專利名稱：作為抗hiv劑的二酮稠合的吡咯并哌啶類和吡咯并哌嗪類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了具有藥物和生物影響性質(zhì)的化合物，其藥物組合物和使用方法。特 別地，本發(fā)明公開涉及二酮稠合的吡咯并哌啶和吡咯并哌嗪衍生物，其具有獨(dú)特地抗病毒 活性。更特別地，本發(fā)明公開涉及可用于治療HIV和AIDS的化合物。
背景技術(shù)：
HIV-I (人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一項(xiàng)主要醫(yī)療問題，在2007年年末全世界估 計(jì)有4. 5千萬人受感染。HIV與AIDS (獲得性免疫缺陷綜合征)的病例數(shù)己迅速上升。在 2005年，已報(bào)告大約5百萬個(gè)新感染，而3 10萬人死于AIDS。目前可用于治療HIV的藥物包 括核苷反轉(zhuǎn)錄酶(RT)抑制劑，或經(jīng)許可的單一丸劑組合齊多夫定(或AZT或Retrovir )、 地丹諾辛(或VIDEX )、司他夫定(或觀RIT )、拉米夫定(或3TC或EPIVIR )、扎西他賓(或 DDC或HIVID )、琥珀酸阿巴卡韋(或Ziagen )、替諾福韋二索羅富馬酸鹽(或Viread )、 恩曲他濱(或 FTC - Emtriva )、C0MBIVIR (含有-3TC 加 AZT)、Trizivir (含有阿巴 卡韋、拉米夫定和齊多夫定)、Epzicom (含有阿巴卡韋和拉米夫定)、Truvada (含有 Viread 和Emtriva )；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平(或VIRAMUNE )、地拉夫定(或 RESCRIPT0R )和依法韋侖(或 SUSTIVA )、Atripla (Truvada + SUSTIVA )和，以及擬 肽蛋白酶抑制劑，或經(jīng)許可的制劑沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、那非那韋、安潑那韋、洛 匹那韋、Kaletra (洛匹那韋和利托那韋)、darunavir、atazanavir (Reyataz )和替拉 那韋(Aptivus )以及整合酶抑制劑例如raltegravir (Isentress)和進(jìn)入抑制劑例如 enfuvirtide (T-20) (Fuzeon )禾口 maraviroc (Selzentry)。若單獨(dú)使用，則各這些藥物僅可暫時(shí)地抑制病毒復(fù)制。但是，當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，這些 藥物對(duì)病毒血癥與疾病進(jìn)展具有深遠(yuǎn)作用。事實(shí)上，在AIDS患者中，死亡率顯著降低，最近 已被記載為廣泛應(yīng)用組合療法的結(jié)果。但是，盡管這些令人印象深刻的結(jié)果，30至50%的 患者最終未能通過組合藥物療法。不足夠的藥物功效、不順應(yīng)性、經(jīng)限制的組織穿透及在某 些細(xì)胞類型內(nèi)的專一藥物限制(例如，大部份核苷類似物在休眠細(xì)胞中不能被磷?；?， 均可構(gòu)成敏感性病毒的不完全抑制。者，HIV-I的高復(fù)制速率及快速轉(zhuǎn)換，與頻繁并入的突 變合并，會(huì)導(dǎo)致抗藥性變異株的出現(xiàn)，及當(dāng)亞最佳藥物濃度存在時(shí)的治療失敗。因此，需要 顯示不同抗藥性型式與有利的藥物動(dòng)力學(xué)，以及安全特性的新型的抗-HIV劑，以提供更多 的治療選擇。經(jīng)改進(jìn)的HIV融合抑制劑與HIV進(jìn)入共受體拮抗劑，是目前正被許多研究人 員研究的新型的抗HIV劑種類的兩種實(shí)例。HIV連接抑制劑是抗病毒化合物的新亞類，它們結(jié)合HIV表面糖蛋白gpl20，并且 干擾表面蛋白gpl20與宿主細(xì)胞受體⑶4之間的相互作用。因此，它們防止HIV連接到人 ⑶4 T-細(xì)胞，并阻止HIV生命循環(huán)的第一階段中的HIV復(fù)制。HIV連接抑制劑的性質(zhì)已經(jīng) 努力改進(jìn)，以獲得具有最大程度的利用性與功效的化合物作為抗病毒劑。描述吲哚的公開， 其中吲哚的代表結(jié)構(gòu)如下文關(guān)于BMS-705所示，已被公開(抗病毒吲哚氧代乙?；哙貉?生物)。
權(quán)利要求
1.式I化合物和其藥學(xué)可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A =
3.權(quán)利要求1的化合物，其中B =
4.權(quán)利要求2的化合物，其中B=
5.一種化合物，其選自
6.一種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或多種權(quán)利要求1所述式I化合物， 以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
7.—種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或多種權(quán)利要求2所述式I化合物， 以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
8.—種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或多種權(quán)利要求3所述式I化合物， 以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
9.一種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或多種權(quán)利要求4所述式I化合物， 以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
10.一種藥物組合物，其包含抗病毒有效量的一種或多種權(quán)利要求5所述式I化合物， 以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
11.可用于治療Hiv感染的權(quán)利要求6的藥物組合物，其另外還包含抗病毒有效量的 選自下列的AIDS治療劑(a)AIDS抗病毒劑;(b)抗感染劑；(c)免疫調(diào)節(jié)劑；和(d)另一HIV進(jìn)入抑制劑。
12.—種治療受HIV病毒感染的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用抗 病毒有效量的權(quán)利要求1的式I化合物以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋 劑。
13.權(quán)利要求10的方法，該方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用抗病毒有效量的式I化合 物，以及抗病毒有效量的選自下列的AIDS治療劑AIDS抗病毒劑；抗感染劑；免疫調(diào)節(jié) 劑；和另一 HIV進(jìn)入抑制劑。
14.一種制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述催化劑是鈀.
16.一種制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述催化劑是鈀。
全文摘要
公開了具有藥物和生物影響性質(zhì)的化合物，其藥物組合物和使用方法。特別地，提供了具有抗病毒活性的二酮稠合的吡咯并哌啶和吡咯并哌嗪衍生物。這些化合物可用于治療HIV和AIDS。
文檔編號(hào)C07D519/00GK102131810SQ200980133292
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2009年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月25日
發(fā)明者A·雷蓋羅-任, B·L·約翰遜, D·J·卡里尼, J·F·卡多, J·斯維多斯基, L·G·哈曼, N·A·米恩威爾, 劉崢, 尹志偉, 張鐘興, 植田泰次, 汪濤 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司