的血小板凝集，求出最大凝集率并作為給藥前的值。
第二天，喂食30分鐘后，使狗口服裝在膠囊中的試驗(yàn)化合物。給藥2和4小時(shí)后采血，用PRP來(lái)測(cè)定血小板凝集，求出最大凝集率。試驗(yàn)化合物的凝集抑制率(％)通過(guò)與給藥前的值比較計(jì)算得出。結(jié)果如表2和表3所示。
表中“鹽酸鹽”表示實(shí)施例1的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽，“自由體”表示2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，“馬來(lái)酸鹽”表示實(shí)施例2的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶馬來(lái)酸鹽。
表2狗口服給藥后的血小板凝集抑制作用(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)試驗(yàn)化合物 給藥量(mg/kg) n 凝集抑制率(％)2小時(shí) 4小時(shí)鹽酸鹽 0.3 5 49.0±18.748.5±18.3自由體 0.3 5 25.8±10.928.6±14.2
表3狗口服給藥后的血小板凝集抑制作用(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)試驗(yàn)化合物 給藥量(mg/kg) n 凝集抑制率(％)2小時(shí)4小時(shí)馬來(lái)酸鹽 0.36 50.9±14.5 58.6±15.7自由體 0.36 21.7±9.823.8±12.6試驗(yàn)例3血小板凝集抑制作用(禁食)試驗(yàn)中使用雄性beagle狗(體重約10kg，加商和日本農(nóng)產(chǎn)工業(yè)株式會(huì)社)一組3只。修改J.Physiol.第168卷，第178頁(yè)(1963年)中記載的Bom等方法的部分內(nèi)容，用自動(dòng)血小板凝集測(cè)定儀(PAM-6C、Mebanix株式會(huì)社)測(cè)定血小板凝集。
用3.8％(w/v)檸檬酸鈉(0.6ml)做抗凝劑，從禁食一晚的狗的頭靜脈采血5.4ml。離心(240g、20分鐘)得到的檸檬酸鈉加血液，分離多血小板血漿(platelet-rich-plasma，以下簡(jiǎn)稱PRP)和少血小板血漿(platelet-poor-plasma，以下簡(jiǎn)稱PPP)。用自動(dòng)血細(xì)胞測(cè)定儀(K-1000、Sysmex株式會(huì)社)測(cè)定PRP中的血小板數(shù)后，通過(guò)添加PPP調(diào)整到3×108/ml。將分散于試管中的PRP(240μl)安裝在自動(dòng)血小板測(cè)定儀上，在預(yù)先加熱(37℃)1分鐘后，加入10μl的ADP(最終濃度20μM)，引起血小板凝集。測(cè)定10分鐘內(nèi)的血小板凝集，求出最大凝集率并作為給藥前的值。
第二天，使狗口服裝在膠囊中的試驗(yàn)化合物(10m/kg)。給藥2和4小時(shí)后采血，用PRP來(lái)測(cè)定血小板凝集，求出最大凝集率。試驗(yàn)化合物的凝集抑制率(％)通過(guò)與給藥前的值比較計(jì)算得出。結(jié)果如表4所示。
表中“馬來(lái)酸鹽”表示實(shí)施例2的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶馬來(lái)酸鹽，“自由體”表示2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶。
表4狗口服給藥后的血小板凝集抑制作用(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)試驗(yàn)化合物 給藥量(mg/kg) n 凝集抑制率(％)2小時(shí)4小時(shí)馬來(lái)酸鹽 1.03 63.4±22.9 88.5±5.7自由體 1.03 27.9±24.8 28.7±24.4試驗(yàn)例2和試驗(yàn)例3的結(jié)果顯示，對(duì)于ADP引起的血小板凝集的抑制作用，2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽比2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶強(qiáng)，而且2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽和馬來(lái)酸鹽比2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶具有更好的藥理活性。制劑例1硬膠囊劑混合50mg粉末狀的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽、128.7mg乳糖、70mg纖維素和1.3mg硬脂酸鎂，通過(guò)60目篩后，將這些粉末裝入250mg的3號(hào)明膠膠囊制成膠囊劑。制劑例2片劑混合50mg粉末狀的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽、124mg的乳糖、25mg的纖維素和1mg的硬脂酸鎂，通過(guò)壓片機(jī)壓片，制成1片200mg的片劑。
根據(jù)需要可以對(duì)該片劑進(jìn)行包衣。制劑例3硬膠囊劑混合50mg粉末狀的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶馬來(lái)酸鹽、128.7mg的乳糖、70mg的纖維素和1.3mg的硬脂酸鎂，通過(guò)60目篩后，將這些粉末裝入250mg的3號(hào)明膠膠囊制成膠囊劑。制劑例4片劑混合50mg粉末狀的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶馬來(lái)酸鹽、124mg的乳糖、25mg的纖維素和1mg的硬脂酸鎂，通過(guò)壓片機(jī)壓片，制成1片200mg的片劑。根據(jù)需要可以對(duì)該片劑進(jìn)行包衣。
權(quán)利要求
1.2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1中記載的2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽，其中酸加成鹽是鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽。
3.2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的鹽酸鹽。
4.2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的馬來(lái)酸鹽。
5.含有權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的鹽化合物作為有效成分的藥物。
6.權(quán)利要求5中記載的藥物，其中藥物是溫血?jiǎng)游镉玫难ɑ蛩ㄈ鸬募膊〉念A(yù)防藥物或治療藥物。
7.權(quán)利要求5中記載的藥物，其中藥物是人用的血栓形成或栓塞的預(yù)防或治療藥物。
8.權(quán)利要求5中記載的藥物，其中藥物是人用的血栓形成或栓塞的治療藥物。
9.溫血?jiǎng)游锏难ɑ蛩ㄈ鸬募膊〉念A(yù)防方法或治療方法，該方法是通過(guò)給以權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的鹽化合物的有效量來(lái)進(jìn)行的。
10.人的血栓形成或栓塞的預(yù)防方法或治療方法，該方法是通過(guò)給以權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的鹽化合物的有效量來(lái)進(jìn)行的。
11.人的血栓形成或栓塞的治療方法，該方法是通過(guò)給以權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的鹽化合物的有效量來(lái)進(jìn)行的。12.2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽的制備方法，該方法如下進(jìn)行將酸溶解在惰性溶劑中，加入2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，并根據(jù)需要添加晶種進(jìn)行反應(yīng)。
13.權(quán)利要求12的酸加成鹽的制備方法，其中惰性溶劑是丙酮，酸是馬來(lái)酸。
14.2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的酸加成鹽的制備方法，該方法如下進(jìn)行將2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶溶解在惰性溶劑中，然后將酸分成一次或二次乃至數(shù)次進(jìn)行滴加或添加，并根據(jù)需要添加晶種，使其反應(yīng)。
15.權(quán)利要求14的酸加成鹽的制備方法，其中惰性溶劑是丙酮，酸是濃鹽酸。
16.2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的鹽酸鹽的制備方法，該方法如下進(jìn)行將2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶溶解在惰性溶劑中，加熱，然后滴加必要量的濃鹽酸的一半，并根據(jù)需要添加晶種，在相同溫度下使其反應(yīng)，進(jìn)而滴加濃鹽酸剩下的必要量，再在相同溫度下使其反應(yīng)。
17.權(quán)利要求16中記載的鹽酸鹽的制備方法，其中加熱溫度是35到60℃。
18.權(quán)利要求16中記載的鹽酸鹽的制備方法，其中加熱溫度是40到55℃。
19.權(quán)利要求16-18中記載的鹽酸鹽的制備方法，其中濃鹽酸必要量的一半的滴加時(shí)間是2分鐘到10分鐘。
20.權(quán)利要求16-19中記載的鹽酸鹽的制備方法，其中濃鹽酸必要量的一半的滴加后的反應(yīng)時(shí)間是30分鐘到2小時(shí)。
21.權(quán)利要求16-20中記載的鹽酸鹽的制備方法，其中濃鹽酸剩下的必要量的滴加時(shí)間是15分鐘到2小時(shí)。
22.權(quán)利要求16-21中記載的鹽酸鹽的制備方法，其中濃鹽酸剩下的必要量的滴加后的反應(yīng)時(shí)間是1小時(shí)到3小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明的四氫噻吩并吡啶衍生物的酸加成鹽，具有良好的口服吸收性、代謝活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和處理穩(wěn)定性，作為藥物[優(yōu)選血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療藥物(特別是治療藥物)，更優(yōu)選血栓形成或栓塞的預(yù)防或治療藥物(特別是治療藥物)是有用的。
文檔編號(hào)C07D495/04GK1452624SQ01815108
公開日2003年10月29日 申請(qǐng)日期2001年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月6日
發(fā)明者淺井史敏, 小川武利, 長(zhǎng)沼英夫, 山村直敏, 井上輝比古, 中村和良 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社, 宇部興產(chǎn)株式會(huì)社