用免疫調(diào)節(jié)化合物治療和控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法和組合物的制作方法

文檔序號：997848閱讀：436來源：國知局

專利名稱：用免疫調(diào)節(jié)化合物治療和控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法和組合物的制作方法
用免疫調(diào)節(jié)化合物治療和控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法和組合物
1. 發(fā)明領域
本發(fā)明涉及治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷/損害及相關綜合征的方法，該方法包括施用免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷/損害可歸為三類(a)由于腦的機械損傷造成的 CNS損傷/損害；(b)由于腦供血減少造成的CNS損傷/損害，這可在缺血性或出血性中風中發(fā)生或由于缺氧造成；和(c)與創(chuàng)傷、感染或毒性造成的脊髓損傷有關的CNS損傷/損害。
創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是機械損傷的一個例子，且如今在美國是造成死亡和終身殘廢的主要原因。Greenwald等，Ac/i尸/i". 及e/^6/7. 2003; 84(3增刊1): S3。 TBI的病理生理學可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。出處同上， p.S4。原發(fā)性損傷發(fā)生于撞擊時，而繼發(fā)性損傷在撞擊之后基于身體對原發(fā)性損傷的響應而發(fā)生。出處同上。原發(fā)性和繼發(fā)性損傷分別又可再分為局部和彌散型。出處同上。局部損傷可能由接觸力造成，而彌漫性損傷可能由非接觸力、加速-減速力或旋轉力造成。出處同上。
原發(fā)性損傷的具體類型包括頭皮損傷、顱骨骨折、顱底骨折、腦震蕩、挫傷、顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、石更膜外血腫、硬膜下血腫、腦室內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、穿通損傷和彌漫性軸索損傷。原發(fā)性局部損傷由大
腦皮層挫傷和顱內(nèi)血腫造成。Greenwald等，p.S4。挫傷通常在對頭骨骨凸的直接損傷后發(fā)生。常見的受影響區(qū)域是眶額和前顳區(qū)域。出處同上。顱內(nèi)血腫可分為硬膜外血腫、硬膜下血肺和蛛網(wǎng)膜下腔出血。出處同上。硬膜外血肺由于腦膜中動脈破裂導致。出處同上。它們可增高大腦皮層區(qū)域的壓力從而造成局部損傷。出處同上。硬膜下血胂和蛛網(wǎng)膜下腔出血由于它們各自空間內(nèi)的橋連血管破裂而造成。出處同上。這兩者都由于顱內(nèi)壓 (ICP)升高而造成局部損傷。出處同上。
彌漫性軸索損傷(DAI)由與加速-減速和旋轉損傷有關的力造成。 Greenwald等，p.S5。這種類型的損傷最常發(fā)生于電動車輛事故的高沖擊性碰撞。接觸性運動也可能造成這種損傷。出處同上。DAI是一種軸突的軸突剪切損傷，最常見于包括大腦皮質(zhì)的矢狀竇旁白質(zhì)、肼胝體和大腦前腳附近的腦#"中腦交接處在內(nèi)的中線結構。出處同上。
創(chuàng)傷后綜合征可在外傷性損傷之后發(fā)生。這種綜合征包括腦積水、認知水平改變、頭痛、偏頭痛、惡心、嘔吐、記憶喪失、眩暈、復視、視力模糊、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易激惹、集中不能、神經(jīng)質(zhì)、行為損傷、認知缺陷和癲癇。通常觀察到在挫傷、凹陷性顱骨骨折和嚴重的頭部損傷后癲癇發(fā)作。顱內(nèi)感染是TBI的另一種潛在并發(fā)癥。當存在顱底骨折或腦脊液瘺時感染風險增加。此外，如果患者接受腦室造瘺術以監(jiān)測ICP時，感染腦室炎或腦膜炎的風險也增加。穿透性腦損傷和開放的凹陷性顱骨骨折中感染的發(fā)病率升高。
CNS損傷/損害的其它原因包括神經(jīng)化學物質(zhì)和細胞改變、低血壓、缺氧、缺血、電解質(zhì)失衡、伴隨腦灌注壓(CPP)降低的ICP升高以及疝形成風險。Greenwald等，p. S6。循環(huán)到大腦區(qū)域的血液急劇減少造成缺血和神經(jīng)
功能的相應喪失。根據(jù)出血或缺血加以分類，中風通常表現(xiàn)為局部神經(jīng)功能缺損的突然發(fā)作，如虛弱、感覺喪失或語言困難。缺血性中風有不同的原因，包括血栓形成、栓塞和灌注不足，而出血性中風可以是腦實質(zhì)內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血。當血流減少時神經(jīng)元功能終止，而當血液流速低于
18 mL/100 mg/min時發(fā)生不可逆的神經(jīng)元缺血和損傷。
在細胞水平上與中風損傷有關的過程被稱為缺血級聯(lián)。輸送到神經(jīng)元的葡萄糖和氧停止數(shù)秒鐘到數(shù)分鐘就會發(fā)生細胞缺血級聯(lián)。該過程開始于細胞電生理學功能的停止。所導致的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)損傷在中風后的數(shù)小時到數(shù)天內(nèi)產(chǎn)生水肺，造成對周圍神經(jīng)元組織的進一步損傷。
不受理論的限制，CNS損傷或脊髓損傷可以導致神經(jīng)膠質(zhì)細胞(小膠質(zhì) 細胞或星形膠質(zhì)細胞)激活，并隨后釋放谷氨酸鹽及細胞因子、趨化因子和其它炎性介質(zhì)。
脊髓損傷(SCI)是一種對脊髓的損傷，它會導致脊髓正常運動、感覺或自主功能發(fā)生臨時或永久改變。在許多國家SCI的年發(fā)病率為每百萬人15-40 例。C.H.Tator， Bra/"尸oAo/ogy5: 407-413(1995)。臨床和實驗研究都證實，脊髓在急性SCI之后會遭受原發(fā)性和繼發(fā)性傷害。出處同上，407。原發(fā)性 SCI由于機械破壞、橫斷、硬膜外病變或神經(jīng)組成元件錯位而發(fā)生。出處同上。這種損傷通常與脊骨骨折和/或錯位同時發(fā)生。然而，在未發(fā)生脊柱骨折或錯位也可能發(fā)生原發(fā)性SCI。子彈或武器造成的穿透損傷也可能造成原發(fā)性SCI。 Burney等，^r/ Swg 128(5): 596-9(1993)。更通常，錯位的骨片會造成穿透性脊髓損傷或節(jié)段性脊柱神經(jīng)損傷。硬膜外病變也可能造成原發(fā)性SCI。脊柱硬膜外血腫或膿腫造成急性脊髓壓迫和損傷。轉移性疾病造成的脊髓壓迫是一種常見的肺瘤急癥。有或沒有脊柱彎曲和/或伸展的縱
向錯位可能導致不伴有脊柱骨折或錯位的原發(fā)性SCI。繼發(fā)性SCI的病理生理學涉及許多細胞和分子事件，這些事件在損傷后的前幾天發(fā)生。C.H. Tator， 5ra/"尸aAo/ogy 5: 407-413(1995)。造成繼發(fā) 性SCI最重要的原因是由于動脈破裂、動脈血栓形成和休克引發(fā)的灌注不足造成的對脊髓的血管損傷。脊柱動脈受到損傷或撞擊造成的缺血可使SCI 持續(xù)。手術中由于主動脈血流被臨時停止而可能發(fā)生缺血造成的SCI。
脊髓損傷可由感染造成。涉及脊推管的感染包括硬膜外膿腫(硬膜外空間感染)、腦膜炎(腦膜感染)、硬膜下膿腫(硬膜下空間感染)和髓內(nèi)膿腫(脊髓內(nèi)感染)。感染的機制包括從脊柱外的感染病灶血源播散、從鄰近感染病灶連續(xù)播散、直接接種(即穿透傷或后神經(jīng)外科手術)以及隱匿性機制(即沒有可證實的脊髓外感染病灶)。細菌，如葡萄球菌和鏈球菌，是造成這些感染最常見的微生物。然而，感染也可由病毒、真菌或由囊蟲、結核分支桿菌 (A^coZ)"c/e/7'w附/M6en:M/as&)，單核細胞增多性李斯特菌(丄/對en'a 附owoq;/ogewes)，剛；也弓形蟲(7b;x:o/ /as7wago"J//)或其它寄生蟲造成。最#刀，細菌病灶區(qū)域被多形核白細胞浸潤，造成化膿性脊髓炎?；撔约顾柩装l(fā) 展為可沿長脊髓束傳播的中心性壞死和液化。在這種感染周圍成纖維細胞增生，同時中心的化膿區(qū)域被纖維狀肉芽組織包裹。最常見的受影響區(qū)域是胸背脊髓。
中毒也可造成脊髓損傷。Tator，第408-9頁。最引入注目的造成脊髓損傷的毒素之一是興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的累積和隨后造成的損傷。谷氨酸鹽誘導的興奮性神經(jīng)毒性造成胞內(nèi)鈣濃度增加。出處同上。升高的細胞內(nèi) 鈣又激活了鈣依賴性蛋白酶類或脂肪酶類，由于包括神經(jīng)絲在內(nèi)的細胞骨架組件被破壞以及細胞膜溶解，這些酶造成了進一步的損傷。出處同上。
過量產(chǎn)生的花生四烯酸和類花生酸如前列腺素類可能與脂質(zhì)過氧化和氧自由基有關。出處同上。從受損的神經(jīng)元膜釋放的血管活性類花生酸可能會導致血管痙攣從而造成進行性外傷后缺血。出處同上。內(nèi)源性阿片類物質(zhì) 能影響局部循環(huán)或體循環(huán)或者直接影響受損的脊索，因此也與繼發(fā)性損傷過程有關。出處同上。
升高的胞內(nèi)鈣似乎通過各種途徑引發(fā)神經(jīng)毒性。脊髓損傷后，細胞外和
細胞內(nèi)區(qū)室之間存在大量電解質(zhì)遷移，反之亦然。Tator，第409頁。過量的游離胞內(nèi)鈣離子對于調(diào)節(jié)所有神經(jīng)損傷的發(fā)病機制都有重要作用，特別是缺陷性和外傷性損傷。出處同上，第410頁。創(chuàng)傷后，鉤可通過各種途徑遷移到神經(jīng)元內(nèi)，如通過破裂的細胞膜、通過去極化作用、通過電壓敏感型鈣通道、或通過谷氨酸鹽激活的受體介導的釣通道。出處同上。繼發(fā) 性缺血也由于釋放谷氨酸鹽而'使胞內(nèi)^5升高。出處同上。
脊髓損傷之后可發(fā)生明顯的進行性水肺。Tator，第410頁。還不清楚水腫是否是其自身損害或者是否是其它損傷機制如缺血或谷氨酸鹽毒性的附帶現(xiàn)象。出處同上。水腫可在脊索中擴散，在實驗模型和臨床病例中，它可從損傷位置向頭部和尾部擴散相當遠的距離。出處同上。
基于損傷程度，根據(jù)美國脊推損傷協(xié)創(chuàng)ASIA)的病損標準可將SCI分為完全性和不完全性。在完全性SCI中，最低骶段的感覺和運動功能喪失。 Waters等，尸ara/ /eg/a29(9): 573-81(1991)。在不完全性SCI中，在損傷水平之下包括最低骶段的感覺或運動功能被保留。Waters等，^t/k'vmo/ 尸A"/ca/Afe//c/"e 75(3): 306-11(1994)。不完全的脊索損
傷可能發(fā)展成完全的損傷。更常見的是，在最初的損傷之后的數(shù)小時到數(shù) 天內(nèi)損傷水平上升1或2個脊柱水平。出處同上。
SCI的其它類型包括脊髓中央損傷綜合征、Brown-Sequard綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征和馬尾綜合征。脊髓中央損傷綜合征通常與頸部損傷有關，在上肢中導致的虛弱比骶骨感覺保留的下肢更嚴重。 Brown-Sequard綜合征包括脊索半損傷，造成相對大的同側本體感受和運動損失以及對側對疼痛和溫度敏感性的損失。脊髓前角綜合征通常與造成運動功能和對疼痛和溫度的敏感性的損失有關，而保留了本體感受。脊髓圓錐綜合征與對骶髓和腰神經(jīng)根的損傷有關。這種綜合征的特征為膀胱、腸和下肢的反射消失，有時骶段可顯示出保留的反射(例如，球海綿體和排尿反射)。馬尾綜合征是由于對脊推管內(nèi)腰骶神經(jīng)根的損傷造成的，導致膀胱、腸和下肢反射消失。
SCI可導致神經(jīng)原性休克。C. H. Tator，5ra/"尸aAo/ogy 5:407-413 (1995)。神經(jīng)原性休克是自主功能障礙以及急性SCI中交感神經(jīng)系統(tǒng)控制中斷導致的低血壓、心動過緩和周圍血管擴張的血液動力學三元組，不同于脊柱休克和低血容量性休克。低血容量性休克可能與心動過速有關。脊髓休克被定義為包括反射和直腸節(jié)律在內(nèi)的所有神經(jīng)功能完全喪失，低于與自主功能障礙有關的具體水平之下。需要注意的是，由于釋放了兒茶酚胺，一開始血壓升高，隨后發(fā)生低血壓。觀察到松弛性癱瘓，包括腸和膀胱的松弛性癱瘓，且有時發(fā)生持續(xù)的陰莖異常勃起。這些現(xiàn)象可能持續(xù)數(shù)小時到數(shù) 天，直到低于損傷水平的反射孤又開始發(fā)揮功能。
目前治療SCI的方法以改善疾病患者的運動功能和感覺為目標。目前還
沒有藥物能有效治療這種疾病。治療主要使用皮質(zhì)類固醇。糖皮質(zhì)激素如
甲基強的松龍被認為可減輕急性SCI的后繼影響，在北美，用高劑量甲基強的松龍治療非穿透性急性SCI已經(jīng)稱為標準療法。然而，其結果的可靠
性是可疑的。NesathuraiS.等，/rra"ma 1998-12; 45(6): 1088-93。因此，需要能夠治療SCI及相關綜合征的新的方法和化合物。
3.發(fā)明概述
本發(fā)明包括治療和預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷/損害及相關綜合征的方法，該方法包括向需要這種治療或預防的患者施用治療或預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。CNS損傷/損害及相關綜合征包括但不限于原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、腦挫傷和撕裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、創(chuàng) 傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亞急性 SCI、慢性SCI、脊髓中央損傷綜合征、Brown-Sequard綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)原性休克、脊髓休克、認知水平改變、頭痛、惡心、嘔吐、記憶喪失、眩暈、復視、視力模糊、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易激惹、集中不能、神經(jīng)質(zhì)、行為損傷、認知缺陷和癲癇發(fā)作。
本發(fā)明還包括控制CNS損傷/損害及相關綜合征(例如，延長綜合征緩解的時間)的方法，該方法包括向需^"這種控制的患者施用預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。這些方法中的每一種都包括具體的劑量或劑量方案。
本發(fā)明還包括適用于治療、預防和/或控制CNS損傷/損害及相關綜合征的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，其包括一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
下文將詳細描述的免疫調(diào)節(jié)化合物或本發(fā)明的化合物是小的有機分子，
即分子量低于l，000g/mol。所述化合物優(yōu)選抑制PDE4活性和TNF-a生成。在本發(fā)明的具體實施方案中，免疫調(diào)節(jié)化合物與一種或多種第二活性制劑一起使用、施用或配制來治療、預防或控制CNS損傷/損害或相關綜合征。所述第二活性制劑的例子包括但不限于抗炎性制劑，包括非類固醇類抗炎藥(NSAID)和類固醇、cAMP類似物、利尿劑、巴比妥酸鹽(酯)、免疫調(diào) 節(jié)劑、免疫抑制劑、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、抗精神病藥、抗抑郁藥、苯二氮卓類、丁螺環(huán)酮、興奮劑、金剛胺、和用于CNS損傷/損害及相關綜合征的其它標準療法。
4.發(fā)明詳述
本發(fā)明的第一個實施方案包括治療或預防CNS損傷/損害及相關綜合征的方法，該方法包括向需要這種治療或預防的患者施用治療或預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。CNS損傷/損害及相關綜合征包括但不限于原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、腦挫傷和撕裂傷、硬膜下血胂、表皮血腫、創(chuàng)傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亞急性SCI、慢性SCI、脊髓中央損傷綜合征、Brown-Sequard綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)原性休克、脊髓休克、認知水平改變、頭痛、惡心、嘔吐、記憶喪失、眩暈、復視、視力模糊、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易激惹、集中不能、神經(jīng)質(zhì)、行為損傷、認知缺陷
和癲癇發(fā)作。
本發(fā)明的另一個實施方案包括控制CNS損傷/損害及相關綜合征的方法，該方法包括向需要這種控制的患者施用預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一個實施方案包括治療、預防和/或控制CNS損傷/損害及相
關綜合征的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和/或控制的患者施用治療或預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受^鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，以及治療或預防有效量的第二活性
制劑。不受理論的限制，認為某些免疫調(diào)節(jié)化合物和通常用于CNS損傷/ 損害及相關綜合征的藥劑可以以互補或協(xié)同的方式治療或控制這類疾病。還認為，組合使用這類藥劑可減輕或消除與某些免疫調(diào)節(jié)化合物有關的副作用，從而可以給患者施用較大劑量的免疫調(diào)節(jié)化合物和/或提高患者的順應性。還認為，某些免疫調(diào)節(jié)化合物可減輕或消除某些常用藥劑的副作用，從而可以給患者施用較大劑量的這種藥劑和/或提高患者的順應性。
本發(fā)明的另一個實施方案包括逆轉、減輕或避免與向CNS損傷/損害或相關疾病的患者施用CNS損傷/損害及相關綜合征常規(guī)療法有關的副作用的方法，該方法包括向需要這種逆轉、減輕或避免的患者施用治療或預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一個實施方案包括一種藥物組合物，所述藥物組合物含有免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述組合物適合腸胃外或口服給藥，其用量足以治療或預防CNS損傷/損害及相關綜
合征，或者足以改善癥狀或綜合征的發(fā)展。
本發(fā)明還包括單一單位劑型，其含有免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
本發(fā)明還包括試劑盒，所述試劑盒包括免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥以及第二活性制
劑。所述第二活性制劑的例子包括但不限于抗炎性制劑，包括非類固醇類抗炎藥(NSAID)和類固醇如糖皮質(zhì)激素、cAMP類似物、利尿劑、巴比妥酸鹽(酯)、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、抗精神病藥、抗抑郁藥、苯二氮卓類、丁螺環(huán)酮、興奮劑、金剛胺，以及用于CNS損傷/損害及相關綜合征患者的其它已知藥劑或常用藥劑。
4.1.免疫調(diào)節(jié)化合物
中描述的方法制備。此外，光學純的組合物可以是不對稱合成的或用已知的拆分劑或手性柱以及其它標準有機化學合成技術拆分。用于本發(fā)明的化合物可包括免疫調(diào)節(jié)化合物，這種化合物可以是外消旋的、立體異構體富集的或立體異構體純的，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體、包合物和前藥。
優(yōu)選用于本發(fā)明的化合物是有機小分子，其分子量小于1,000g/mol且不是蛋白質(zhì)、肽、寡核苷酸、寡糖或其它大分子。
文中除非另有說明，術語"免疫調(diào)節(jié)化合物"和"ImiDsTM"(Celgene公司) 在這里包括顯著抑制TNF-a、 LPS誘導的單核細胞IL1|3和IL12并部分抑制 IL6生成的有機小分乎。具體的免疫調(diào)節(jié)化合物如下所述。
TNF-a是一種在急性炎癥過程中由巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生的炎性細胞因子。TNF-a負責細胞內(nèi)范圍廣泛的信號發(fā)生事件。不受理論局限，本發(fā) 明的免疫調(diào)節(jié)化合物的一種生物學作用是減少TNF-a的合成。本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物可增強TNF-amRNA的降解。
此外，不受理論局限，用于本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物也是T細胞的強效共刺激物并能以劑量依賴方式顯著增加細胞增殖。相比CD4+T細胞，本發(fā) 明的免疫調(diào)節(jié)化合物對CD8+T細胞亞類有較高的共刺激作用。此外，所述化合物優(yōu)選具有抗炎特性，并能有效共刺激T細胞。此外，不受理論局限，用于本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物也能夠通過細胞因子活化間接地或直接地作用于天然殺傷("NK")細胞，并提高NK細胞產(chǎn)生有益細胞因子的能力，例如但不限于IFN-Y的產(chǎn)生能力。
免疫調(diào)節(jié)化合物的具體例子包括但不限于取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物，如美國專利5,929,117中所述的那些；l-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉和1,3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉，如美國專利5,874,448和5,955,476中所述的那些；美國專利5,798,368中所述的四取代的2-(2,6-二氧代哌咬-3-基)-l-氧代異吲咪啉；1-氧代和1，3-二氧代 -2-(2,6-二氧代哌咬-3-基)異吲哚啉(例如，沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于美國專利5,635,517、 6,476,052、 6,555,554和6,403,613中所述的那些；美國專利6,380,239中描述的在吲哚啉環(huán)的4-或5-位被取代的1-氧代和1，3-二氧代異吲哚啉(例如，4-(4-氨基-l,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-4-氨甲酰基丁酸)；美國專利6,458,810中所述的在2-位被2，6-二氧代-3-羥基哌咬-5-基取代的異吲哚啉-1 -酮和異吲哚啉-1,3-二酮(例如，2-(2,6-二氧代-3-羥基-5-氟哌啶-5-基)-4-氨基異"引咮啉-l-酮)；美國專利5,698，579和5,877,200中揭
示的一類非多肽類環(huán)酰胺；氨基沙利度胺，以及氨基沙利度胺的類似物、水解產(chǎn)物、代謝物、衍生物和前體，以及取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)鄰苯二甲酰亞胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代異吲哚，如美國專利 6,281,230和6,316,471中所述的那些；以及異巧l咮-酰亞胺化合物，如2001 年10月5日提交的美國專利申請09/972,487， 2001年12月21日提交的美國專利申請10/032,286和國際申請PCT/US01/50401(國際公開號WO 02/059106)中所述的那些。這里提到的各個專利和專利申請被納入本文作為參考。所述免疫調(diào)節(jié)化合物不包括沙利度胺。
代的1-氧代-和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌咬-3-基)異吲哚啉，如美國專利 5,635,517中所述，該專利被納入本文作為參考。這些化合物具有結構I:
其中，X和Y其中一個是C-O， X和Y中另一個是O0或CH2， R"是氫或低級烷基，尤其是甲基。具體的免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于 l-氧代-2-(2,6-二氧代哌咬-3-基)-4-氨基異吲味啉； l-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉； l-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基異吲咮啉； l-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基異吲咮啉； 1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基異吲哚啉；和 1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基異吲哚啉。其它具體的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物屬于一類取代的2-(2，6-二氧代哌啶
帔氨基取-3-基)鄰笨二甲酰亞胺和取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代異吲哚，如美國專利6,281,230、 6,316,471、 6,335,349和6,476,052、以及國際專利申請 PCT/US97/13375(國際公開號WO98/03502)中所述的那些，這些專利文獻在此分別被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中
X和Y其中一個是C二O，且X和Y中另一個是CK)或CH2;
(i)R1、 R2、 113和W分別獨立地為卣素、含有1-4個^f灰原子的烷基或含有l(wèi)-4個碳原子的烷氧基，或(ii)r1、 r2、 rS和R"之一是-NHR5，其余是氫;-
rs是氫或含有1-8個碳原子的烷基；
W是氫、含有l(wèi)-8個碳原子的烷基、千基或卣素；
條件是，如果X和Y都是C-O且(i)R1、 R2、 R3和R4都是氟，或(ii)R1、 R2、 113或114之一是氨基，則116不是氫。
代表性的這類化合物具有下式
其中，Ri是氫或甲基。在單獨的實施方案中，本發(fā)明包括使用這些化合物的對映異構體純的形式(例如光學純的(R)或(S)對映異構體)。
其它具體的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物屬于異巧l咮-酰亞胺類型，描述于美
國專利申請公開US 2003/0096841和US2003/0045552 ，以及國際申請 PCT/USOl/50401 (國際公開號WO02/059106),它們分別被納入本文作為參考。代表性的化合物具有式II:
及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映異構體、非
對映異構體、外消旋物以及立體異構體的混合物，其中 X和Y其中一個是C-O，另一個是CH2或C-0;
W是H、 (CVCs)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-Q)炔基、芐基、
芳基、(Co國C4)烷基國(CrQ)雜環(huán)烷基、(Co-C4)烷基畫(C2-C5)雜芳基、C(O)R3、 C(S)R3、 C(O)OR4、 (C廣C8)坑基-N(R6)2、 (C廣C8)烷基-OR5 、 (C廣C8)烷基 -C(O)OR5、 C(O)NHR3、 C(S)NHR3、 C(0)NR3R3'、 C(S)NR3R3'或(CrCs)烷基 -0(CO)R5;R2是H、 F、千基、(d-Q)烷基、(C2-C8)烯基或(CrQ)炔基；
R3和W獨立地為(d-C8)烷基、(CrC7)環(huán)烷基、(C2-Q)烯基、(CVQ)炔
基、千基、芳基、(C()-C4)烷基-(d-C6)雜環(huán)烷基、(Co-C4)烷基-(C2-C8)雜芳基、
(Co-C8)烷基-N(R6)2、 (C廣C8)烷基-OR5、 (C廣Q)烷基-C(O)OR5、 (C廣Q)烷基 -0(CO)R、C(0)OR5;
R4是(C廣C8)烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-Cs)炔基、(C廣C4)烷基-OR5、芐基、芳基、(Co-C4)烷基-(d-C6)雜環(huán)烷基或(C()-C4)烷基-(CrC5)雜芳基；
RS是(C廣C8)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Q)炔基、芐基、芳基或(C2-C5)雜芳
基；
W每次出現(xiàn)時獨立地為H、 (d-Q)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Q)炔基、芐基、芳基、(C2-C5)雜芳基或(Co-C8)烷基-C(0)0-R5，或多個W基團可結合在一起形成雜環(huán)烷基；
n是0或1;和
*表示手性碳中心。
在式II的具體化合物中，當n是0時，R1是(CVC7)環(huán)烷基、(C2-Cs)烯基、
(C2-C8)炔基、千基、芳基、(Co-C4)烷基-(C廣C6)雜環(huán)烷基、(C()-C4)烷基-(C2-C5)
雜芳基、C(O)R3、 C(O)OR4、 (C廣Cs)烷基-N(R6)2、 (C廣Cs)烷基-OR5、 (C廣Q) 烷基-C(O)OR5、 C(S)NHR3或(d隱C8)烷基-0(CO)R5; R2是H或(d-Q)烷基；和
R3是(Q-Cs)烷基、(C3-C力環(huán)烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-Cs)炔基、芐基、芳基、(C()-C4)烷基-(d-C6)雜環(huán)烷基、(Q)-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(Cs-Q)烷基
-N(R6)2、 (Co-C8)烷基-NH曙C(0)0-R5、 (C廣C8)烷基-OR5、 (d-C8)烷基-C(0)OR5、 (C廣C8)烷基-0(CO)R5或C(O)OR5、以及具有相同定義的其它變化形式。
在其它具體的式n的化合物中，RZ是H或(C廣C4)烷基。在其它具體的式II的化合物中，Ri是(C,-C8)烷基或千基。在其它具體的式II的化合物中，W是H、 (d-Cs)烷基、爺基、CH2OCH3、 CH2CH2OCH3,或
其中，Q是O或S， R"每次出現(xiàn)時獨立地為H、 (C廣Cs)烷基、(C3-C7)環(huán) 烷基、(C2-Q)烯基、(CVQ)炔基、芐基、芳基、鹵素、(Co-C4)烷基-(C廣C6) 雜環(huán)烷基、(Co-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(Co國C8)烷基-N(R6)2、 (Q誦C8)烷基-OR5、 (C廣Q)烷基-C(O)OR5、 (C廣C8)烷基-0(CO)R5或C(0)OR5，或相鄰的R 可以一起形成雙環(huán)烷基或芳環(huán)。
在其它具體的式II的化合物中，W是C(0)R3。
在其它具體的式II的化合物中，RS是(QrC4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(Q-C8) 烷基、芳基或(Co-C4)烷基-OR5。
在其它具體的式II的化合物中，雜芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具體的式II的化合物中，R'是C(0)OR4。
在其它具體的式II的化合物中，C(O)NHC(O)中的H可被(C廣Q)烷基、芳基或千基替代。
該類化合物的其它例子包括但不限于[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-l，3-二氧代-2,3-二氫-lH-異吲咮-4-基甲基]-酰胺；(2-(2,6-二氧代-哌咬-3-基)-l,3-二
在式n的化合物的其它實施方案中，W是氧代-2，3-二氫-lH-異p引咮-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-l，3-二氧代-2,3-二氫-lH-異吲哚-4-基甲基)-乙酰胺;N-{ (2-(2,6-二氧代(3-哌啶基)-l,3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}環(huán)丙基-羧酰胺；2-氯-N-((2-(2,6-二氧代 (3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異巧|哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(千基氨基) 異吲哚啉-2-基}哌啶-2,6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基》-4-(千基氨基)異吲哚啉-1,3-二酮；1^-{(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基} 丙酰胺；N-((2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l,3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基卜3-吡啶基甲酰胺；N-K2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l,3-二氧代異吲哚啉-4-基)甲基} 庚酰胺；N-((2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-l,3-二氧代異吲哚淋-4-基)甲基)-2-呋喃基甲酰胺；(N-(2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代異吲哚啉-4-基)氨甲酰基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代異吲哚啉-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代異吲哚啉-4-基)-2-噻吩基甲酰胺；N-([2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)H,3-二氧代異吲哚啉-4-基]甲基)(丁基氨基) 甲酰胺；N-([2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-l,3-二氧代異p引咮啉-4-基]甲基K辛基氨基)甲酰胺；和N-([2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-l，3-二氧代異吲咮淋-4-基]甲基}(千基氨基)甲酰胺。
其它具體的本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物屬于異吲咪-酰亞胺類化合物，該類化合物公開于美國專利申請公開US2002/0045643、國際公開WO98/54170和美國專利6,395,754，它們都被納入本文作為參考。代表性的化合物具有式 III:
及其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、包合物、對映異構體、非
對映異構體、外消旋物以及立體異構體的混合物，其中 X和Y其中一個是OO，另一個是CH2或C-0; R是H或CH20COR';
(i)R1、 R2、 RS或W分別獨立地為卣素、含有l(wèi)-4個碳原子的烷基或含有l(wèi)-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、 R2、 RS或I^之一是硝基或-NHR5，其余R1、 R2、 R3和R4是氫； 'RS是氫或含有l(wèi)-8個碳原子的烷基；
W是氫、含有l(wèi)-8個碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R'是R7-CHRW-N(R8R9);
R 是間亞苯基、對亞苯基或-(CnH2n)-，其中n為0-4;
118和119分別獨立地為氫或含有l(wèi)-8個碳原子的烷基，或RS和W—起構成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X!CH2CH;r,其中X!是-O-、 -S-或-NH-;
R^是氫、8個碳原子的烷基或苯基；和
*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式200580047031. 1
說明書第19/55頁
其中
X和Y其中一個是CK)， X和Y中另一個是C-0或CH2;
(i)R1、 R2、 RS或R"分別獨立為卣素、含有1-4個碳原子的烷基或含有 l-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、 R2、 r3或r4之一是-NHR5，而其余R1、 R2、 113和114是氬；
W是氫或含有l(wèi)-8個碳原子的烷基；
W是氳、含有l(wèi)-8個碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
R7是間亞笨基或對亞苯基或-(CnH2n)-,其中n為0-4;
RS和W分別獨立地為氬或含有l(wèi)-8個碳原子的烷基，或118和119一起構成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2XiCH2CH;r，其中Xi是-0-、畫S-或-NH-;
R^是氫、8個>5友原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式
其中，
X和Y其中一個是CK)， X和Y中另一個是00或CH2;
R1、 R2、 W和R"分別獨立地為卣素、含有1-4個碳原子的烷基或含有 l-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、 R2、 113和114之一是硝基或被保護的氨基，而其余R1、 R2、 113和114是氪；和
W是氳、含有l(wèi)-8個^ 友原子的烷基、苯并、氯或氟；
其它代表性的化合物具有下式<formula>formula see original document page 25</formula>
其中
乂和丫其中一個是0=0， X和Y中另一個是C二O或CH2;
(i)R1、 R2、 W或114分別獨立地為囟素、含有1-4個> 炭原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基，或(ii)R1、 R2、 113或r4之一是-NHR5，而其余 R1、 R2、 113和114是氬；
r5是氫、含有1-8個碳原子的烷基或CO-R7-CH(R1())NR8R9，其中R7、 R8、 119和111()分別如上文所定義；和
W是氫、含有l(wèi)-8個碳原子的烷基、苯并、氯或氟；
所述化合物的具體例子具有下式
<formula>formula see original document page 25</formula>
其中
X和Y其中一個是C-O, X和Y中另一個是C-0或CH2;
W是氫、含有l(wèi)-8個碳原子的烷基、千基、氯或氟；
W是間亞苯基或對亞苯基或-(CnH2n)-，其中n為0-4;
118和119分別獨立地為氫或含有l(wèi)-8個碳原子的烷基，或rs和rs—起構成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X^H2CH2-,其中^是-0-、 -S-或-NH-;和
R^是氫、含有l(wèi)-8個碳原子的烷基或苯基。
NHC0"R化H(R")NR8R9
優(yōu)選的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物是4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l，3-二酮和3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氳-異吲咪-2-基)-哌啶-2,6-二酮。所述化合物可通過標準合成法獲得(參見例如美國專利5,635,517，納入本文作為參考)。該化合物可購自Celgene公司(WarreN， NJ)。 4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-哌啶基))-異吲味啉-l,3-二酮具有以下化學結構
化合物3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氫-異吲咪-2-基)-哌啶-2,6-二酮具有以下
化學結構
在另一個實施方案中，具體的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的多晶型形式，如2003年9月4 日提交的美國臨時申請60/499,723和2004年9月3日提交的相應的美國非臨時申請10/934,863中描述的A、 B、 C、 D、 E、 F、 G和H型，這兩個文獻均被納入本文作為參考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氫-異吲咪-2-基)-p泉啶-2，6-二酮的A型是一種非溶劑化的結晶物，可從不含水的溶劑系統(tǒng)獲得。A型的X射線粉末衍射圖案在大約8、 14.5、 16、 17.5、 20.5、 24和26 度26處有明顯的峰，且差示掃描量熱法最大熔解溫度約為270°C。 A型弱吸濕或不吸濕且似乎是迄今所發(fā)現(xiàn)的熱力學最穩(wěn)定的3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的無水多晶型物。
3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氳-異吲哚-2-基)-哌咬-2，6-二酮的B型是一種半水合的結晶物，可從各種溶劑系統(tǒng)獲得，其中包括但不限于己烷、甲苯和水。B型的X射線粉末衍射圖案在大約16、 18、 22和27度20處有明顯的峰，DSC曲線顯示在約146'C和268。C處有吸熱峰，這在熱載臺顯孩i:鏡實驗中表現(xiàn)為脫水和熔解?；プ冄芯匡@示，B型在含水溶劑系統(tǒng)中轉變?yōu)镋型，而在丙酮和其它無水系統(tǒng)中轉變?yōu)槠渌问健?br> 3-(4-氨基-l-氧代-l，3二氫-異巧l味-2-基)-哌啶-2,6-二酮的C型是一種半溶劑化的結晶物，可從例如(但不限于)丙酮溶劑獲得。C型的X射線粉末衍射圖案在大約15.5和25度26處有明顯的峰，且差示掃描量熱法最大熔解溫度約為269°C。 C型在低于約85%RH時不吸濕，但在較高的相對濕度下可轉變?yōu)锽型。
3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氬-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的D型是一種從乙腈和水的混合物中制備的溶劑化的多晶型晶體。D型的X射線粉末衍射圖案在大約27和28度29處有明顯的峰，且差示掃描量熱法最大熔解溫度約為270'C。 D型弱吸濕或不吸濕，但在較高的相對濕度下通常將轉變?yōu)锽型。
3-(4-氨基-l-氧代-l,3二氬-異吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮的E型是一種結晶的二水合物，可通過在水中將3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氬-異吲咪-2-基)-哌啶 -2,6-二酮調(diào)成漿液然后在丙酮:水比例約為9:1的溶劑系統(tǒng)中緩慢蒸發(fā)3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氬-異p引咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮獲得。E型的X射線粉末衍射圖案在大約20、 24.5和29度2e處有明顯的峰，且差示掃描量熱法最大熔解溫度約為269°C。 E型在丙酮溶劑系統(tǒng)中可轉變?yōu)镃型，而在THF 溶劑系統(tǒng)中可轉變?yōu)镚型。在含水溶劑系統(tǒng)中E型似乎是最穩(wěn)定的形式。
對E型進行去溶劑化試驗顯示，在約125"C加熱約5分鐘E型可轉變?yōu)锽型。在175t:加熱約5分鐘B型可轉變?yōu)镕型。
3-(4-氨基-l-氧代-l,3二氫-異"引咮-2-基)-派啶-2，6-二酮的F型是一種非溶劑化的結晶物，可通過將E型脫水獲得。F型的X射線粉末衍射圖案在大約19、 19.5和25度26處有明顯的峰，且差示掃描量熱法最大熔解溫度約為269 。C。
3-(4-氨基-1-氧代-1,3 二氬-異吲味-2-基)-哌啶-2，6-二酮的G型是一種非溶劑化的結晶物，可從B型和E在溶劑(例如但不限于四氫呋喃(THF))中制漿而獲得。G型的X射線粉末^"射圖案在大約21、 23和24.5度29處有明顯的峰，且差示掃描量熱法最大熔解溫度約為267°C。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3 二氬-異吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮的H型是一種部分水合(約0.25摩爾)的結晶物，可通過將E型暴露于On/o相對濕度下獲得。 H型的X射線粉末衍射圖案在大約15、 26和31度29處有明顯的峰，且差示掃描量熱法最大熔解溫度約為269°C。
其它具體的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于，l-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3yl)異吲哚啉和1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)異吲哚啉，如美國專利5,874,448和5,955,476中所述的那些，這兩個專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中，Y是氧或H2，和
R1、 R2、 113和114分別獨立地是氫、卣素、含有l(wèi)-4個碳原子的烷基、含
有1-4個碳原子的烷氧基或氨基。
其它具體的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于美囯專利5,798,368 中所揭示的四取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-l-氧代異吲哚啉，該專利;陂納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中，R1、 R2、 113和114分別獨立地為卣素、含有l(wèi)-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基。
其它具體的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于美國專利6，403，613 中所揭示的l-氧代和l，3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)異吲哚啉，該專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中
Y是氧或H2，
R1和R2中的一個為卣素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲?；琑i和F^中另一個獨立地為氫、卣素、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲?；?，和
W是氬、烷基或千基。
該化合物的具體的例子具有下式
其中，W和I^中的一個為卣素、含有l(wèi)-4個碳原子的烷基、含有l(wèi)-4個碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每個烷基含有l(wèi)-4個碳原子)、氰基或氨甲?；?，
R'和f中另一個獨立為氫、卣素、含有l(wèi)-4個碳原子的烷基、含有l(wèi)-4 個碳原子的烷氧基、烷基氨基(其中所述烷基含有l(wèi)-4個碳原子)、二烷基氨基(其中每個烷基含有l(wèi)-4個碳原子)、氰基或氨甲?；?br> W是氫、含有l(wèi)-4個碳原子的烷基或千基。具體的例子包括但不限于 l-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-甲基巧l哚啉。
其它代表性的化合物具有下式
其中，W和I^中的一個為卣素、含有l(wèi)-4個碳原子的烷基、含有l(wèi)-4個碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每個垸基含有l(wèi)-4個碳原子)、氰基或氨甲?；?br> W和W中另一個獨立地為氫、卣素、含有l(wèi)-4個碳原子的烷基、含有 l-4個碳原子的烷氧基、烷基氨基(其中所述烷基含有l(wèi)-4個碳原子)、二烷基氨基(其中每個烷基含有l(wèi)-4個碳原子)、氰基或氨甲?；?，和
W是氫、含有l(wèi)-4個碳原子的烷基或節(jié)基。
具體的例子包括但不限于1-氧代-2-(2,6-二氧代哌咬-3-基)-4-甲基異吲
哚啉。
其它具體的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于美國專利6,380,239 和2004年7月28日提交的共同未決的美國申請10/900,270中所述的在"引咮啉環(huán)的4-或5-位被取代的1-氧代和1，3-二氧代異巧1咮啉，所述文獻被納入本文作為參考。其它代表性的化合物為具有下式的化合物及其鹽<formula>formula see original document page 31</formula>
其中，表示為<:*的碳原子構成了手性中心(當n不是0且W與112不相同時)；X'和XZ之一是氨基、硝基、含有l(wèi)-6個碳原子的烷基或NH-Z，而 X'或XZ中另一個是氫；W和ie各自獨立為羥基或NH-Z; R3是氫、含有 l-6個碳原子的烷基、鹵素或卣代烷基；Z是氫、芳基、含有l(wèi)-6個碳原子的烷基、甲?；蚝衛(wèi)-6個碳原子的?；?；且n的值為0、 l或2;條件是，如果Xi是氨基且n是l或2，則R,和I^不同時為羥基。
其它代表性化合物為具有下式的化合物及其鹽<formula>formula see original document page 31</formula>
其中，當n不是0且R^與ie不相同時，表示為(:*的碳原子構成了手性中心；X'和XZ之一是氨基、硝基、含有l(wèi)-6個碳原子的烷基或NH-Z，而 ^或XS中另一個是氫；W和I^各自獨立為羥基或NH-Z; W是含有l(wèi)-6個碳原子的烷基、卣素或氪；Z是氫、芳基或含有l(wèi)-6個碳原子的烷基或含有 l-6個碳原子的?；?；且n的值為0、 l或2。
具體的例子包括但不限于2-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氬-異吲哚-2-基)-4-氨基甲?；?丁酸和4-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氪-異吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基-丁酸，它們分別具有以下結構，以及其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，前藥牙口立體異構體
其中，當n不是0且R'與I^不相同時，表示為(:*的碳原子構成了手性中心；X'和XZ之一是氨基、硝基、含有l(wèi)-6個碳原子的烷基或NH-Z,而 ^或XZ中另一個是氬；R^和W各自獨立地為羥基或NH-Z; W是含有l(wèi)-6 個碳原子的烷基、卣素或氫；Z是氫、芳基或含有l(wèi)-6個碳原子的烷基或含有l(wèi)-6個碳原子?；磺襫的值為0、 l或2。
具體的例子包括但不限于4-氨基甲酰基-4-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1，3-二氧代-1,3-二氪-異吲哚-2-基}-丁酸、4-氨基甲?；?2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1,3-二氬-異吲咪-2-基}-丁酸、2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1,3-二氬-異"引哚-2-基}-4-苯基氨基甲?；?丁酸和 2-{4-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基]-1,3-二氧代-1,3-二氬-異吲哚-2-基}-戊二酸，它們分別具有以下結構，以及其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，前藥和立體異構體<formula>formula see original document page 33</formula>
所述化合物的其它具體例子具有下式:<formula>formula see original document page 33</formula>
其中，X'和X"之一是硝基或NH-Z，而X、戈XZ中的另一個是氫；
W和I^各自獨立為羥基或NH-Z;
W是含有l(wèi)-6個碳原子的烷基、卣素或氫；
Z是氫、苯基、含有l(wèi)-6個碳原子的?；蚝衛(wèi)-6個碳原子的烷基；和 n的值為0、 1或2;
條件是，如果W和xS之一是硝基且n是l或2，則1^和112不是羥基；
和
如果-COF^和-(CH2)nCOR1不相同，則表示為<:*的碳原子構成手性中心。其它代表性的化合物具有下式<formula>formula see original document page 33</formula>
其中，^和X"之一是含有l(wèi)-6個碳原子的烷基;R1和R2各自獨立地為羥基或NH-Z; R"是含有l(wèi)-6個碳原子的烷基、卣素或氫；
Z是氫、苯基、含有l(wèi)-6個碳原子的酰基或含有l(wèi)-6個碳原子的烷基；和 n的值為0、 1或2;和
如果-COR2和-(CH2)nCOR1不相同，則表示為C*的碳原子構成手性中心。其它具體的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物包括但不限于美國專利6,458,810 中所述的在2-位被2,6-二氧代-3-羥基派啶-5-基取代的異p引味啉-l-酮和異吲咮啉-l,3-二酮，該專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
其中
標有*的碳原子構成手性中心； X是-C(0)-或-CH2-;
R1是含有1-8個碳原子的烷基或-NHR3; W是氫、含有l(wèi)-8個碳原子的烷基或卣素；和 R3是氫，
含有l(wèi)-8個碳原子的烷基，未取代或被含有l(wèi)-8個破原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有l(wèi)-4個碳原子的烷基氨基取代；含有3-18個碳原子的環(huán)烷基；
苯基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷基、含有l(wèi)-8個碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有l(wèi)-4個碳原子的烷基氨基取代；
千基，未取代或被含有1-8個> 友原子的烷基、含有l(wèi)-8個碳原子的烷氧基、囟素、氨基或含有l(wèi)-4個^ 友原子的烷基氨基或-COR"取代，其中 R4是氫；
含有1-8個碳原子的烷基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有1-4個碳原子的烷基氨基取代；含有3-18個碳原子的環(huán)烷基；
苯基，未取代或被含有1-8個碳原子的烷基、含有l(wèi)-8個碳原子的烷氧基、卣素、氨基或含有l(wèi)-4個碳原子的烷基氨基取代；或
卡基，未取代或被含有l(wèi)-8個碳原子的烷基、含有l(wèi)-8個碳原子的烷氧基、鹵素、氨基或含有l(wèi)-4個碳原子的烷基氨基取代。
描述的方法制備的。此外，光學純的組合物可以是不對稱合成的或用已知的拆分劑或手性柱以及其它標準有機化學合成技術拆分。
文中除非另有說明，術語"藥學上可接受的鹽"包括該術語所指化合物的無毒的酸加成鹽和堿加成鹽?？山邮艿臒o毒酸加成鹽包括那些衍生自本領域已知的有機和無機酸或堿的鹽，其中包括，例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、疏酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、embolic acid、庚酸等。
酸性化合物能夠與各種藥學上可接受的堿形成鹽?？捎脕碇苽溥@種酸性化合物的藥學上可接受的^f威加成鹽的堿是那些形成無毒^ 成加成鹽的;威，所述無毒的堿加成鹽即含有藥學上可接受的陽離子的鹽，例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽或鉀鹽。合適的有機堿包括但不限于N,N-聯(lián)卡基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
文中除非另有說明，術語"溶劑化物"指本發(fā)明的化合物或其鹽，其中還含有化學計量量或非化學計量量的通過非共價分子間作用力結合的溶劑。當溶劑為水時則該溶劑化物為水合物。
文中除非另有說明，術語"前藥"指可在生物條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或以其它方式反應以提供化合物的該化合物的衍生物。前藥的例子包
括但不限于含有可生物水解部分的本發(fā)明所述免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物，所述可生物水解部分為例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物。前藥的其它例子包括含有-NO、 -N02、 -ONC^t-ON02 部分的本發(fā)明所述免疫調(diào)節(jié)化合物的衍生物。前藥通?？捎檬熘姆椒ㄖ?備，如《舒搭身秀參化，;^秀參豕,》(Bwge/^Afed/c/"fl/C/ e附/對A7a"fi Dn/g D/scove^)， 172-178， 949-982(Manfred E. Wolff編，第五版，1995)和《# 秀設(T)es/g" o//Vo￡/n^s」(H. Bundgaard編，Elselvier ，紐約，1985)中描述的方法。
文中除非另有說明，術語"可生物水解的酰胺"、"可生物水解的酯"、"可生物水解的氨基甲酸酯"、"可生物水解的碳酸酯"、"可生物水解的酰脲"和" 可生物水解的磷酸酯"分別指化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯，它們1)不影響該化合物的生物活性但可在體內(nèi)賦予該化合物有益的特性，如攝取、作用持續(xù)時間或起效；或2)為無生物活性的，但在體內(nèi)可轉變?yōu)樯锘钚曰衔铩？缮锼獾孽サ睦影ǖ幌抻?低級烷基酯、低級酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲酯、乙酰氧基乙酯、氨基羰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯和新戊酰氧基乙酯)、內(nèi)酯基酯(如2-苯并[C]呋喃酮亞基酯和i克代2-苯并[C]呋喃酮亞基酯)、低級烷氧基酰氧基烷基酯(如
甲氧基羰氧基甲酯、乙氧基羰氧基乙酯和異丙氧基羰氧基乙酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和酰氨基烷基酯(如乙酰胺基甲酯)?？缮锼獾孽０返睦?br> 包括但不限于低級烷基酰胺、a-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基曱酸酯的例子包括但不限于低級烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)和雜芳環(huán)胺、以及聚醚胺。
文中除非另有說明，術語"立體異構體"包括所有對映異構^/立體異構體純的以及對映異構#7立體異構體富集的本發(fā)明的化合物。
文中除非另有說明，術語"立體異構純的"或"對映異構體純的"指化合物含有一種立體異構體且基本上不含該化合物的相反立體異構體或對映異構體。例如，當某化合物含有80%、卯％或95%或更多某種立體異構體和20%、 10%或5%或更少的相反立體異構體時，該化合物為立體異構體或對映異構體純的。某些情況下，就特定手性中心而言，當化合物約80。/oee(對映異構體過量)或更高，優(yōu)選等于或大于90。/。ee，且更優(yōu)選為95%時，則就該手性中心而言，本發(fā)明的化合物被認為具有光學活性或是立體異構^/對映異構體純的(即基本上為R型或基本上為S型)。
文中除非另有說明，術語"立體異構體富集的"或"對映異構體富集的"包括本發(fā)明化合物的外消旋混合物以及立體異構體的其它混合物(例如，R/S =30/70、 35/65、 40/60、 45/55、 55/45、 60/40、 65/35和70/30)。本發(fā)明的各種免疫調(diào)節(jié)化合物具有一個或多個手性中心，并可以對映異構體的外消旋混合物或非對映異構體的混合物存在。本發(fā)明包括這些化合物的立體異構純形式的應用以及這些形式的混合物的應用。例如，含有等量或非等量本
37
及其它標準有機化學合成技術拆分。參見例如Jacques, J.等，五wa""'omera, i ace脂to awJ Aeso/w"o/w (Wiley-Interscience ，紐約，1981); Wilen ， S H. 等，T^ra/^謂33: 2725(1977); Eliel， E丄.，Sfem cZ/醒勿o/C"Aow O m，wA(McGraw-Hill, NY, 1962);和Wilen， S.H.， 7bZ /eso/T^o/v—g 々e她awd OWca/ i eso/w"ow p.268 (E丄.Eliel編，Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)。
需要注意的是，如果所示結構和該結構的名稱之間有差異，應以所示結構為準。此外，如果結構或結構的一部分的立體化學沒有用例如黑體或虛線表示，則表示該結構或其部分應解釋為包括它所有的立體異構體。
4.2.第二活性制劑
如上所述，第二活性成分或第二活性制劑可與免疫調(diào)節(jié)化合物一起用于本發(fā)明的方法和組合物以治療、預防或控制CNS損傷/損害及相關綜合征。具體的第二活性制劑可改善CNS損傷/損害及相關綜合征患者的運動功能和感覺，或防止患者發(fā)生并發(fā)癥。
在一個實施方案中，所述第二活性制劑是類固醇，如糖皮質(zhì)激素，例如但不限于甲基強的松龍、地塞米松和倍他米松。
在另一實施方案中，第二活性制劑是抗炎性制劑，包括但不限于甲氧萘丙酸鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞來昔布、舒林酸、奧沙普秦、雙氟尼酸、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非昔布、氨甲喋呤、來氟米特、疏氮磺胺吡啶、金鹽、RHo-D免疫球蛋白、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢菌素、疏唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達克珠單抗、水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、雙氟尼酸、雙水楊酯、奧沙拉秦、為i氮磺
胺吡啶、對乙酰氨基酚、消炎痛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、托美汀、酮咯酸、雙氯芬酸、氟比洛芬、奧沙普秦、吡羅昔康、美洛昔康、
安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替諾昔康、保泰松、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齊留通、金疏葡糖、硫代蘋果酸金鈉、金諾芬、氨甲喋呤、秋水仙素、別嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆。
在另一實施方案中，所述第二活性制劑是cAMP類似物，包括但不限于 db-cAMP。不受理論的限制，認為某些免疫調(diào)節(jié)化合物和cAMP類似物可以互補或協(xié)同方式作用以治療或控制疾病。還認為，組合^t用這些制劑可提高cAMP水平，增強軸突回避、髓鞘形成和5-幾色胺能纖維的生長，并改善運動。
在另一實施方案中，所述第二活性制劑包括哌甲酯類藥物。在一個實施方案中，所述哌甲酯類藥物包含l-蘇型-派甲酯，基本上不含任何其它派啶。在一個實施方案中，所述哌甲酯類藥物包含d-蘇型-派甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一個實施方案中，所述哌甲酯類藥物包含l-赤型-哌甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一個實施方案中，所述派甲酯類藥物包含d-赤型-哌甲酯，基本上不含任何其它哌啶。在一個實施方案中，所述哌甲酯類藥物包含dl-蘇型-哌甲酯。在一個實施方案中，所述派甲酯類藥物包含 dl-赤型-哌甲酯。在一個實施方案中，所述哌甲酯類藥物包含l-蘇型-哌甲酯、 d-蘇型-哌甲酯、d-赤型-哌甲酯和1-赤型-派甲酯中的兩種或多種的混合物。在一個實施方案中，當用哌甲酯類藥物來治療CNS損傷/損害及相關綜合征時，施用包含即釋劑量和緩釋第二劑量的劑型可降低濫用可能性、便于給藥、以及提供較高的患者順應性。某些劑型(例如，脈沖緩釋藥、小藥丸和大丸劑)以及哌甲酯(例如d-蘇型-派甲酯)的給藥方法揭示于美國專利
5,837,284和6,602,887中，所述專利通過引用全文納入本文。
在另一實施方案中，所述第二活性制劑是利尿劑。利尿劑可用于降低大
腦體積和顱內(nèi)壓(ICP)。通常使用甘露醇、呋塞米、甘油和尿素。還設計了
代謝療法通過降低大腦代謝率來降低ICP。巴比妥酸鹽(酯)是最常見的用來
抑制大腦代謝的一類藥物。
再在另一個實施方案中，所述第二活性制劑包括免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制
劑、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、抗血小板劑、抗精神病藥、
抗抑郁藥、苯二氮卓類、丁螺環(huán)酮、金剛胺、以及用于CNS損傷/損害及相
關綜合征患者的其它已知或常用藥劑。
對難以控制的ICP升高患者可采用手術干涉如減壓性顱骨切除術。在該
手術過程中，大塊頭骨被除去同時硬腦膜擴張。這樣增加了總顱內(nèi)體積，
因此降低了 ICP。
在另一個實施方案中，免疫調(diào)節(jié)化合物可與神經(jīng)移植術一起用來治療 CNS損傷/損害及相關綜合征。
43.治療和預防方法
技術領域：
本發(fā)明的方法包括預防、治療和/或控制CNS損傷/損害及相關綜合征的方法。CNS損傷/損害及相關綜合征包括但不限于原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、腦挫傷和撕裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、創(chuàng)傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亞急性SCI、慢性SCI、脊髓中央損傷綜合征、Brown-Sequard綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)原性休克、脊髓休克、認知水平改變、
頭痛、惡心、嘔吐、記憶喪失、眩暈、復視、視力模糊、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易激惹、集中不能、神經(jīng)質(zhì)、行為損傷、認知缺陷和癲癇發(fā)作。
文中，除非另有說明，術語"治療"指在CNS損傷/損害及相關綜合征的癥狀出現(xiàn)之后施用組合物，而"預防"指在CNS損傷/損害及相關綜合征的癥狀出現(xiàn)之前給藥，尤其是給有CNS損傷/損害及相關綜合征風險的患者施用。文中，除非另有說明，術語"預防"包括但不限于抑制或防止與CNS損傷/損害及相關綜合征有關的癥狀。文中除非另有說明，術語"控制"包括防止CNS損傷/損害及相關綜合征的癥狀在曾經(jīng)患有CNS損傷/損害及相關綜合征的患者中復發(fā)，延長曾經(jīng)患有CNS損傷/損害及相關綜合征的患者癥狀緩解的時間，和/或預防有CNS損傷/損害及相關綜合征風險的患者發(fā)生CNS 損傷/損害及相關綜合征。
與CNS損傷/損害及相關綜合征有關的癥狀包括但不限于運動肌無力 (尤其是伴有或不伴有呼吸性窘迫的下肢輕癱或四肢輕癱)；感覺喪失、或者腸或排尿控制喪失；性功能障礙；神經(jīng)原性休克癥狀，如輕度頭痛、盜汗、心動過緩、低體溫、不伴有代償性心動過速的低血壓；疼痛；呼吸功能不全；伴有上肢和下肢肢端反射消失的四肢癱瘓；受影響水平之下的感覺缺失；直腸和膀胱括約肌緊張性消失；導致腹脹、腸梗阻和胃排空延遲的尿和腸潴留；同側下垂、.瞳孔縮小、無汗癥；伴有疼痛和溫度感覺消失的癱瘓；觸覺、振動和本體感覺相對回避；分離性感覺喪失；手臂無力，損傷水平之下小塊感覺消失；損傷水平之下振動和位置感消失、反射亢進以及足趾伸肌征；同側節(jié)段性感覺缺失；和伴有疼痛、神經(jīng)根感覺改變、不對稱下位運動神經(jīng)元型腿無力以及括約肌障礙的多(發(fā)性)神經(jīng)根病。
本發(fā)明的方法包括向患有、或可能患有CNS損傷/損害及相關綜合征的
患者(例如，人)施用一種或多種免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
另一種方法包括施用1)免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化
物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，和2)第二活性制劑或活性成分。免疫調(diào)節(jié)化合物的例子在文中揭示(參見例如4.1節(jié))；第二活性制劑的例子也在文中揭示(參見例如4.2節(jié))。
可通過相同或不同給藥途徑將免疫調(diào)節(jié)化合物和第二活性制劑同時或依次施用給患者。具體活性制劑所采用的具體給藥途徑的適用性將取決于活性制劑本身(例如，當口服施用時在進入血流之前是否不分解)和要治療的疾病。免疫調(diào)節(jié)化合物的優(yōu)選給藥途徑是口服。本發(fā)明所述第二活性制劑或成分的具體給藥途徑是本領域的一般技術人員熟知的。
在本發(fā)明的一個實施方案中，用于這里所述病癥的免疫調(diào)節(jié)化合物的推薦日劑量范圍為約0.10mg至約150mg/天，以每日一次的單次劑量施用，或者優(yōu)選在一天中分多次施用。更具體地說，日劑量以相等的分劑量每天施用兩次。在一具體實施方案中，4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-l，3-二酮以約0.1 mg至約lmg/天的量施用，或者以每隔一天約O.l mg 至約5mg的量施用。在一優(yōu)選的實施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氬-異吲哚-2-基-哌啶-2,6-二酮以約5 mg至約25 mg/天的量施用，或者以每隔一天約10 mg至約50 mg的量施用。
4.3丄與第二活性制劑聯(lián)合治療
本發(fā)明的具體方法包括與一種或多種第二活性制劑、外科手術或神經(jīng)移植聯(lián)合施用免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發(fā)明免疫調(diào)節(jié)化合物的例子在文中揭示(參
見例如4.1節(jié))。第二活性制劑的例子也在文中揭示(參見例如4.2節(jié))。
可通過相同或不同給藥途徑將免疫調(diào)節(jié)化合物和第二活性制劑同時或依次施用于患者。具體活性制劑所采用的具體給藥途徑的適用性將取決于活性制劑本身(例如，當口服施用時在進入血流之前是否不分解)和要治療的疾病。本發(fā)明所述免疫調(diào)節(jié)化合物的優(yōu)選給藥途徑是口服。本發(fā)明所述第二活性制劑或成分的具體給藥途徑是本領域的一般技術人員熟知的。參見例如《屋^襲關參一^;f7V/"/c/a似'Z)esA:/ e/ere"c^ ， 1755-1760(第56版，2002)。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述第二活性制劑是以約lmg至約1,000 mg、約5mg至約500mg、約10 mg至約350mg或約50mg至約200 mg 的量每天一次或每天兩次口服、靜脈內(nèi)或皮下施用。所述第二活性制劑的具體量將取決于所使用的具體藥劑、要治療或控制的疾病的類型、疾病的嚴重性和階段、以及本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和同時施用于患者的任何可選其它活性制劑的量。在一具體實施方案中，所述第二活性制劑是甲基強的松龍、地塞米;j^、 db-cAMP或其組合。
在一個實施方案中，施用甲基強的松龍的量可以是15分鐘內(nèi)靜脈內(nèi)推注30mg/kg，然后以5.4mg/kg/h灌輸23小時，然后再在推注結束后靜脈灌輸45分鐘。
在一個實施方案中，施用哌甲酯的量可以約O.Ol mg/kg至約1 mg/kg。在另一實施方案中，施用地塞米松的量可以約為靜脈注射10-100mg，
然后在24小時內(nèi)每6小時靜脈注射6-10 mg。
在該方法的一個具體實施方案中，可向CNS損傷/損害及相關綜合征患
者施用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和db-cAMP。
4.3.2.與移植療法一起使用
本發(fā)明包括治療、預防和/或控制CNS損傷/損害及相關綜合征的方法，該方法包括與神經(jīng)移植和干細胞移植聯(lián)合施用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
不受理論的限制，認為聯(lián)合使用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物和Schwann 細胞或干細胞移植可為CNS損傷/損害及相關綜合征患者提供累加或協(xié)同效應。具體地說，認為當與Schwann細胞或干細胞移植一起使用時，本發(fā) 明的免疫調(diào)節(jié)化合物顯著促進了脊推上和本體感受軸突回避和髓鞘形成。
本發(fā)明包括治療、預防和/或控制CNS損傷/損害及相關綜合征的方法，該方法包括在手術或Schwann細胞或干細胞移植之前、之中或之后向患者 (例如，人)施用本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。
4.4.藥物組合物
藥物組合物可以用于制備獨立的單一單位劑型制品。本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物和劑型也可包含一種或多種額外的活性制劑。因此，本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含這里所述的活性制劑(例如，免疫調(diào)節(jié) 化合物和第二活性制劑)。任選的額外的活性制劑的例子在本文中揭示(參見例如4.2節(jié))。
本發(fā)明的單一單位劑型適合通過口服、粘膜(例如，鼻、舌下、陰道、口腔或直腸)、腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、大丸注射、肌肉內(nèi)或動脈內(nèi))、局部(例如滴眼劑或其它眼制劑)、透皮或經(jīng)皮施用給患者。劑型的例子包括但
不限于片劑；囊片劑；膠嚢劑，如彈性軟明膠膠嚢；扁嚢劑；含片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如鼻噴霧或吸入劑)；凝膠劑；適合口服或粘膜施用于患者的液體劑型，包括懸浮劑(例如水性或非水性液體懸浮劑、水包油乳劑或油包水乳劑)、溶液劑和酏劑；適合腸胃外施用于患者的液體劑型；滴眼劑或適合局部給藥的其它眼制劑；以及可被重配以提供適合腸胃外施用于患者的液體劑型的無菌固體(例如結晶或無定形固體)。
本發(fā)明的組合物、形狀和劑型類型將根據(jù)其用途而改變。例如，用于疾病快速治療的劑型所含一種或多種活性成分的量可大于用于相同疾病長期治療的劑型所含的量。類似地，腸胃外劑型所含一種或多種活性成分的量將小于用于治療相同疾病的口服劑型所含的量。這些本發(fā)明所包括的具體劑型的方式以及其它方式將是相互不同的，并且是本領域普通技術人員容易了解的。參見例如《,紹銜秀參存夢》(7 ew/"g/ow尸/wtnwaceM"ca/ Sc/e"ces入第18版，Mack Publishing ， Easton PA(19卯)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學
領域的熟練技術人員熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本文中提供。某一具體賦形劑是否適合摻在藥物組合物或劑型中取決于本領域熟知的多
種因素，其中包括但不限于將該劑型施用于患者的途徑。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用于腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性還可取決于劑型中的具體活性成分。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當暴露于水時可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分對這種加速的分解特別敏感。因此，本發(fā)明包括含有極少(若有的話)乳糖和其它單糖或二糖
的藥物組合物和劑型。術語"無乳糖"在這里表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實質(zhì)上加快活性成分的降解速度。
本發(fā)明的無乳糖的組合物可含有本領域熟知的賦形劑，這些賦形劑列
在，例如，《美^秀#》(USP)25-NF20(2002)。通常，無乳糖的組合物含有藥學上可配伍且藥學上可接受量的活性成分、粘合劑/填料和潤滑劑。優(yōu)選無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠凝淀粉和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還包括含有活性成分的無水藥物組合物和劑型，因為水將促進某些化合物的降解。例如，加水(例如5%)是制藥領域廣泛接受的一種模擬長期儲存以確定制劑隨時間的保存期或穩(wěn)定性特征的方法。參見例如，Jens T.Carstensen,《秀務#1^€遂4,/和;^減》(Z)n/g ..尸W"c/》/es cS:
尸rac"ce人第二版，Marcel Dekker, NY， NY， 1995,第379-80頁。實際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對于制劑的作用將非常顯著，因為在制劑的制造、處理、包裝、儲存、運輸和使用過程中通常會遇到水分和/或濕氣。
本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可用無水或水分含量低的成分并在低濕度條件下制造。如果在制造、包裝和/或儲存過程中預計將會接觸水分和/ 或濕氣，則含有乳糖以及至少一種包含伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。
無水藥物組合物應以保持其無水特性的方式制備和儲存。因此，無水組合物優(yōu)選用已知可防止將它們暴露于水的材料來包裝，例如可將它們裝在合適的制劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限于氣密箔、塑料、單位劑量容器(如小瓶)、壓泡包裝和窄條包裝。
本發(fā)明還包括含有一種或多種可降低活性成分分解速度的化合物的藥
物組合物和劑型。這樣的化合物在本文被稱為"穩(wěn)定劑"，其包括但不限于抗
氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。
像賦形劑的量和類型一樣，劑型中具體類型活性成分的量可根據(jù)各種因素而改變，這些因素包括但不限于患者給藥途徑。然而，本發(fā)明的典型劑型含有含量約為0.10 mg至約150 mg的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。典型的劑型含有約0.1mg、 lmg、 2mg、 5mg、 7.5 mg、 10mg、 12.5 mg、 15mg、 17.5 mg、 20mg、 25mg、 50mg、 100 mg、 150 mg或200 mg量的本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在一具體實施方案中，優(yōu)選的劑型含有約lmg、 2mg、 5mg、 10mg、25 mg或50mg量的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-異吲哚啉-1,3-二酮。在一具體實施方案中，優(yōu)選的劑型含有約5mg、 10mg、 25mg或50 mg量的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氬-異吲咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮。典型的劑型含有約1 mg至約1000mg、約5mg至約500mg、約10 mg至約350 mg或約50mg至約200mg量的第二活性成分。當然，第二活性制劑的具體量將取決于所用具體藥劑、被治療或控制的病癥以及免疫調(diào)節(jié)化合物和任何任選的同時施用于患者的其它活性制劑的量。
4.4.1. 口服劑型
適合口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可被制成不連續(xù)劑型，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、囊片劑、膠囊劑和液體劑(例如，調(diào)味糖漿)。這種劑型含有預定量的活性成分，并可用本領域普通技術人員熟知的制藥方法來制造。通常可參見《掌銀銀^"參存#》，第18版，Mack Publishing, Easton
PA(1990)。
本發(fā)明的典型口服劑型是按照常規(guī)藥物混合物技術將活性成分與至少一種賦形劑充分混合制造的。賦形劑可有多種形式，這取決于給藥所要求的制劑形式。例如，適合用于口服液體或氣溶膠劑型的賦形劑包括但不限于水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑和著色劑。適合用于固體口服劑型(例如，粉末劑、片劑、膠嚢劑和嚢片劑)的賦形劑的例子包括但不限于淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
片劑和膠囊劑由于易于施用，是最優(yōu)選的口服單位劑型，其中可使用固體賦形劑。如果需要的話，可用標準的水性或非水性技術將片劑包衣?？?用任何制藥方法制造這種劑型。通常，藥物組合物和劑型是將活性成分與液體載體、細分散的固體載體或這兩者充分均勻混合來制造，如果有必要然后將產(chǎn)物制成所需形狀。
例如，可通過壓縮或模壓來制造片劑。壓縮片可通過在合適的機器中壓縮任選與賦形劑混合的自由流動形式(如粉末或顆粒)的活性成分來制造。模壓片可通過在合適的機器中模壓被惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物的混合物來制造。
可用于本發(fā)明口服劑型的賦形劑的例子包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適合用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然和合成樹膠(如阿拉伯膠)、藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預膠凝淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如2208號， 2906號，2910號)、微晶纖維素，以及它們的混合物。
微晶纖維素的合適形式包括但不限于以AVICEL-PH-101 、 AVICEL-PH-103、 AVICELRC-581、 AVICEL-PH-105出售的材料(購自FMC Corporation ， American Viscose Division ， Avicel Sales, Marcus Hook ， PA)，以及它們的混合物。一種具體的粘合劑是以AVICELRC-581出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103 和Starch 1500 LM。
適合用于這里所述藥物組合物和劑型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡聚糖結合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、預膠凝淀粉，以及它們的混合物。本發(fā)明的藥物組合物中粘合劑或填充劑占藥物組合物或劑型的重量百分比通常約為50%至約99% 。
崩解劑被用于本發(fā)明的組合物以使片劑在暴露于含水環(huán)境時崩解。含有過多崩解劑的片劑可能會在儲存時崩解，而含有過少崩解劑的片劑可能不會以所需速度崩解或不會在所需條件下崩解。因此，崩解劑的充足量應既不太多也不太少，太多或太少都會不利地改變本發(fā)明固體口服劑型的活性成分的釋放。所用崩解劑的量將根據(jù)制劑類型而變，并可由本領域的一般技術人員方便地確定。典型的藥物組合物含有約0.5至約15重量百分比，優(yōu)選約1至約5重量百分比的崩解劑。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林鉀、羧甲基淀粉鈉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、預膠凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纖維素、樹膠以及它們的混合物。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬
脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基疏酸鈉、滑石、氬化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月
桂酸乙酯、瓊脂，以及它們的混合物。其它潤滑劑包括，例如，syloid硅膠 (AEROSIL200，由W.R. Grace Co. of Baltimore, MD制造)、合成二氧化硅的凝固氣溶膠(由DegussaCo. ofPlano,TX銷售)、CAB陽O-SIL(由Cabot Co. of Boston, MA出售的熱解二氧化硅產(chǎn)品)，以及它們的混合物。如果使用的話，潤滑劑的用量通常為摻有它們的藥物組合物或劑型重量的不到約 1%。
本發(fā)明的優(yōu)選固體口服劑型含有本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠狀無水二氧化硅和明股。
4.4.2.緩釋劑型
本發(fā)明的活性成分可通過控制釋放裝置或通過本領域的一般技術人員熟知的輸遞裝置給藥。其例子包括但不限于下列美國專利中描述的那些 3，845，770、 3,916,899、 3,536,809、 3,598,123、以及4,008,719、 5,674,533、 5,059，595、5，591,767、5，120,548、5,073，543、5,639,476、5，354，556和5,733,566，它們分別被納入本文作為參考。這樣的劑型可用來提供一種或多種活性成分的緩慢或控制釋放，使用例如幾丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透膜、等滲系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球體或它們的組合來提供不同比例的所需釋放特征。本領域的一般技術人員已知的合適的控釋制劑包括這里所述的那些，并可方便地選擇以用于本發(fā)明的活性成分。因此，本發(fā)明包括適合口服給藥的單一單位劑型，例如但不限于適合
用于控制釋放的片劑、膠囊、膠丸和囊片。
所有控制釋放藥物產(chǎn)品的一個共同目的，使其藥物療效優(yōu)于其不可控制的對應物的療效。理想情況下，在藥物治療中使用最佳設計的控制釋放制劑能夠在最短時間內(nèi)用最少的藥物來治愈或控制癥狀?？蒯屩苿┑膬?yōu)點包括藥物活性延長、給藥頻率降低以及患者順應性提高。此外，控釋制劑可用來影響起效時間或其它特性，例如藥物的血液水平，因此可影響副作用(例如不良作用)的發(fā)生。
大多數(shù)控釋制劑被設計成最初釋放能迅速產(chǎn)生所需治療效果的藥物(活性成分)量，并逐步且連續(xù)釋放其它藥物量以在較長時間內(nèi)保持這種治療或預防效果的水平。為在體內(nèi)維持這種恒定的藥物水平，藥物必須以能夠替換被代謝并排出體外的藥物的量的速度從劑型中釋放?？赏ㄟ^各種條件刺
激活性成分的受控釋放，其中包括但不限于pH、溫度、酶、水，或其它生理條件或化合物。
4.4.3.腸胃外劑型
腸胃外劑型可通過各種途徑施用于患者，其中包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括大丸注射)、肌肉內(nèi)和動脈內(nèi)。由于這種劑型的施用通常繞過患者對污染物的天然防御，因此腸胃外劑型優(yōu)選為無菌的或者能夠在用于患者之前被滅菌。腸胃外劑型的例子包括但不限于注射用溶液、將溶解或懸浮于藥學上可接受的注射用載體中的干燥產(chǎn)品、注射用懸液以及乳劑。
可用于本發(fā)明的腸胃外劑型的合適的載體是本領域普通技術人員熟知的。其例子包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、Ringer's注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳
酸鹽Ringer's注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯曱酸千酯。
可以將能夠提高本文所披露的一種或多種活性成分的溶解度的化合物摻入本發(fā)明的腸胃外劑型。例如，可用環(huán)糊精及其衍生物來提高本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物及其衍生物的溶解度。參見例如美國專利號5,134,127，該專利被納入本文作為參考。
4.4.4.局部和粘膜劑型
本發(fā)明的局部和粘膜劑型包括但不限于噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳劑、懸浮劑、滴眼劑或其它眼制劑，或其它本領域普通技術人員已知的形式。參見例如《,坊凝秀參存夢》，第16和18版，Mack Publishing, EastonPA(1980 和1990);以及《秀參//^^介趁》(7"^0<^(:"0" to尸/KW附aceW/ca/ Dose Fwvw^ ，第4版，Lea&Febiger， Philadelphia(1985)。適用于治療口腔粘膜組織的劑型可被制成漱口液或口腔凝膠。
可用于本發(fā)明的局部和粘膜劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥領域普通技術人員熟知的，并取決于所給藥物組合物或劑型將施用的具體組織。典型的賦形劑包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-l,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油，以及它們的混合物，用來形成無毒且藥學上可接受的溶液、乳劑或凝膠。如果需要的話也可在藥物組合物和劑型中添加潤濕劑或保濕劑。這種添加成分的例子是本領域熟知的。參見例如《#紹銀秀參存夢》，第16和18版， Mack Publishing ， Easton PA(1980和1990)。
可調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH值以促進一種或多種活性成分的遞送。類似地，可調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強度或張力以促進遞送?？稍谒?物組合物或劑型中添加硬脂酸酯之類的化合物以有利的改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性，以便促進遞送。在這點上，^J旨酸酯可作為制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性制劑，以及作為遞送增強劑或滲透增強劑。還可用活性成分的不同的鹽、水合物或溶劑化物來調(diào)節(jié)所得組合物的特性。
4.4.5.試劑盒
通常，本發(fā)明的活性成分優(yōu)選不同時或不通過相同給藥途徑施用于患者。因此，本發(fā)明包括試劑盒，當執(zhí)業(yè)醫(yī)師使用這種試劑盒時能夠簡化將適當量的活性成分施用于患者。
典型的本發(fā)明的試劑盒包含本發(fā)明的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、前藥或包合物的劑型。本發(fā)明的試劑盒中還可含有其它活性成分。其它活性成分的例子包括但不限于這里所述的那些(參見例如4.2節(jié))。
本發(fā)明的試劑盒還可包含用來施用所述活性成分的裝置。這種裝置的例子包括但不限于針筒、滴液袋、貼片和吸入器。
本發(fā)明的試劑盒還可包括移植用的細胞或血液以及用于施用一種或多種活性成分的藥學上可接受的運載體。例如，如果活性成分以必須重新配制以進行胃腸外給藥的固體形式提供，則試劑盒可含有裝有合適載體的密封容器，所述活性成分可溶于這種運載體以形成適合腸胃外給藥的不含顆粒的無菌溶液。藥學上可接受的載體的例子包括但不限于USP注射用水；
水性運載體，例如但不限于氯化鈉注射液、Ringer's注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸鹽Ringer's注射液；可與水混溶的運載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性運載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸千酯。
5.實施例
以下非限制性實施例列舉了本發(fā)明的某些實施方案。 5.1.細胞因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)
進行了一系列非臨床藥理學和毒理學研究以支持免疫調(diào)節(jié)化合物在人類個體中的臨床評價。除非另有說明，這些研究是按照國際公認的研究設計指南進行的，并符合藥品安全性試驗規(guī)范(GLP)的要求。
在體外研究了 4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-吡啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮、 3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氬-異吲咮-2-基)-哌啶-2,6-二酮和沙利度胺對LPS刺激人PBMC和人全血之后TNF-a的生成的抑制作用(Muller等，歷oorg. A/ed 0^附.丄故9: 1625-1630, 1999)。 4畫(氨基)-2-(2,6誦二氧代(3國吡咬基))國異巧l哚啉-l,3-二酮在LPS刺激PBMC和人全血之后抑制TNF-a產(chǎn)生的IC5o分別為約24 nM(6.55 ng/mL)和約25 nM(6.83 ng/mL)。體外研究提示，3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氬-異吲咪-2-基)-哌啶-2,6-二銅的藥理學活性特征類似于沙利度胺，但比沙利度胺至少更有效200倍。體外研究還證實，濃度為2.73至27.3 ng/mL(0.01-0.1 pM)的4-(氨基)-2-(2,6-二氧代(3-吡啶基))-異吲哚啉-l,3-二酮可對MM.IS和Hs Sultan細胞的增殖產(chǎn)生50%抑制。
3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮在LPS刺激
PBMC和人全血之后抑制TNF-a產(chǎn)生的IC5q分別為約100 nM (25.9 ng/mL) 和約480 nM (103.6 ng/mL)。相反，沙利度胺在LPS刺激PBMC之后抑制 TNF-a產(chǎn)生的IC50約為194 nM (50.2 ng/mL)。體外研究提示，3-(4-氨基-1-氧代-l,3-二氫-異吲咮-2-基)-哌咬-2，6-二酮的藥理學活性特征類似于沙利度胺，但比沙利度胺有效50至2000倍。還顯示，該化合物在T細胞受體(TCR) 激活初步誘導之后刺激T細胞增殖方面比沙利度胺有效約50至100倍。3-(4曙氨基-l-氧代-l，3-二氬-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮在PBMC(IL-2)或T細胞
50至100倍。此外，3-(4-氨基-l-氧代-l，3-二氬-異p引哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮顯示出劑量依賴性地抑制LPS-刺激的PBMC產(chǎn)生促炎性細胞因子TNF-a、 IL-lj3和IL-6，但它增加了抗炎性細胞因子IL-IO的產(chǎn)生。
5.2.具體實施方案
在一具體實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和/或控制的患者施用治療或預防有效量的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氫-異吲咪-2-基)-哌咬-2,6-二酮。
在一具體實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和/或控制的患者施用治療或預防有效量的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氬-異吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
在一具體實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和/或控制的患者施用治療或預防有效量的3-(4-氨基-l,3-二氧代-l,3-二氬-異p引咮-2-基)-哌啶-2，6-二
酮。
在一具體實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和/或控制的患者施用治
療或預防有效量的3-(4-氨基-l,3-二氧代-l，3-二氬-異吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
在一具體實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和/或控制的患者施用治療或預防有效量的對映異構體純的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氬-異吲咪-2-基)-哌咬-2,6-二酮或3-(4-氨基-l，3-二氧代-l，3-二氬-異吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的R或S異構體。
在一具體實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和/或控制的患者施用治療或預防有效量的3-(4-氨基-l-氧代-l,3-二氳-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或 3-(4-氨基-l，3-二氧代-l,3-二氬-異吲哚-2-基)-哌咬-2，6-二酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體以及治療或預防有效量的第二活性制劑。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述第二活性制劑是抗炎性制劑、類固醇、cAMP類似物、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、抗血小板劑、抗精神病藥、抗抑郁藥、苯二氮卓類、丁螺環(huán)酮、興奮劑、金剛胺、利尿劑、巴比妥酸鹽(酯)、免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑。
在一具體實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，所述方法包括將治療或預防有效量的3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氬-異吲咮-2-基)-哌p定-2,6-二酮、3-(4-氨基-1,3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-哌咬-2,6-二酮或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體與神經(jīng)移
植或干細胞移植聯(lián)合施用于需要這種治療、預防和/或控制的患者。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、腦挫傷和撕裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、創(chuàng)傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全性脊髓損傷、不完全性脊髓損傷、急性脊髓損傷、亞急性脊髓損傷、慢性脊髓損傷、脊髓中央損傷綜合征、
Brown-Sequard綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)原性休克或脊髓休克。
在一具體實施方案中，本發(fā)明包括治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和/或控制的患者施用治療或預防有效量的具有式(I)結構的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體
式中，X和Y中的一個是C-O, X和Y中的另一個是C-0或CH2, R2 是氫或低級烷基。
在一具體實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和/或控制的患者施用治療或預防有效量的具有式(II)結構的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體<formula>formula see original document page 58</formula>(H〉
式中，X和Y中的一個是C-O，另一個是CH2或CO;
W是h、 (c廣q)烷基、(C3-c )環(huán)烷基、(C2-q)烯基、(C2-q)炔基、芐基、
芳基、(Q)-C4)烷基-(d-C6)雜環(huán)烷基、(Co-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基、C(o)r3、
C(S)R3、 C(O)OR4、 (d-Cs)烷基-N(R6)2、 (d-Cs)烷基-OR5、 (C廣Cs)烷基 -C(o)or5、 C(o)nhr3、 C(s)nhr3、 C(0)nr3r3'、 C(S)NR3r3'或(C廣C8)坑基 -0(co)r5;
R2是H、 F、芐基、(C廣Cs)烷基、(C2-Cs)燁基或(C2-C8)炔基； RS和W獨立地為(d-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Q)炔基、芐基、芳基、(CVC4)烷基-(d-C6)雜環(huán)烷基、(QrC4)烷基-(C2-C5)雜芳基、(QrC8) 烷基國N(R6)2、 (C廣C8)烷基國OR5、 (C廣C8)烷基-C(0)OR5、 (C廣C8)烷基-0(CO)R5 或C(0)OR5;
R4是(C廣Q)烷基、(C2-Cs)烯基、(C2-Cs)炔基、(C廣C4)烷基-OR5、芐基、芳基、(Co-C4)烷基-(CrC6)雜環(huán)烷基或(C()-C4)烷基-(C2-C5)雜芳基；
R5是(C廣Q)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Cs)炔基、千基、芳基或(CVC5)雜芳
基；
W每次出現(xiàn)時獨立地為H、 (C廣C8)烷基、(C2-Q)烯基、(C2-Cs)炔基、千基、芳基、(CrC5)雜芳基或(QrC8)烷基-C(0)0-R5，或者多個W基團一起構成雜環(huán)烷基；
n是0或l;和
*表示手性中心。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種治療或預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括向需要這種治療或預防的患者施用治療或預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法，該方法包括向需要這種控制的患者施用預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述免疫調(diào)節(jié)化合物的立體異構體是對映異構體純的。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng) 損傷的方法，該方法包括向需要這種治療、預防和/或控制的患者施用治療或預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體以及治療或預防有效量的第二活性制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng) 損傷的方法，該方法包括將治療或預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構休與神經(jīng)移植或干細胞移植聯(lián)合施用于需要這種治療、預防和/或控制的患者。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括一種減輕或避免與向中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷患者施用第二活性制劑有關的副作用的方法，該方法包括向需要這種減輕或避免的患者施用治療或預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
上面描述的本發(fā)明的實施方案只是列舉性的，本領域的技術人員應該知道、或者能夠采用常規(guī)實驗，具體化合物、材料和方法的各種等同物或等
同方法。所有這些等同都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權利要求
1.一種治療、預防或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和相關綜合征的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治療或預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
2. 如權利要求1所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是
3.如權利要求1所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是
4.如權利要求1所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物是
5.如權利要求1、 2、 3或4所述的方法，其中所述免疫調(diào)節(jié)化合物的立體異構體是R或S對映異構體。
6. 如權利要求1所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和相關綜合征是原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩后綜合征、腦挫傷、腦撕裂傷、硬膜下血腫、表皮血腫、創(chuàng)傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全性脊髓損傷、不完全性脊髓損傷、急性脊髓損傷、亞急性脊髓損傷、慢性脊髓損傷、脊髓中央損傷綜合征、Brown-Sequard綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)原性休克、脊髓休克、認知水平改變、頭痛、惡心、嘔吐、記憶喪失、眩暈、復視、視力模糊、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易激惹、集中不能、神經(jīng)質(zhì)、行為損傷、認知缺陷或癲癇發(fā)作。
7. —種治療、預防或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和相關綜合征的方法，該方法包括向有此需要的患者施用治療或預防有效量的免疫調(diào)節(jié)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，以及治療或預防有效量的第二活性制劑。
8. 如權利要求7所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和相關綜合征是原發(fā)性腦損傷、繼發(fā)性腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、局部腦損傷、彌漫性軸索損傷、頭部損傷、腦震蕩、腦震蕩巖綜合征、腦挫傷、腦撕裂傷、硬膜下血腫、表皮血胂、創(chuàng)傷后癲癇、慢性植物狀態(tài)、完全性脊髓損傷、不完全性脊髓損傷、急性脊髓損傷、亞急性脊髓損傷、慢性脊髓損傷、脊髓中央損傷綜合征、Brown-Sequard綜合征、脊髓前角綜合征、脊髓圓錐綜合征、馬尾綜合征、神經(jīng)原性休克、脊髓休克、認知水平改變、頭痛、惡心、嘔吐、記憶喪失、眩暈、復視、視力模糊、情緒不穩(wěn)、睡眠障礙、易激惹、集中不能、神經(jīng)質(zhì)、行為損傷、認知缺陷或癲癇發(fā)作。
9. 如權利要求7所述的方法，其中所述第二活性制劑是類固醇。
10. 如權利要求9所述的方法，其中所述類固醇是甲基強的松龍、地塞米々>或倍他米+>。
11. 如權利要求7所述的方法，其中所述第二活性制劑是抗炎性制劑。
12. 如權利要求11所述的方法，其中所述抗炎性制劑是甲氧萘丙酸鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞來昔布、舒林酸、奧沙普秦、雙氟尼酸、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非昔布、氨甲喋呤、來氟米特、疏氮磺胺吡啶、金鹽、RHo-D免疫球蛋白、嗎替麥考酚酯、環(huán) 孢菌素、疏唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達克珠單抗、水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、雙氟尼酸、雙水楊酯、奧沙拉秦、疏氮磺胺吡啶、對乙酰氨基酚、消炎痛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、托美汀、酮咯酸、雙氯芬酸、氟比洛芬、奧沙普秦、吡羅昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡羅昔康、替諾昔康、保泰松、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齊留通、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉、金諾芬、氨甲喋呤、秋7jc仙素、別噤呤醇、丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬隆。
13. 如權利要求7所述的方法，其中所述第二活性制劑是cAMP類似物。
14. 如權利要求13所述的方法，其中所述cAMP類似物是db-cAMP。
15. 如權利要求7所述的方法，其中所述第二活性制劑是哌曱酯類藥物。
16. 如權利要求15所述的方法，其中所述派甲酯類藥物是1-蘇型-哌甲酯、 d-蘇型-哌甲酯、1-赤型-哌曱酯、d-赤型-哌曱酯、dl-蘇型-哌甲酯、dl-赤型-哌曱酯或其混合物。
17. 如權利要求7所述的方法，其中所述第二活性制劑是利尿劑。
18. 如權利要求17所述的方法，其中所述利尿劑是甘露醇、呋塞米、甘油或尿素。
19. 如權利要求7所述的方法，其中所述第二活性制劑是巴比妥酸鹽或酯。
20. 如權利要求7所述的方法，其中所述第二活性制劑是免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗高血壓藥、抗驚厥藥、纖維蛋白溶解劑、抗血小板劑、抗精神病藥、抗抑郁藥、苯二氮卓類、丁螺環(huán)酮或金剛胺。
全文摘要
公開了治療、預防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷/損害及相關綜合征的方法。具體的方法包括單獨施用或與第二活性制劑聯(lián)合施用免疫調(diào)節(jié)化合物。還揭示了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒。
文檔編號A61P25/00GK101102771SQ200580047031
公開日2008年1月9日申請日期2005年11月18日優(yōu)先權日2004年11月23日
發(fā)明者唐納德·C·曼寧, 杰羅米·杰奧迪斯, 赫伯特·費萊克申請人:細胞基因公司

完整全部詳細技術資料下載