專利名稱：1，2-二取代的雜環(huán)化合物的制作方法
技術領域：
本申請涉及1，2_ 二取代的雜環(huán)化合物，其是磷酸二酯酶10的抑制劑。本申請還 涉及方法、藥物組合物、藥物制品以及所述化合物在治療哺乳動物(包括人類)中的中樞神 經系統(tǒng)(CNS)障礙和其它可影響CNS功能的障礙的藥物用途。本申請還涉及治療神經障礙 (neurological disorders)、神經變性障石導(neurodegenerative disorders)禾口精神障石導 (psychiatric disorders)(包括但不限于包括認知缺陷或精神分裂癥狀的那些)的方法。
背景技術：
環(huán)狀磷酸二酯酶是細胞內酶，其通過環(huán)狀核苷酸cAMP和cGMP的水解作用來調節(jié) 這些單磷酸核苷的水平，這些單磷酸核苷在G蛋白偶聯(lián)受體的信號級聯(lián)放大中起到第二信 使的作用。在神經元中，PDEs也起到調節(jié)下游cGMP和cAMP依賴性的激酶的作用，這些激酶 磷酸化在突觸傳遞和體內穩(wěn)態(tài)的調節(jié)中牽涉的蛋白質。迄今為止，已經鑒定出11種不同的 PDE家族，這些PDE家族由21種基因編碼。PDh包含可變的N末端調節(jié)域和高度保守的C 末端催化域，這些N末端調節(jié)域和C末端催化域在底物特異性、表達和細胞和組織隔室(包 括CNS)中的定位不同。三個研究小組在1999年同時報道了，一種新的PDE家族，即PDE10 的 發(fā) β (Soder 1 ing et al. "Isolation and characterization of a dual-substratephosphodiesterase gene famiIy PDElOA" Proc. Natl Sci. 1999, 96,7071-7076 ；Loughney et al. "Isolation and characterization of PDElOA, a novel humar^', 5' -cyclic nucleotide phosphodiesterase，，Gene 1999,234,109-117 ； Fujishige etal."Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase thathydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A) ” J. Biol. Chem. 1999，274，18438-18445)。 人PDElO序列與大鼠和小鼠變體的序列高度同源，與大鼠和小鼠變體具有總共95%氨基酸 同一性，在催化域具有保守的98%同一性。PDE10主要表達在腦(尾狀核和殼核)中，并且定位在紋狀體的中間刺神經元 (medium spiny neurons)中，這是輸入至基底神經節(jié)的主要輸入之一。這種PDE10的定位 已經產生了以下的推測這種PDE10的定位可能影響多巴胺能和谷氨酸能通道，這兩種多 巴胺能和谷氨酸能通道在各種精神障礙和神經變性障礙的病理學中起到作用。PDE10 水解 cAMP(Km = 0. 05 μ Μ)禾口 cGMP(Km = 3 μ Μ)兩者(Soderling et al. "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase genefamily :PDE10. "Proc. Natl Sci. USA 1999，96 (1 ，7071-7076)。此外，PDE10 對 cGMP 的Vmax比對cAMP的Vmax高5倍，這些體外動力學數(shù)據已經產生了以下推測PDE10可起到體 內 cAMP 抑制的 cGMP 磷酸二酯酶的作用(Soderlingand Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling :New phosphodiesterasesand new functions,，，Curr. Opin. Cell Biol., 2000，12，174-179)。PDElO也是在N末端含有串聯(lián)GAF結構域的五種磷酸二酯酶成員之一。這已經由以下事實辨另Ij 其他含有GAF的PDEs (PDE2、PDE5、PDE6和PDEl 1)與cGMP結合，同時近 期的數(shù)據表明cAMP與PDElO的GAF結構域緊密結合(Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from humanphosphodiesterase IOA complexed with its ligand, cAMP” J. Biol. Chem. 2008，May 13th, ePub)。已經披露了 PDElO抑制劑用于治療各種神經障礙和精神障礙，包括帕金森病、精 神分裂癥、亨廷頓病、妄想性障礙、藥物引起的精神障礙、強迫癥和驚恐性障礙(美國專 利申請 2003/0032579)。對大鼠的研究(Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in thebrain of the rat'Tharmaco1. Biochem. Behav. 1976，5，15-17)已經表明，罌粟堿(一種選擇性PDE10抑制劑)減少了阿 撲嗎啡引起的刻板癥和大鼠腦多巴胺水平，并且增加了氟哌啶醇引起的僵住癥。該實驗對 PDE10抑制劑作為抗精神病藥的用途提供了支持，這是因為在已知的市售抗精神病藥中觀 察到了類似的趨勢?？咕癫∷幨悄壳爸委熅穹至寻Y的主要來源。常規(guī)或典型的抗精神病藥，以 氟哌啶醇為代表，是在20世紀50年代中期引入的，并且在上世紀下半葉就治療精神分裂 癥而言具有確認的追蹤記錄。盡管這些藥物對精神分裂癥的陽性精神癥狀是有效的，但 是它們就減輕該疾病的陰性癥狀或與該疾病相關的認知缺損而言顯示出少許益處。此 外，諸如氟哌啶醇等的藥物由于它們的特異性多巴胺D2受體相互作用而具有強烈的副 作用，例如錐體外系癥狀(EPS)。伴隨著延長的典型抗精神病藥治療的是，也可出現(xiàn)更嚴 重的癥狀，其特征在于顯著的、延長的、異常的運動(significant，prolonged, abnormal motormovements),也稱為遲發(fā)性運動障礙。20世紀90年代目睹了幾種治療精神分裂癥的新藥的發(fā)展，稱為非典型的抗精 神病藥，以利哌利酮和奧氮平為代表，最有效的是氯氮平。這些非典型抗精神病藥的特 征通常在于對與精神分裂癥相關的陽性和陰性癥狀均有效，但是對認知缺陷(ognitive deficiencies)顯示出少許效力，并且持久的認知缺損(persisting cognitive impairment) ^M^/^SW^A^^fnJIS (Davis, J. Met al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics."Journal of ClinicalPsychopharmacology,2004, 24(2),192-208 ；Friedman, J. H. et al “Treatment ofpsychosis in Parkinson ' s disease =Safety considerations. "Drug Safety，2003，26 (9)，643-659)。此外，非典型 的抗精神病藥對治療精神分裂癥的陽性癥狀是有效的以及對精神分裂癥的陰性癥狀在一 定程度上是有效的，但是具有顯著的副作用。例如，氯氮平(臨床最有效的抗精神病藥之 一)由于這種所觀察到的副作用，顯示出了粒細胞缺乏，以及約1.5%患者死亡率。其它非 典型的抗精神病藥具有顯著的副作用，包括代謝副作用O型糖尿病、明顯的體重增加和血 脂障礙)、性功能障礙、鎮(zhèn)靜和危害這些非典型的抗精神病藥的臨床效力的潛在心血管副 作用。在大規(guī)模的、近期公布的NIH贊助的CATIE研究(Liebermanet al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial :clinical comparison of subgroups with and without themetabolic syndrome. "Schizophrenia Research, 2005,80 (1), 9-43)中，由于多種因素(包括抗精神 病藥的耐受性差或效力不完全)，74%的患者在18月內停止使用他們的抗精神病藥。因此， 對可通過PDE10抑制劑的使用而更有效和更耐受的抗精神病藥仍然存在顯著的臨床需求。
本申請披露式(I)、(II)或(III)的1，2_ 二取代的雜環(huán)化合物，其是至少一種磷 酸二酯酶10 (例如，人PDE-10A)的抑制劑，所述化合物如下
權利要求
1.式(I)或(II)或(III)的化合物或其藥學可接受的鹽
2.權利要求1的化合物，其具有式(II)的結構。
3.權利要求1的化合物，其具有式(III)的結構。
4.權利要求1的化合物，其具有式(I)的結構。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中Y為-CH2CH2-,以及最右端與Z取代基連接。
6.權利要求1-4中任一項的化合物，其中Y選自-CH2O-或-OCH2-,以及最右端與Z取 代基連接。
7.權利要求1-4中任一項的化合物，其中Y為-CH2O-,以及最右端與Z取代基連接。
8.權利要求1-4中任一項的化合物，其中Y為-OCH2-,以及最右端與Z取代基連接。
9.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z選自任選取代的僅具有6個環(huán)原子的雜芳 基以及任選取代的雜環(huán)二環(huán)體系。
10.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z為任選取代的雜環(huán)二環(huán)體系。
11.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z為任選取代的雜環(huán)二環(huán)體系，其中一個環(huán) 是芳族的。
12.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z為任選取代的雜環(huán)二環(huán)體系，其中兩個環(huán) 均是芳族的。
13.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z為任選取代的雜環(huán)二環(huán)體系，所述雜環(huán)二 環(huán)體系恰好含有9個環(huán)原子。
14.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z為任選取代的雜環(huán)二環(huán)體系，所述雜環(huán)二 環(huán)體系恰好含有10個環(huán)原子。
15.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z為任選取代的僅具有6個選自C和N的環(huán) 原子的雜芳基，條件是環(huán)氮原子的總數(shù)少于或等于2 ；所述環(huán)任選地被獨立選自以下的至 多2個取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、C4-C7環(huán)烷基 烷基、環(huán)烷基烷氧基、商素、烷基磺?；?、氰基和硝基。
16.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z為任選取代的僅具有6個選自C和N的環(huán) 原子的雜芳基，條件是環(huán)氮原子的總數(shù)少于或等于2。
17.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z選自苯并咪唑基、喹啉基、四氫喹啉基、咪 唑并[1，2-a]吡啶-2-基、四氫異喹啉基、5-甲基吡啶-2-基、3，5- 二甲基吡啶_2_基、6-氟 喹啉基和異喹啉基，所述基團被獨立選自以下的至多3個取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷 氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、C4-C7環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、商素、烷基磺酰基、 氰基和硝基。
18.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z選自苯并咪唑基、喹啉基、四氫喹啉基、四 氫異喹啉基和異喹啉基，所述基團被獨立選自以下的至多3個取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、C4-C7環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、商素、烷基磺?；?、氰基和硝基。
19.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z選自喹啉基、咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基、 5-甲基吡啶-2-基、3，5- 二甲基吡啶-2-基和6-氟喹啉-2-基，所述基團被獨立選自以下 的至多3個取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、C4-C7環(huán) 烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、商素、烷基磺?；⑶杌拖趸?。
20.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z為2-吡啶基，所述基團任選地被獨立選自以下的至多2個取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、 C4-C7環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、商素、烷基磺?；?、氰基和硝基。
21.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z為6-氟喹啉-2-基，所述基團被獨立選 自以下的至多3個取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、 C4-C7環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、商素、烷基磺?；?、氰基和硝基。
22.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z為2-喹啉基，所述基團被獨立選自以下的 至多3個取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基氧基、C4-C7環(huán)烷 基烷基、環(huán)烷基烷氧基、商素、烷基磺?；?、氰基和硝基。
23.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z選自2-喹啉基和6-氟喹啉-2-基。
24.權利要求1-8中任一項的化合物，其中Z為2-喹啉基。
25.權利要求1-8中任一項的化合物，其中任意Z可以是未取代的。
26.權利要求1-25中任一項的化合物，其中HET選自式A1、A2、A7、A8、A14、A15、A19、 A25、A29、A30、A31、A32、A35、A37、A38、A39 禾P A40。
27.權利要求1-25中任一項的化合物，其中HET選自式A1、A2、A7、A8、A25、A^、A30、 A31、A32、A35、A37、A38、A39 禾P A40。
28.權利要求1-25中任一項的化合物，其中HET選自式A1、A2、A7、A8、A14、A15和A19。
29.權利要求1-25中任一項的化合物，其中HET選自式A7、A8、A25、A29、A30、A31、A32、 A35、A37 禾P A38。
30.權利要求1-25
31.權利要求1-25
32.權利要求1-25
33.權利要求1-25
34.權利要求1-25
35.權利要求1-25
36.權利要求1-25
37.權利要求1-25
38.權利要求1-25
39.權利要求1-25
40.權利要求1-25
41.權利要求1-25
42.權利要求1-25
43.權利要求1-25
44.權利要求1-25
45.權利要求1-44中任--項的化合物，其中HET選自式A1、A2、A7和A8。中任--項的化合物，其中HET選自式 A29、A30、A31 禾口 A32。中任--項的化合物，其中HET選自式 A7、A8、A29 禾口 A31。中任--項的化合物，其中HET選自式 A29、A31、A37 禾Π Α38。中任--項的化合物，其中HET選自式 Α25、Α29、Α30 禾口 Α35。中任--項的化合物，其中HET選自式Α7和Α8。中任--項的化合物，其中HET選自式似9和Α30。中任--項的化合物，其中HET選自式Α;35和Α36。中任--項的化合物，其中HET選自式Α29和Α31。中任--項的化合物，其中HET選自式Α37和Α38。中任--項的化合物，其中HET為式Α7。中任--項的化合物，其中HET為式Α8。中任--項的化合物，其中HET為式似9。中任--項的化合物，其中HET為式Α30。中任--項的化合物，其中HET為式Α31。中任--項的化合物，其中X為選自下述式B1-B16的雜環(huán)燒
46.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為任選取代的僅具有6個環(huán)原子的雜環(huán)焼基。
47.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為任選取代的僅具有5個環(huán)原子的雜環(huán)焼基。
48.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為任選取代的雜芳基。
49.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X選自任選取代的具有5個選自C、0、S和 N的環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，條件是環(huán)雜原子的總數(shù)少于或等于4個，以及其中雜原子總數(shù)中 不超過一個是氧或硫，以及具有6個選自C和N的原子的單環(huán)芳族環(huán)，條件是不超過3個環(huán) 原子是N，以及其中所述環(huán)可任選地和獨立地被至多2個選自以下的基團取代=C1-C4烷基、 環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4環(huán)烷基烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、商素、氰基和硝基。
50.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為任選取代的具有6個選自C和N的環(huán) 原子的單環(huán)芳族環(huán)，條件是不超過3個環(huán)原子是N，以及其中所述環(huán)可任選地和獨立地被至 多2個選自以下的基團取代=C1-C4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧 基烷基W1-C4環(huán)烷基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨 基、烷基硫基、鹵素、氰基和硝基。
51.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為任選取代的具有5個選自C、0、S和 N的環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，條件是環(huán)雜原子的總數(shù)少于或等于4個，以及其中雜原子總數(shù) 中不超過一個是氧或硫，以及其中所述環(huán)可任選地和獨立地被至多2個選自以下的基團取 代=C1-C4烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、C1-C4烷氧基、CF3、羧基、烷氧基烷基、C1-C4環(huán)烷基烷氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷基硫基、商素、氰基和硝基。
52.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為任選取代的雜環(huán)二環(huán)體系。
53.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為任選取代的雜環(huán)二環(huán)體系，其中一個環(huán) 是芳族的。
54.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為任選取代的雜環(huán)二環(huán)體系，其中兩個環(huán) 均是芳族的。
55.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為任選取代的雜環(huán)二環(huán)體系，所述雜環(huán)二 環(huán)體系恰好含有9個環(huán)原子。
56.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為任選取代的雜環(huán)二環(huán)體系，所述雜環(huán)二 環(huán)體系恰好含有10個環(huán)原子。
57.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X選自苯基和吡啶基。
58.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為受限的苯基。
59.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為苯基，所述苯基任選地被一個或多個選 自以下的取代基取代F、Cl、CN、NO2, CF3> OCF3> OCHF2, CH2CF3 和 OMe。
60.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X選自3，4-二取代的苯基、3-取代的苯基 和4-取代的苯基。
61.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X選自3，4-二取代的苯基和4-取代的苯基。
62.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為4-取代的苯基。
63.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X選自苯并[d]噁唑基、苯并[c][1,2,5] 噁二唑基、苯并[c] [1,2,5]噻二唑基、苯并[d]異噁唑基、IH-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻 唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并[d]異噻唑基、苯并[c]異噁唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基和 咪唑并[l，5-a]吡啶基。
64.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X選自苯并[c][1,2,5]噁二唑基和苯并 [c] [1,2,5]噻二唑基。
65.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X選自苯并M噁唑基、IH-苯并[d]咪唑 基和苯并[d]噻唑基。
66.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X選自嗎啉基、吡喃基和四氫呋喃基。
67.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為4-吡啶基，所述基團任選被選自下述 基團中的一個取代=C1-C4烷基、環(huán)丙基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丙基甲基、C1-C4烷氧基、CF3、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、烷基硫基、商素和氰基。
68.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X選自嗎啉基(具有式Bl的結構)和4-吡 喃基(具有式B2的結構)。
69.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為4-吡啶基。
70.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為苯并[c][1,2,5]噁二唑基。
71.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為苯并[c][1,2,5]噻二唑基。
72.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為3-氯-4-甲氧基苯基。
73.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為3-氰基-4-甲氧基苯基。
74.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為3-氯-4-二氟甲氧基苯基。
75.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為3-氰基-4-二氟甲氧基苯基。
76.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為4-硝基苯基。
77.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為4-甲氧基苯基。
78.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為4-氯苯基。
79.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為4-氰基苯基。
80.權利要求1-44中任一項的化合物，其中X為4-三氟甲氧基苯基。
81.權利要求1-80中任一項的化合物，其中W選自硝基、羧基、酰氨基、烷基酰氨基和二 烷基酰氨基。
82.權利要求1-80中任一項的化合物，其中W選自鹵素、氰基和C1-C4烷氧基。
83.權利要求1-80中任一項的化合物，其中W選自鹵素和氰基。
84.權利要求1-83中任一項的化合物，其中Rla選自C3-C6環(huán)烷基和C1-C4烷基。
85.權利要求1-83中任一項的化合物，其中Rla為C3-C6環(huán)烷基。
86.權利要求1-83中任一項的化合物，其中Rla為C1-C4烷基。
87.權利要求1-86中任一項的化合物，其中Rn3選自任選取代的(3-(6環(huán)烷基和C1-C4焼基。
88.權利要求1-86中任一項的化合物，其中Rn3為任選取代的C3-C6環(huán)烷基。
89.權利要求1-86中任一項的化合物，其中Rlb為C「C4烷基。
90.權利要求1-89中任一項的化合物，其中各&獨立地選自任選取代的(3-(6環(huán)烷基、 C1-C4烷基，或兩個&基團連接在一起形成3-6元環(huán)烷基環(huán)。
91.權利要求1-89中任一項的化合物，其中各&獨立地選自任選取代的C3-C6環(huán)烷基 禾口 C1-C4燒基。
92.權利要求1-89中任一項的化合物，其中各&獨立地選自任選取代的(3-(6環(huán)烷基。
93.權利要求1-89中任一項的化合物，其中各&獨立地選自C1-C4烷基。
94.權利要求1-89中任一項的化合物，其中兩個&基團連接在一起形成3-6元環(huán)烷基環(huán)。
95.權利要求1-89中任一項的化合物，其中兩個&基團連接在一起形成三元環(huán)。
96.權利要求1-95中任一項的化合物，其中民和R4獨立地選自C1-C4烷基；或者R3和 R4連接在一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)。
97.權利要求1-95中任一項的化合物，其中民和R4獨立地選自C1-C4烷基和任選取代 WC3-C6環(huán)烷基。
98.權利要求1-95中任一項的化合物，其中民和R4連接在一起形成C3-C6環(huán)烷基環(huán)。
99.權利要求1-95中任一項的化合物，其中民和R4連接在一起形成C3環(huán)烷基環(huán)。
100.權利要求1-95中任一項的化合物，其中民和R4為C1-C4烷基。
101.權利要求1-95中任一項的化合物，其中民和R4為甲基。
102.權利要求1-101中任一項的化合物，其中&選自任選取代的(3-(6環(huán)烷基和C1-C4焼基。
103.權利要求1-101中任一項的化合物，其中&為任選取代的C3-C6環(huán)烷基。
104.權利要求1-101中任一項的化合物，其中&為C1-C4烷基。
105.權利要求1-104中任一項的化合物，其中R7選自氫、C1-C4烷基、任選取代的C3-C6環(huán)烷基、任選取代的C4-C7環(huán)烷基烷基和任選取代的C4-C7烷氧基烷基。
106.權利要求1-104中任一項的化合物，其中R7選自氫、C1-C4烷基、任選取代的C3-C6 環(huán)烷基和任選取代的C4-C7環(huán)烷基烷基。
107.權利要求1-104中任一項的化合物，其中R7選自C1-C4烷基、任選取代的C3-C6環(huán) 烷基和任選取代的C4-C7環(huán)烷基烷基。
108.權利要求1-104中任一項的化合物，其中R7選自C1-C4烷基和任選取代的C3-C6環(huán) 焼基。
109.權利要求1-104中任一項的化合物，其中R7為C1-C4烷基。
110.權利要求1-104中任一項的化合物，其中R7為任選取代的C3-C6環(huán)烷基。
111.權利要求1-104中任一項的化合物，其中R7為氫。
112.化合物或其藥學可接受的鹽，其選自實施例1-13、15、17-111、113-815和 817-894。
113.—種藥物組合物，其包含權利要求1-112中任一項的化合物，以及藥學可接受的 載體或賦形劑。
114.一種治療中樞神經系統(tǒng)障礙的方法，所述方法包括對人類給藥治療有效量的權利 要求113的藥物組合物。
115.一種用于治療進食障礙、肥胖癥、強迫性賭博、性功能障礙、昏睡病、睡眠障礙、糖 尿病、代謝綜合征或用于吸煙戒斷治療的方法，所述方法包括對人類給藥治療有效量的權 利要求113的藥物組合物。
116.一種用于治療肥胖癥、精神分裂癥、情感分裂癥狀、亨廷頓病、張力障礙癥狀和遲 發(fā)性運動障礙的方法，所述方法包括對人類給藥治療有效量的權利要求113的藥物組合 物。
117.一種用于治療精神分裂癥和情感分裂癥狀的方法，所述方法包括對人類給藥治療 有效量的權利要求113的藥物組合物。
118.一種用于治療亨廷頓病的方法，所述方法包括對人類給藥治療有效量的權利要求 113的藥物組合物。
119.一種用于治療肥胖癥和代謝綜合征的方法，所述方法包括對人類給藥治療有效量 的權利要求113的藥物組合物。
全文摘要
本申請披露了1，2-二取代的雜環(huán)化合物，其為磷酸二酯酶10的抑制劑。本申請還披露了制備所述化合物的方法、藥物組合物、藥物制品和所述化合物在制備哺乳動物包括人的中樞神經系統(tǒng)(CNS)障礙和其它可影響CNS功能的障礙的藥物用途?？梢灾委煹恼系K還有神經障礙、神經變性障礙和精神障礙，包括但不限于與認知缺陷或精神分裂癥狀相關的那些。
文檔編號C07D413/14GK102131801SQ200980133288
公開日2011年7月20日 申請日期2009年6月24日 優(yōu)先權日2008年6月25日
發(fā)明者吉迪恩·夏皮羅, 埃米·里普卡, 理查德·切茲沃思 申請人:英維沃醫(yī)藥有限公司