專利名稱：作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的新2h-色烯衍生物的制作方法
專利說明作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的新2H-色烯衍生物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新的2H-色烯衍生物；包含它們的藥用組合物及其在治療或預(yù)防雌激素受體介導(dǎo)的例如以下疾病和病癥中的用途潮熱、陰道干燥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、高脂血癥、認(rèn)知功能缺失、退行性腦部疾病、心血管疾病、腦血管疾病；激素敏感性癌癥和增生(在包括女性乳腺、子宮內(nèi)膜和宮頸；男性前列腺在內(nèi)的組織中)、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、骨關(guān)節(jié)炎；以及單獨(dú)或與孕激素或孕激素拮抗劑聯(lián)合用作避孕藥。本發(fā)明化合物是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。

背景技術(shù)：
雌激素是生殖過程和子宮、乳腺發(fā)育和其它與青春期有關(guān)的身體變化必需的一類女性激素。雌激素對婦女全身各種組織均有作用，這些組織是不僅涉及生殖過程例如子宮、乳腺和外生殖器的那些，而且還是涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨、肝臟、皮膚和尿道的那些。婦女身體中的卵巢產(chǎn)生大部分雌激素。
絕經(jīng)期定義為因卵巢卵泡功能喪失和雌激素產(chǎn)生幾乎終止所致月經(jīng)永久性停止。中年變?yōu)榻^經(jīng)期的特征是雌激素減少，從而引起血管舒縮、泌尿生殖、心血管、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的短期和長期癥狀，例如潮熱、泌尿生殖器萎縮、心血管病危險(xiǎn)增加、骨質(zhì)疏松癥；認(rèn)知和心理損害，包括認(rèn)知障礙和早老性癡呆(AD)危險(xiǎn)增加。
占總數(shù)75％的婦女有過出現(xiàn)某些血管舒縮的癥狀例如體汗和潮熱的經(jīng)歷，這些癥狀與絕經(jīng)期來臨有關(guān)。這些并發(fā)癥可在絕經(jīng)期前幾年開始出現(xiàn)，且在某些婦女中可持續(xù)10年以上，它們相對恒定，或不明誘發(fā)原因的突發(fā)。
涉及陰道的與絕經(jīng)期來臨有關(guān)的泌尿生殖器癥狀包括性交時(shí)干躁、灼燒、瘙癢、疼痛的感覺；淺表出血和溢液以及萎縮、狹窄。涉及尿道的癥狀包括排尿時(shí)灼燒感、尿頻尿急、尿道感染復(fù)發(fā)和尿失禁。據(jù)報(bào)道，在占總數(shù)高達(dá)50％的接近絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)這些癥狀，且在絕經(jīng)期后幾年這些癥狀更頻繁。如果不治療它們，這些問題可成為永久性的問題。
心臟病發(fā)作和中風(fēng)是老年婦女發(fā)病和死亡的主要原因。婦女發(fā)生這些疾病的發(fā)病率在絕經(jīng)期后迅速增加。過早經(jīng)歷絕經(jīng)期的婦女發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)比相似年齡的行經(jīng)婦女大。血清雌激素的存在對血脂有積極作用。激素促進(jìn)血管舒張，且促進(jìn)新血管形成。因此，絕經(jīng)后婦女中血清雌激素水平下降導(dǎo)致不利心血管作用。另外，理論認(rèn)為，血液凝集能力的差異可解釋在絕經(jīng)期前后出現(xiàn)心臟病的差異。
在嚴(yán)格調(diào)控骨細(xì)胞間相互作用下，骨骼處于骨退化和再生的持續(xù)過程中。這些細(xì)胞直接受雌激素影響。雌激素缺乏導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)缺失和骨強(qiáng)度下降。絕經(jīng)后第一年期間，骨質(zhì)快速流失導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和骨折危險(xiǎn)增加。
雌激素缺乏也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性變化的原因之一，并可導(dǎo)致早老性癡呆和認(rèn)知下降。新近證據(jù)提示雌激素、絕經(jīng)和認(rèn)知之間存在相關(guān)性。更尤其是，據(jù)報(bào)道，對婦女進(jìn)行雌激素替代療法和使用雌激素可預(yù)防AD發(fā)展和改善認(rèn)知功能。
激素替代療法(HRT)-更尤其雌激素替代療法(ERT)-通常描述為針對與絕經(jīng)有關(guān)的醫(yī)療問題，還以預(yù)防性和治療性方式幫助阻止骨質(zhì)疏松和原發(fā)性心血管并發(fā)癥(例如冠狀動脈疾病)。同樣，認(rèn)為HRT是延長絕經(jīng)后婦女平均生命期和提供更好生活質(zhì)量的醫(yī)療方法。
ERT有效緩解絕經(jīng)后婦女更年期癥狀和泌尿生殖期癥狀，并證實(shí)在預(yù)防和治療心臟病中有顯著益處。臨床報(bào)道表明，接受ERT群體與未接受ERT的類似群體相比，ERT減少心臟病發(fā)病率和死亡率。絕經(jīng)期后迅速開始ERT還可幫助維持骨質(zhì)幾年。對照研究表明，ERT治療甚至對高達(dá)75歲年齡的更老婦女有積極作用。
但是，存在與ERT有關(guān)的患者依從性下降的許多不期望的作用。靜脈血栓栓塞、膽囊病、月經(jīng)恢復(fù)、乳房痛和可能增加發(fā)生子宮和/或乳腺癌的危險(xiǎn)是與ERT有關(guān)的危險(xiǎn)。接受ERT治療婦女中有高達(dá)30％未能完成治療，中斷率為38％-70％，安全方面的考慮和副作用(腫脹和突破性出血)是中斷的最重要原因。
已設(shè)計(jì)和開發(fā)出稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或SERM的新的一類藥理學(xué)藥物，作為HRT的替代。雷洛昔芬是非甾體類苯并噻吩SERM，在美國和歐洲已上市，用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，其商標(biāo)為Evista。雷洛昔芬證實(shí)減少骨流失并防止骨折，無刺激子宮內(nèi)膜和乳房組織的副作用，盡管雷洛昔芬在防止骨流失方面的療效有些不及ERT。雷洛昔芬很獨(dú)特，且明顯與ERT不同，在于它不刺激子宮內(nèi)膜并具有預(yù)防乳腺癌的潛力。在用雷洛昔芬治療的患者中，雷洛昔芬還證實(shí)對心血管危險(xiǎn)因素具有有益的雌激素激動劑作用，更尤其通過快速和持續(xù)減少總和低密度脂蛋白膽固醇水平。此外，雷洛昔芬還證實(shí)降低高半胱氨酸血漿濃度，高半胱氨酸是動脈粥樣硬化和血栓栓塞疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
但是，據(jù)報(bào)道，雷洛昔芬使與絕經(jīng)有關(guān)的癥狀例如潮熱和陰道干燥惡化，且不改善老年患者的認(rèn)知功能。據(jù)報(bào)道，使用雷洛昔芬的患者出現(xiàn)潮熱的比例比安慰劑或ERT使用者高，出現(xiàn)腿痙攣的患者比安慰劑使用者多，盡管使用ERT的婦女陰道出血和乳房不適的發(fā)生率比雷洛昔芬或安慰劑使用者高。
至今為止，雷洛昔芬和任何其它目前可用的SERM化合物均未證實(shí)具有提供目前使用的ERT的所有益處的能力，例如控制絕經(jīng)后綜合征和預(yù)防AD；不產(chǎn)生例如增加子宮內(nèi)膜和乳腺癌和出血危險(xiǎn)的不良副作用。因此，存在對以下化合物的需要它們是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，并提供所有ERT益處，同時(shí)還針對與絕經(jīng)相關(guān)性系統(tǒng)雌激素減少有關(guān)的血管舒縮、泌尿生殖器和認(rèn)知病癥或疾病。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1和R2各自獨(dú)立選自氫和C1-4烷基； 或者，R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)選自雜芳基和雜環(huán)烷基；其中所述雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基或氰基； A1為-C1-4烷基-； R3選自羥基、C1-4烷氧基、-O-Si(CH3)3和-O-Si(叔丁基)(CH3)2； R4選自C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-Si(CH3)3、-O-Si(叔丁基)(CH3)2、C5-7環(huán)烷基和C5-7環(huán)烯基； R5選自氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-Si(CH3)3、-O-Si(叔丁基)(CH3)2和-CH2-O-CH2CH2-Si(CH3)3； 或者，R4和R5連接在一起形成選自以下的環(huán)結(jié)構(gòu)

或
本發(fā)明的示例是含藥學(xué)上可接受的載體和任何上述化合物的藥用組合物。本發(fā)明的一個(gè)示例是藥用組合物，該組合物由使任何上述化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制備。本發(fā)明的示例是制備藥用組合物的方法，該方法包括使任何上述化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合。
本發(fā)明的示例是在有需要的患者中治療由一種或多種雌激素受體介導(dǎo)的病癥的方法，該方法包括給予該患者治療有效量的任何上述化合物或藥用組合物。
本發(fā)明的示例是避孕方法，該方法包括給予有需要的患者聯(lián)合療法，該聯(lián)合療法使用治療有效量的式(I)化合物和孕激素或孕激素拮抗劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)例是本文中所述任何化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于在有需要的患者中治療(a)潮熱，(b)陰道干燥，(c)骨質(zhì)減少，(d)骨質(zhì)疏松癥，(e)高脂血癥，(f)認(rèn)知功能缺失，(g)退行性腦部疾病，(h)心血管疾病，(i)腦血管疾病，(j)乳腺癌，(k)子宮內(nèi)膜癌，(l)宮頸癌，(m)前列腺癌，(n)良性前列腺增生，(o)子宮內(nèi)膜異位，(p)子宮纖維瘤，(q)骨關(guān)節(jié)炎和用于(r)避孕。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及式(I)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和A1定義同本文。本發(fā)明化合物是雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可用于治療和預(yù)防與雌激素缺失有關(guān)的病癥，這些病癥包括但不限于潮熱、陰道干燥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、高脂血癥、認(rèn)知功能缺失、退行性腦部疾病、心血管疾病和腦血管疾病)；治療激素敏感性癌癥和增生(在包括婦女乳腺、子宮內(nèi)膜和宮頸和男人前列腺的組織中)；治療和預(yù)防子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤和骨關(guān)節(jié)炎；以及單獨(dú)或與孕激素或孕激素拮抗劑聯(lián)合用作避孕藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，雌激素受體是α雌激素受體。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，雌激素受體是β雌激素受體。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫和C1-2烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為C1-2烷基。優(yōu)選，R1為甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫和C1-2烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為C1-2烷基。優(yōu)選，R2為甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5元-7元雜芳基或5元-7元飽和雜環(huán)烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5元-7元飽和雜環(huán)烷基。優(yōu)選，R1和R2與它們連接的氮原子一起形成選自哌啶基或氮雜?；幕鶊F(tuán)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自羥基、C1-2烷氧基和-O-Si(叔丁基(CH3)2。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自羥基和C1-2烷氧基。在本發(fā)明的還另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自羥基和-O-Si(叔丁基(CH3)2。優(yōu)選，R3為羥基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，A1為-C1-4烷基-。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A1為-C1-3烷基-。優(yōu)選，A1為-CH2-CH2-。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C5-7環(huán)烷基和C5-7環(huán)烯基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自-C1-2烷基、-C1-2烷基-OH和C5-6環(huán)烷基。優(yōu)選，R4選自-CH3、-CH2CH2-OH和環(huán)戊基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH和-CH2-O-CH2CH2-Si(CH3)3。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自氫、-C1-2烷基-OH和-CH2-O-CH2CH2-Si(CH3)3。優(yōu)選，R5選自氫、-CH2CH2-OH和-CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5一起形成選自以下的環(huán)結(jié)構(gòu)

或
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5一起形成選自以下的環(huán)結(jié)構(gòu)

或
優(yōu)選，R4和R5一起形成選自以下的環(huán)結(jié)構(gòu)

或
其它本發(fā)明實(shí)施方案包括那些實(shí)施方案其中本文中定義的一個(gè)或多個(gè)變量(即R1、R2、R3、R4、R5和A1)選擇的取代基獨(dú)立選擇為任何單獨(dú)的取代基或取代基的任何子集，所述取代基選自本文定義的全部所列取代基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物選自列于下表1中的那些。
本發(fā)明代表性化合物列于下表1。除另有說明外，制備的化合物為立體構(gòu)型(當(dāng)合適時(shí))的混合物。當(dāng)存在手性(stereogenic)中心時(shí)，S*和R*標(biāo)記用于表示中心的確切立體構(gòu)型還未確定。
表1 本文中使用的術(shù)語“退行性腦部疾病”應(yīng)包括認(rèn)知障礙、不管基本原因的癡呆、早老性癡呆等。
本文中使用的術(shù)語“心血管疾病”應(yīng)包括高血脂水平、冠狀動脈粥樣硬化、冠心病等。
本文中使用的術(shù)語“腦血管疾病”應(yīng)包括異常區(qū)域腦部血流、缺血性腦損傷等。
本文中使用的術(shù)語“孕激素拮抗劑”應(yīng)包括米非司酮(RU-486)、J-867(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、ORG-31710(Organon)、ORG-33628(Organon)、ORG-31806(Organon)、奧那司酮(ZK98299)和PRA248(Wyeth)。另外，本文中使用的術(shù)語“孕酮”和“黃體酮”可互換使用。
雌激素受體調(diào)節(jié)劑可用于治療和/或預(yù)防由一種或多種雌激素受體介導(dǎo)的病癥和疾病，包括但不限于潮熱、陰道干燥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、高脂血癥、認(rèn)知功能缺失、退行性腦部疾病、心血管疾病、腦血管疾病、激素敏感性癌癥、增生(在包括婦女乳腺、子宮內(nèi)膜和宮頸和男人前列腺的組織中)、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤和骨關(guān)節(jié)炎。雌激素受體調(diào)節(jié)劑還可單獨(dú)或與孕激素或孕激素拮抗劑聯(lián)合用作避孕藥。
優(yōu)選，由至少一種雌激素受體介導(dǎo)的病癥和/或疾病選自骨質(zhì)疏松癥、潮熱、陰道干燥、乳腺癌和子宮內(nèi)膜異位。
本文中使用的“鹵素”應(yīng)表示氯、溴、氟和碘。
無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用，本文中使用的術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。類似地，無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用，術(shù)語“C1-4烷基”包括含4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
除另有說明外，無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用，“烷氧基”表示上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基團(tuán)。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。類似地，無論單獨(dú)或作為取代基的一部分使用，術(shù)語“C1-4烷氧基”表示上述直鏈或支鏈C1-4烷基的氧醚基團(tuán)。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
除另有說明外，本文中使用的術(shù)語“C5-7環(huán)烷基”表示任何5元-7元飽和碳環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)。合適的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。類似地，除另有說明外，術(shù)語“C5-7環(huán)烯基”表示任何5元-7元部分不飽和的碳環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)含有至少一個(gè)雙建，優(yōu)選一個(gè)雙鍵。合適的實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。
除另有說明外，當(dāng)本文中使用的術(shù)語“部分不飽和”指環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，表示含至少一個(gè)不飽和鍵的任何穩(wěn)定環(huán)結(jié)構(gòu)。合適的實(shí)例包括但不限于環(huán)己烯基等。
除另有說明外，本文中使用的“雜芳基”表示任何5元-7元單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子；或9元或10元雙環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含有1-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子。雜芳基可連接在環(huán)上的任何雜原子或碳原子上，形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
合適的雜芳基實(shí)例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、purazolyl、異唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基等。優(yōu)選的雜芳基包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基等。
除另有說明外，本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”表示任何5元-7元飽和或部分不飽和的單環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)，含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子；或9元-10元飽和、部分不飽和或部分芳族雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，含至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，任選含有1-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子?？稍诃h(huán)上的任何雜原子或碳原子上連接雜環(huán)烷基，形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。
合適的雜環(huán)烷基實(shí)例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、色烯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基等。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括哌啶基、嗎啉基等。
本文中使用的符號″*″表示存在手性中心。
當(dāng)特定基團(tuán)被“取代”時(shí)(例如芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基)，該基團(tuán)可具有一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基，最優(yōu)選1-2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立選自所列的取代基。
關(guān)于取代基，術(shù)語“獨(dú)立”表示當(dāng)可能存在一個(gè)以上的此類取代基時(shí)，此類取代基彼此可相同或不同。
為提供更準(zhǔn)確的描述，本文中給出的某些定量表達(dá)不適用術(shù)語“約”。可以理解，無論明確或不明確使用術(shù)語“約”，本文中給出的每個(gè)量均表示實(shí)際給出值，而且還表示基于本領(lǐng)域一般技能合理推斷的這種給出值的近似值，包括因這種給出值的實(shí)驗(yàn)和/或測量條件所致近似值。
除另有說明外，本文中使用的術(shù)語“離去基團(tuán)”表示在取代或置換反應(yīng)期間，離去的帶電荷或不帶電荷的原子或基團(tuán)。合適的實(shí)例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
按照本公開全文中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法，先描述指定側(cè)鏈的末端部分，然后再描述朝向連接點(diǎn)的相鄰官能團(tuán)。因此，例如“苯基-烷基-氨基-羰基-烷基”取代基是指下式基團(tuán)
在本說明書，尤其流程和實(shí)施例中使用的縮寫如下 DCM＝ 二氯甲烷 DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯 Dibal-H或DIBAL-H＝氫化二異丁基鋁 DMF＝ N，N-二甲基甲酰胺 DTT＝ 二硫蘇糖醇 ERT＝ 雌激素替代療法 Grubb催化劑＝ 二(三環(huán)己基膦)亞芐基二氯化釕(IV) HEPES＝ 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸 HPLC＝高效液相色譜 HRT＝ 激素替代療法 LDA＝ 二異丙基氨基化鋰 LHMDS或LiHMDS＝ 六甲基二硅烷基氨基化鋰 MOM＝ 甲氧基甲基 MOM-Br＝甲氧基甲基溴 MOM-Cl＝甲氧基甲基氯 Pd-C或Pd/C＝披鈀碳催化劑 SEM＝ 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基 SEM-Cl＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯 TBAF＝ 氟化四(正丁基)銨 TBS＝ 叔丁基-二甲基-甲硅烷基 TBSCl＝ 叔丁基二甲基氯硅烷 TEA或Et3N＝ 三乙胺 TFA＝ 三氟乙酸 THF＝ 四氫呋喃 TMS＝ 三甲基甲硅烷基 TMSCl＝ 三甲基氯硅烷 本文中使用的術(shù)語“患者”是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
本文中使用的術(shù)語“治療有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床人員正在尋找的在組織系統(tǒng)、動物或人中引起生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物的量，所述反應(yīng)包括緩解所治療疾病或病癥的癥狀。
本文中使用的術(shù)語“組合物”將包括含指定量的指定成分的產(chǎn)物；和由指定量的指定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有至少一個(gè)手性中心時(shí)，它們因而可存在對映體。當(dāng)化合物具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，它們還可存在非對映體。應(yīng)理解，所有此類異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，化合物的某些結(jié)晶形式可存在多晶型，并同樣也包括在本發(fā)明中。此外，某些化合物與水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑還可形成溶劑合物，且此類溶劑合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，其中本發(fā)明反應(yīng)步驟可在多種溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行，所述反應(yīng)步驟也可在合適的溶劑或溶劑系統(tǒng)混合物中進(jìn)行。
當(dāng)制備本發(fā)明化合物過程中產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，可通過常規(guī)技術(shù)例如制備色譜法分離這些異構(gòu)體?？芍苽溥@些化合物的外消旋形式，或可通過對映體選擇性合成或通過拆分，制備單一對映體。例如，可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過用旋光性酸例如(-)-二-對甲苯?；?D-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯?；?L-酒石酸形成鹽，形成非對映體對，然后分級結(jié)晶和使游離堿再生，將這些化合物拆分為它們的組分對映體。也可通過形成非對映體酯或酰胺，然后層析分離，除去手性助劑，拆分這些化合物?；蛘?，可用手性HPLC柱拆分這些化合物。
在制備本發(fā)明化合物的任何過程中，可能必需和/或需要保護(hù)有關(guān)分子上的敏感或活性基團(tuán)。這可通過常規(guī)保護(hù)基團(tuán)，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些實(shí)現(xiàn)?？捎帽绢I(lǐng)域已知方法，將保護(hù)基團(tuán)在適宜的后續(xù)階段除去。
在其范圍內(nèi)本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的前藥。一般而言，此類前藥可為這些化合物的官能團(tuán)衍生物，它們在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化為需要的化合物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語“給予”應(yīng)包括用具體公開化合物，或可能未具體公開但給予患者后在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為具體化合物的化合物治療各種所述病癥。選擇和制備適當(dāng)前藥衍生物的常規(guī)方法在例如″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中有描述。
用于藥物時(shí)，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒性的“藥學(xué)上可接受的鹽”。但其它鹽可用于制備本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽?；衔锖线m的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，該酸加成鹽可通過例如將化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸例如以下酸溶液混合形成鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，當(dāng)本發(fā)明化合物帶有酸性部分時(shí)，其合適的藥學(xué)上可接受的鹽可包括堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽；和用合適的有機(jī)配體形成的鹽例如季銨鹽。因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括以下鹽 乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺青霉素G鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、triethiodide和戊酸鹽。
可用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的代表性酸和堿包括以下 酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰基化氨基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基(hydrocy)-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸(glucoronic acid)、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸(hipuric acid)、氫溴酸、鹽酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸(palmitric acid)、撲酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸和十一碳烯酸；和 堿，包括氨、L-精氨酸、苯乙芐胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽堿、地阿諾、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺青霉素G、1H-咪唑、L-賴氨酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥基乙基)-吡咯烷、仲胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、氨丁三醇和氫氧化鋅。
可按照流程1中所示方法制備式(I)化合物。

流程1 因此，按照已知方法，例如通過在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、THF、等中，與Dibal-H反應(yīng)，將適當(dāng)取代的式(X)化合物還原，得到相應(yīng)的式(XI)化合物。
按照已知方法，使式(XI)化合物與適當(dāng)取代的式(XII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XIII)化合物，其中Q為Mg或Li，式(XII)化合物為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。
在約0℃-約室溫下，在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、甲苯等中，使式(XIII)化合物與BF3·醚合物、HCl、H2SO4等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)化合物。
式(X)化合物為已知化合物，或可按已知方法制備的化合物。以下流程2-7舉例說明制備式(X)代表化合物和其制備中所用中間體的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，通過選擇和用適當(dāng)取代的原料代替和/或通過將反應(yīng)敏感基團(tuán)(例如烷氧基)保護(hù)和脫保護(hù)，可類似的制備以下流程中未具體描述的式(X)化合物和其制備中所用的中間體。
作為實(shí)例，可按照以下流程2中所示方法，制備合成式(X)化合物所用的中間體。

流程2 因此按照已知方法，使適當(dāng)取代的式(XII)化合物與堿例如LDA、LiHMDS等和式(XIII)化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)和(XXIV)化合物的混合物，其中E-Q為SEM-Cl、MOM-Cl、烯丙基-Br、烯基-Br、芐基-Br或甲基-I等，式(XII)化合物和式(XIII)化合物均為已知化合物或通過已知方法制備的化合物。優(yōu)選，按照已知方法例如通過柱層析，將式(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)和(XXIV)化合物分離。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，式(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)和(XXIV)化合物在混合物中的比例，可受所控制的反應(yīng)溫度和所用式(XIII)化合物量或當(dāng)量的影響。
可按照以下流程3中所示方法，由相應(yīng)的式(XX)化合物制備式(X)化合物，其中R3為羥基，R5為氫，且R4為-CH2-CH2-OH。

流程3 因此，在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、氯仿等中，在約-78℃至約室溫的低溫下，使適當(dāng)取代的其中E為SEM或MOM的式(XX)化合物與BBr3反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Xa)化合物。
可按照流程4中所示方法，制備式(X)化合物，其中R3為羥基，R4為甲基，且R5為-CH2-OH或-CH2-O-TMS。

流程4 因此，在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、氯仿等中，在約-78℃至約室溫的低溫下，使適當(dāng)取代的其中E為SEM或MOM的式(XXII)化合物與BBr3反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Xb)化合物。
可按照流程5中所示方法，制備式(X)化合物，其中R4為C5-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基。

流程5 因此，在約室溫-約60℃下，在有機(jī)溶劑例如THF、二烷等中，使適當(dāng)取代的其中E為-CH2-CH＝CH2的式(XXIII)化合物與Grubb催化劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Xc)化合物。
任選按照已知方法將式(Xc)化合物氫化，得到相應(yīng)的式(Xd)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，可按照流程5中所示方法，通過使其中E為-(CH2)1-2-CH＝CH2的式(XXIII)化合物反應(yīng)，類似的制備式(X)化合物，其中R4為C6-7環(huán)烷基或C6-7環(huán)烯基。
式(X)化合物，其中R4和R5與它們連接的碳原子一起形成7元環(huán)結(jié)構(gòu)
流程6 因此，在有機(jī)溶劑例如THF、二烷等中，在約室溫-約60℃下，使適當(dāng)取代的其中E為-CH2-CH＝CH2的式(XXV)化合物與Grubb催化劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Xe)化合物，其中E為-CH2-CH＝CH2的式(XXV)化合物為已知化合物或通過已知方法(例如按照流程2中所述方法，使7-R3取代的2H-色烯與E-Q反應(yīng))制備的化合物。
任選按照已知方法將式(Xe)化合物氫化，得到相應(yīng)的式(Xf)化合物。
式(X)的選擇化合物可按照流程7中所示方法制備 步驟1
流程7 因此，在有機(jī)溶劑例如甲醇、乙醇等或有機(jī)溶劑和水的混合物例如甲醇/水等中，使適當(dāng)取代的式(XXII)化合物與BBr3反應(yīng)，然后用堿例如NaOH、KOH、LiOH等處理，得到相應(yīng)的式(Xg)和(XXVI)化合物的混合物。
按照已知方法，例如通過柱層析，將式(Xg)化合物和式(XXVI)化合物的混合物分離。
在溶劑例如甲醇、乙醇、THF、DMF、水等中，使式(XXVI)化合物與堿例如NaOH、KOH、LiOH、NaH、LiHMDS、LDA、KHMDS、NaHMDS等反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Xh)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，在式(X)化合物中R4和/或R5為-C1-4烷基-OH時(shí)，可按照已知方法，通過使式(X)化合物與TMSCl反應(yīng)，將所述末端羥基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的-C1-4烷基-OTMS。
類似地，本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到，可按照已知方法，通過分別與TMSCl或TBSCl反應(yīng)，由相應(yīng)的其中R3為羥基的式(X)化合物制備其中R3為-O-TMS或-OTBS的式(X)化合物。
本發(fā)明還包括藥用組合物，所述組合物含有一種或多種式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體?？砂凑粘Ｒ?guī)藥物混合技術(shù)，將一種或多種化合物與藥物載體充分混合，制備含本文中所述一種或多種本發(fā)明化合物作為活性成分的藥用組合物。載體可采用各種形式，取決于期望給藥的途徑(例如口服、腸胃外)。因此，對于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如散劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。可用物質(zhì)例如糖，將固體口服制劑包衣或包腸溶衣，以便調(diào)節(jié)吸收的主要部位。對于腸胃外給藥，載體通常由無菌水組成，可加入其它成分以增加溶解性或防腐。也可用水性載體和適當(dāng)?shù)奶砑觿┲苽渥⑸浠鞈乙夯蛉芤骸?br> 為制備本發(fā)明藥用組合物，按照常規(guī)藥物混合技術(shù)，將選擇的一種或多種本發(fā)明化合物作為活性成分與藥物載體充分混合，載體可采用各種形式，取決于需要給藥例如口服或腸胃外例如肌內(nèi)給藥的制劑形式。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用任何普通藥物介質(zhì)。因此，對于液體口服制劑例如混懸劑、酏劑和溶液劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；對于固體口服制劑例如散劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟膠囊和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)樗鼈儽阌诮o藥，所以片劑和膠囊劑代表最佳口服劑量單位形式，在該情況顯然使用固體藥物載體。必要時(shí)可按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，將片劑包糖衣或腸溶衣。對于腸胃外制劑，載體通常包含無菌水，例如為了助溶或防腐目的可包括其它成分。還可制備注射混懸液，在該情況可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。本文中每劑量單位例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、一茶匙的量等的藥用組合物將含有釋放上述有效劑量所必需的活性成分的量。本文中每單位劑量單位例如片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、一茶匙的量等的藥用組合物將含約50-100mg，可按約0.5-5.0mg/kg/日，優(yōu)選約1.0-3.0mg/kg/日劑量給藥。但可以改變劑量，這取決于患者的需要、所治療病癥的嚴(yán)重程度和所使用的化合物?？刹捎妹咳战o藥或間歇(post-periodic)給藥。
優(yōu)選這些組合物為單位劑型形式，例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液劑或混懸劑、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑；用于口服、腸胃外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或通過吸入或吹入給藥?；蛘撸赃m合每周一次或每月一次給藥的形式，提供組合物；例如活性化合物的不溶性鹽例如癸酸鹽可適合提供用于肌內(nèi)注射的長效制劑。為制備固體組合物例如片劑，將主要活性成分與藥物載體例如常規(guī)壓片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠和其它藥物稀釋劑例如水混合，形成含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)稱這些預(yù)制劑組合物均勻時(shí)，表示活性成分均勻地分散在組合物中，以便可容易地將該組合物分為相同有效的劑型，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后，將該固體預(yù)制劑組合物分為含0.1-約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型。可將新組合物的片劑或丸劑包衣或混合，以提供具有延長作用時(shí)間優(yōu)勢的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量和外部劑量組分，后者為包裹前者的形式。兩種組分可被腸溶層分開，腸溶層的作用是阻止在胃中崩解，并允許內(nèi)部組分完整通過十二指腸或延遲釋放。各種材料可用于此類腸溶層或包衣，此類材料包括許多聚合物酸和例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的材料。
可將本發(fā)明新組合物加入其中以口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿、水或油混懸液；和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳液；以及酏劑和類似的藥物溶媒。用于水混懸液的合適分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖苷、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
也可用藥用組合物進(jìn)行本發(fā)明中所述治療由一種或多種雌激素受體介導(dǎo)的病癥的方法，該組合物含有本文中定義的任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體。藥用組合物可含約0.01mg-1000mg，優(yōu)選約1-500mg，更優(yōu)選10-100mg的化合物，且可形成適合所選擇的給藥模式的任何形式。載體包括必需和惰性藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣劑。適合口服給藥的組合物包括固體形式，例如丸劑、片劑、膠囊形片劑、膠囊劑(各自包括即釋、定時(shí)釋放和緩釋制劑)、顆粒劑和散劑；和液體形式例如溶液、糖漿、酏劑、乳液和混懸液?？捎糜谀c胃外給藥的形式包括無菌溶液、乳液和混懸液。
最好，本發(fā)明化合物可以單次日劑量給藥，或可將總?cè)談┝糠譃槊咳?、3或4次的劑量給藥。另外，可通過局部使用合適的鼻內(nèi)溶媒以鼻內(nèi)形式，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的透皮貼劑，給予本發(fā)明化合物。以透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)劑量方案中，給藥劑量自然是連續(xù)的而非間斷的。
例如，對于片劑或膠囊劑形式的口服給藥，可將活性藥物組分與口服無毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等組合。此外期望或必要時(shí)，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物中。合適的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠；天然糖例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味劑；天然和合成膠例如阿拉伯膠、黃芪膠；或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。
用適當(dāng)矯味的懸浮劑或分散劑例如合成和天然膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等形成液體制劑。對于腸胃外給藥，需要無菌混懸液和溶液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用通常含有合適防腐劑的等滲制劑。
也可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體給予本發(fā)明化合物?？捎筛鞣N磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成脂質(zhì)體。
也可通過用與化合物分子結(jié)合的單克隆抗體作為單一載體，釋放本發(fā)明化合物。還可使本發(fā)明化合物與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或用棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發(fā)明化合物可與一類可用于實(shí)現(xiàn)控制藥物釋放的可生物降解聚合物結(jié)合，這些可生物降解聚合物為例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸(butyeric acid)、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
當(dāng)需要治療由一種或多種雌激素受體介導(dǎo)的病癥時(shí)，可用任何前述組合物，并按照本領(lǐng)域公認(rèn)的劑量方案給予本發(fā)明化合物。
產(chǎn)品的日劑量可在0.01-1,000mg/成人/日的寬范圍內(nèi)變化。對于口服給藥，優(yōu)選以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克活性成分的片劑形式提供組合物，劑量根據(jù)所治療患者的癥狀進(jìn)行調(diào)節(jié)。通常在每日約0.01mg/kg-約300mg/kg體重的劑量水平上，提供藥物的有效量。優(yōu)選，該范圍為每日約0.5-約5.0mg/kg體重，最優(yōu)選，每日約1.0-約3.0mg/kg體重。按每日1-4次的方案給予化合物。
給藥的最佳劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易的確定，并根據(jù)使用的具體化合物、給藥模式、制劑含量(strength)、給藥模式和病情發(fā)展而變化。另外，與所治療的具體患者有關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、膳食和給藥時(shí)間可導(dǎo)致調(diào)整劑量的需要。
提出以下實(shí)施例以幫助理解本發(fā)明，不且不應(yīng)以任何方式視為限定在權(quán)利要求書中描述的本發(fā)明。
在以下實(shí)施例中，某些列出的合成產(chǎn)物如殘?jiān)粯右驯环蛛x。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會理解，術(shù)語“殘?jiān)辈幌薅ㄆ渲蟹蛛x產(chǎn)物的物理狀態(tài)，可包括例如固體、油狀物、泡沫狀物、膠狀物、漿狀物等。
實(shí)施例1 4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-酚(化合物ID#4)
步驟A制備4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-2H-色烯-2-醇 在-78℃下，向4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮(1.53g，5mmol)的甲苯(50mL)溶液中緩慢加入1.5M DIBAL-H的甲苯溶液(3.34mL，5mmol)。在-78℃下攪拌30min后，將反應(yīng)混合物用甲醇(1mL)淬滅。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液(4×200ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，為無色油狀物。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化，即可用于下一步驟。
步驟B制備4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇 在-78℃下，向1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶(15mmol)(5.0g)的THF(30mL)溶液中滴加正丁基鋰(6.0mL，2.5M的己烷溶液)。然后將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min。然后向反應(yīng)混合物中緩慢加入在以上步驟A中制備的無色油狀物的THF(20mL)溶液。加入后，將反應(yīng)混合物再攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物溶于甲苯(250mL)，然后加入36.5％HCl(1.7mL)。將溶液攪拌30min，用5％NaHCO3中和。將混合物用THF-乙酸乙酯混合物萃取，將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。在室溫下，將粗產(chǎn)物溶于乙腈(30mL)，然后加入70％HF的吡啶(2mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3、鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃柱層析純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫。產(chǎn)物經(jīng)HPLC進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物，為紅色固體。
LCMS4.831min，366(M+1)； 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.3(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.8(d，J＝8.4Hz，2H)，6.4(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，6.3(d，J＝2Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.45(s，1H)，4.1(t，J＝6 Hz，2H)，2.8(t，J＝6Hz，2H)，2.55(bs，4H)，2.05(s，3H)，1.65(m，4H)，1.45(m，2H). 實(shí)施例2 4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-7-醇(化合物ID#2)
步驟A制備4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-色烯-2-酮 在-10℃下，向4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮(306mg，1mmol)的THF(10mL)溶液中加入LiHMDS(1.5mL，1.0M的THF溶液)。將得到的微黃色溶液攪拌30min，然后加入SEMCl(0.21mL，1.2mmol)。2小時(shí)后，將反應(yīng)用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。閃柱得到4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-色烯-2-酮無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.8(d，J＝8.4Hz，1H)，7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，5.51(s，2H)，4.77(s，2H)，4.01(t，J＝8.4Hz，2H)，3.87(t，J＝8.4Hz，2H)，2.73(s，3H)，1.22(m，4H)，0.26(s，9H)，0.24(s，9H)； 13CNMR(CDCl3，100.6MHz)δ(ppm)161.9，160.4，154.4，151.4，126.0，119.9，115.0，113.4，103.7，93.1，68.2，66.9，63.9，18.5，18.5，18.2，15.1； MS459(M+23) 步驟B制備4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-2-醇 在-15℃下，向4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-色烯-2-酮(605mg，1.39mmol)的甲苯(15mL)溶液中緩慢加入1.5M DIBAL-H的甲苯(1.0mL)溶液。在-78℃下，將反應(yīng)用酒石酸鉀鈉水溶液淬滅。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用酒石酸鉀鈉水溶液洗滌兩次。將水層用乙酸乙酯萃取一次。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，然后濃縮，在硅膠柱上純化，得到4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-2-醇的無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(m，2H)，6.45(d，J＝6.8 Hz，1H)，5.73(s，2H)，4.77(s，2H)，4.27(t，J＝8.4Hz，2H)，4.08(m，2H)，3.99(d，J＝6.8Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.50(m，4H)，0.55(s，9H)，0.53(s，9H)； MS461(M+23) 步驟C制備2-[3-羥基-1-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丙烯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯酚 在-78℃下，向1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶(894mg，2.7mmol)的THF(5mL)溶液中滴加正丁基鋰(1.1ml，2.5M的己烷溶液)。將溶液在-78℃下攪拌30min，然后緩慢加入4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-2-醇(395mg，0.9mmol)的THF(4mL)溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化，即可用于下一步驟。
LCMS5.810min，644(M+1)。
步驟D制備1-(2-{4-[4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-2-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶 將在以上步驟C中制備的粗產(chǎn)物溶于甲苯(50mL)，冷卻至0℃。然后向反應(yīng)混合物中加入36.5％HCl(0.3mL)。將溶液攪拌30min，用5％NaHCO3中和，用THF-乙酸乙酯混合物萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘?jiān)?jīng)閃柱層析純化，用2∶98∶0.3的MeOH∶CH2Cl2∶TEA洗脫，得到1-(2-{4-[4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-2-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶，為油狀物。
步驟E制備4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-7-醇 在室溫下，向1-(2-{4-[4-甲基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-2-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(453mg，0.72mmol)的THF(7mL)溶液中加入1.0M TBAF的THF(1.8mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，再加入1.0M TBAF的THF(2ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。將得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用氯化銨、鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)閃柱層析純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-7-醇，為油狀物。
HPLC5.094min 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝6.8Hz，2H)，6.35(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，6.20(d，J＝2Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.2(d，J＝10Hz，1H)，4.0(t，J＝6Hz，2H)，3.7(d，J＝10Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.35(m，1H)，2.75(m，2H)，2.55(bs，4H)，2.1(s，3H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，0.9(m，2H)，0(s，9H)； 實(shí)施例3 S*-4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-2H-色烯-7-醇和 R*-4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基乙氫基甲基)-2H-色烯-7-醇(化合物ID#3和化合物ID#11)
將外消旋化合物4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-2H-色烯-7-醇(2.5g)裝到ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cm L)上，用20％MeOH/IPA洗脫，流速90mL/min。在真空下，將兩個(gè)峰分離，得到以下產(chǎn)物 峰1S*-4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-2H-色烯-7-醇 1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝6.8Hz，2H)，6.35(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，6.20(d，J＝2Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.2(d，J＝10Hz，1H)，4.0(t，J＝6Hz，2H)，3.7(d，J＝10Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.35(m，1H)，2.75(m，2H)，2.55(bs，4H)，2.1(s，3H)，1.6(m，4H)，1.45(m，2H)，0.9(m，2H)，0(s，9H)； (α)D＝-12(C＝0.5，MeOH). 峰2R*-4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-2H-色烯-7-醇 (α)D＝+12(C＝0.5，MeOH)。
實(shí)施例4 7-(叔丁基-二甲基-硅烷氫基)-4-甲基-色烯-2-酮
在室溫下，將7-羥基-4-甲基香豆素(35.2g，0.20mol)和叔丁基二甲基氯硅烷(30.0g，0.20mol)溶于CH2Cl2(200mL)，然后用TEA(28mL，0.20mol)處理。1小時(shí)后，將乙醚(600mL)傾入溶液中，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。將反應(yīng)混合物依次用5％碳酸氫鈉(2×250ml)、水(250ml)和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化，即可用于下一步驟。
實(shí)施例5 7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-甲氧基-乙基)-3-甲氧基甲基-色烯-2-酮和 7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-甲氧基-乙基)-色烯-2-酮
在-20℃下，向7-羥基-4-甲基香豆素(11.6g，40mmol)的無水THF(200ml)溶液中滴加1.0M LiHMDS的THF(60mL)溶液。30分鐘后，將MOMBr(5.44mL)緩慢加入溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，然后濃縮，經(jīng)硅膠純化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到無色油狀物，它為以下兩個(gè)化合物的混合物7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-甲氧基-乙基)-3-甲氧基甲基-色烯-2-酮和7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-甲氧基-乙基)-色烯-2-酮。
實(shí)施例6 3-溴甲基-7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-羥基-乙基)-色烯-2-酮和7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-羥基-乙基)-色烯-2-酮
將7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-甲氧基-乙基)-3-甲氧基甲基-色烯-2-酮和7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-甲氧基-乙基)-色烯-2-酮的混合物(7.48g)溶于DCM(100mL)，冷卻至-78℃。然后將三溴化硼(4.3mL)緩慢加入反應(yīng)混合物。然后將反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物依次用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)閃式硅膠柱層析純化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-溴甲基-7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-羥基-乙基)-色烯-2-酮和7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-甲氧基-乙基)-色烯-2-酮，為油狀物。
實(shí)施例7 7-(叔丁基-二甲基-硅烷氫基)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-色烯-2-酮
將7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-羥基-乙基)-色烯-2-酮(1.20g，3.74mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(565mg，3.74mmol)和咪唑(255mg，3.74mmol)溶于DMF(10mL)，將得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，依次用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)柱層析純化，得到7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-色烯-2-酮無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，6.75(d，J＝2Hz，1H)，6.2(s，1H)，3.95(t，J＝8.4Hz，2H)，2.95(t，J＝8.4Hz，2H)，1.0(s，9H)，0.85(s，9H)，0.25(s，6H)，0(s，6H)； LCMS12.863min；m/z，435(M+1)，891(2M+23) 實(shí)施例8 4-(2-羥基-乙基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇(化合物ID#6)
步驟A制備7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2H-色烯-2-醇 在-78℃下，向7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-色烯-2-酮(1.45g，3.34mmol)的甲苯(30ml)溶液中緩慢加入1.5M DIBAL-H的甲苯溶液(2.7ml，4.05mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)c苯共沸蒸發(fā)，真空干燥，其無需進(jìn)一步純化，即可用于下一步驟。
步驟B制備4-(2-羥基-乙基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇 將1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶(3.3g，10mmol)溶于THF(20ml)，冷卻至-78℃。向溶液中滴加正丁基鋰(4.0mL，2.5M的己烷溶液)。將溶液在-78℃下攪拌30min，然后加入在以上步驟A中制備的粗產(chǎn)物的THF(10mL)溶液。加入后，將反應(yīng)混合物再攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于甲苯(100mL)，然后冷卻至0℃。然后將TFA(1mL)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3、鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于乙腈(30mL)。然后向反應(yīng)混合物中加入吡啶(2ml)吡啶和70％HF-吡啶(1ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3水溶液、鹽水洗滌。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)閃柱層析純化，用5∶95∶1的甲醇∶二氯甲烷∶TEA洗脫，得到4-(2-羥基-乙基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇橙色固體。
1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.8(d，J＝8.4Hz，2H)，6.3(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，6.15(d，J＝2Hz，1H)，5.65(d，J＝2Hz，1H)，5.5(d，J＝2 Hz，1H)，4.5(m，1H)，4.1(t，J＝6Hz，2H)，3.75(t，J＝6Hz，1H)，3.65(m，1H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.55(m，4H)，1.6(m，6H). 實(shí)施例 9 8-(叔丁基-二甲基-硅烷氫基)-1，4-二氫-2H-吡喃并[3，4-c]色烯-5-酮
在0℃下，向3-溴甲基-7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(2-羥基-乙基)-色烯-2-酮(2.0g，4.84mmol)的THF溶液中滴加1M LiHMDS的THF(5mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘?jiān)?。殘?jiān)?jīng)閃柱層析純化，得到8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，4-二氫-2H-吡喃并[3，4-c]色烯-5-酮的黃色結(jié)晶。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.4(d，J＝8.4Hz，1H)，6.8(m，2H)，4.6(t，J＝1Hz，2H)，4.0(t，J＝6Hz，2H)，2.8(m，2H)，1.0(s，9H)，0.25(s，6H)； LCMS8.653min，＞97％；m/z，333(M+1)，355(M+23)，687(2M+23)； 實(shí)施例10 8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，5-二氫-2H，4H-吡喃并[3，4-c]色烯-5-醇
在-78℃下，向8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，4-二氫-2H-吡喃并[3，4-c]色烯-5-酮(300mg，0.90mmol)的甲苯(10ml)溶液中緩慢加入1.5M DIBAL-H的甲苯溶液(0.6ml，0.90mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)c苯共沸蒸發(fā)，然后真空干燥，得到8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，5-二氫-2H，4H-吡喃并[3，4-c]色烯-5-醇，為固體。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.5(m，2H)，5.7(d，J＝8.4Hz，1H)，4.4(td，1J＝12Hz，2J＝1Hz，1H)，4.2(td，1J＝12Hz，2J＝1Hz，1H)，3.95(m，2H)，3.1(d，J＝8.4Hz，1H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，0.95(s，9H)，0.20(s，6H)； LCMS7.741min，＞97％；m/z，317(M-H2O+1) 實(shí)施例11 1-(2-{4-[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，5-二氫-2H，4H-吡喃并[3，4-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶 (化合物ID#12)
將1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.894g，2.7mmol)溶于THF(5ml)，然后冷卻至-78℃。向溶液中滴加正丁基鋰(1.1ml，2.5M的己烷溶液)。將溶液在-78℃下攪拌30min，然后加入粗8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，5-二氫-2H，4H-吡喃并[3，4-c]色烯-5-醇的THF(5ml)溶液。加入后，將反應(yīng)混合物再攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于甲苯(100ml)，然后冷卻至0℃。然后將TFA(0.28ml)滴加到反應(yīng)混合物中。然后將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到1-(2-{4-[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，5-二氫-2H，4H-吡喃并[3，4-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶，為泡沫狀物。
LCMS6.777min；m/z，522(M+1) 實(shí)施例12 5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-1，5-二氫-2H，4H-吡喃并[3，4-c]色烯-8-醇(化合物ID#1)
將粗1-(2-{4-[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，5-二氫-2H，4H-吡喃并[3，4-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶溶于乙腈(5ml)。然后向溶液中加入吡啶(1mL)和70％HF-吡啶(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3水溶液、鹽水洗滌。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)閃柱層析純化，用5∶95∶1的甲醇∶二氯甲烷∶TEA洗脫，得到5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-1，5-二氫-2H，4H-吡喃并[3，4-c]色烯-8-醇，為固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，6.9(d，J＝8.4Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，2H)，6.3(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，6.2(d，J＝2Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.05(t，J＝6Hz，2H)，3.95(t，J＝6Hz，2H)，3.9(ABq，J＝12Hz，2H)，2.8(m，2H)，2.6-2.3(m，6H)，1.6(m，4H)，1.4(m，2H)； LCMS4.623min；m/z408.(M+1)，430(M+23) 實(shí)施例13 4-(1-烯丙基-丁-3-烯基)-7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-色烯-2-酮和3-烯丙基-4-丁-3-烯基-7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-色烯-2-酮
在-20℃下，向7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-色烯-2-酮(5.8g，20mmol)的THF(200mL)溶液中緩慢加入1.0M LiHMDS的THF(44mL)溶液。將溶液在-20℃下攪拌半小時(shí)。然后在-20℃下，通過雙針頭針(double-tipped needle)將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至烯丙基溴(3.8mL，44mmol)的THF(60mL)溶液中。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘?jiān)?。殘?jiān)?jīng)閃式硅膠柱層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到兩個(gè)化合物4-(1-烯丙基-丁-3-烯基)-7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-色烯-2-酮，為黃色油狀物；和3-烯丙基-4-丁-3-烯基-7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-色烯-2-酮，為油狀物。
4-(1-烯丙基-丁-3-烯基)-7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-色烯-2-酮 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(m，2H)，5.9(m，2H)，5.1(m，4H)，3.35(d，J＝8.4Hz，2H)，2.85(t，J＝8.4Hz，2H)，2.3(m，2H)，1.0(s，9H)，0.25(s，6H)； 13CNMR(CDCl3，100.6MHz)δ(ppm)158.6，154.5，151.0，137.1，135.1，125.7，121.3，117.5，116.2，116.1，114.1，108.1，33.4，31.8，28.4，26.0，18.6，-4.0； LCMS5.753min；m/z，371(M+1)，393(M+23)，763(2M+23) 3-烯丙基-4-丁-3-烯基-7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-色烯-2-酮 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.5(d，J＝8.4Hz，1H)，6.8(m，2H)，6.15(s，1H)，5.7(m，2H)，5.05(m，4H)，3.2(m，1H)，2.45(t，J＝8.4Hz，4H)，1.0(s，9H)，0.25(s，6H)； 13CNMR(CDCl3，100.6MHz)δ(ppm)161.9，159.5，158.6，155.8，135.1，125.3，118.1，117.5，13.7，110.6，108.5，39.1，38.1，31.9，25.9，23.0，18.6，14.5，0.35，-4.0； LCMS5.582min；m/z，371(M+1)，393(M+23)，763(2M+23) 實(shí)施例14 3-(叔丁基-二甲基-硅烷氫基)-10，11-二氫-7H-環(huán)庚三烯并[c]色烯-6-酮
將3-烯丙基-4-丁-3-烯基-7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-色烯-2-酮(690mg，1.86mmol)和20mg亞芐基-二(三環(huán)己基膦)二氯化釕(20mg)溶于DCM(100mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將大多數(shù)溶劑蒸發(fā)，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，用2％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-10，11-二氫-7H-環(huán)庚三烯并[c]色烯-6-酮的無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(m，2H)，5.8-5.55(m，2H)，3.5(m，2H)，3.15(t，J＝8.4Hz，2H)，2.4(m，2H)，1.0(s，9H)，0.25(s，6H)； 13CNMR(CDCl3，100.6MHz)δ(ppm)162.0，158.8，154.6，152.3，129.8，125.8，125.0，124.9，117.5，114.1，108.2，26.1，26.0，24.8，18.6，-4.0； LCMS5.645min；m/z，343(M+1)，365(M+23)，707(2M+23) 實(shí)施例15 3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8，9，10，11-四氫-7H-環(huán)庚三烯并[c]色烯-6-酮
將3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-10，11-二氫-7H-環(huán)庚三烯并[c]色烯-6-酮(600mg)和10％Pd-C(20mg)加入甲醇(20ml)。然后在5大氣壓氫氣下，將反應(yīng)混合物振搖過夜。然后將反應(yīng)混合物過濾，濃縮，得到殘?jiān)?。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，用2％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8，9，10，11-四氫-7H-環(huán)庚三烯并[c]色烯-6-酮無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300 MHz)δ(ppm)7.4(d，J＝8.4Hz，1H)，6.7(m，2H)，2.9(m，4H)，1.85(m，2H)，1.7-1.5(m，4H)，0.95(s，9H)，0.20(s，6H)； 13CNMR(CDCl3，100.6MHz)δ(ppm)162.7，158.6，154.3，154.1，125.9，125.3，117.3，114.0，108.0，32.4，28.5，27.0，26.2，26.0，25.4，18.6，-4.1； LCMS5.853min；m/z，345(M+1)，367(M+23)，711(2M+23) 實(shí)施例16 6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-醇(化合物ID#7)
步驟A制備3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)庚三烯并[c]色烯-6-醇 在-78℃下，向3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8，9，10，11-四氫-7H-環(huán)庚三烯并[c]色烯-6-酮(321mg，0.93mmol)的甲苯(9ml)溶液中緩慢加入1.5M DIBAL-H的甲苯溶液(0.62ml，0.93mmol)。將反應(yīng)物在-78℃下攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘?jiān)堅(jiān)c苯共沸蒸發(fā)，真空干燥，其無需進(jìn)一步純化，即可用于下一步驟。
步驟B制備6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-醇 將[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-二甲基胺(0.924g，3.17mmol)溶于THF(5ml)，冷卻至-78℃。然后向溶液中滴加正丁基鋰(1.12ml，2.5 M的己烷溶液)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min。然后向反應(yīng)混合物中加入以上步驟A中制備的粗產(chǎn)物的THF(4ml)溶液。然后將反應(yīng)混合物再攪拌30min，用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘?jiān)?br> 將殘?jiān)苡诩妆?30mL)，將混合物冷卻至0℃。然后向反應(yīng)混合物中滴加TFA(0.287mL)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3、鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于乙腈(10mL)。然后向反應(yīng)混合物中加入吡啶(1mL)和70％HF-吡啶(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3水溶液、鹽水洗滌。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)閃柱層析純化，用5∶95∶1的甲醇∶二氯甲烷∶TEA洗脫，得到6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-醇的微黃色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，2H)，6.3(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，6.15(d，J＝2Hz，1H)，5.44(s，1H)，4.0(t，J＝6Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.33(s，6H)，2.25-1.9(m，4H)，1.8-1.6(m，6H). LCMS3.449min；m/z380(M+1)； 實(shí)施例17 2-[4-(2-氮雜環(huán)庚-1-基-乙氧基)-苯基]-4-(2-羥基-乙基)-2H-色烯-7-醇 (化合物ID#8)
步驟A制備7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-2H-色烯-2-醇 在-78℃下，向7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-色烯-2-酮(0.92g，2.12mmol)的甲苯(20ml)溶液中緩慢加入1.5M DIBAL-H的甲苯溶液(1.7ml，2.55mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘?jiān)堅(jiān)c苯共沸蒸發(fā)，真空干燥，得到粗產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化，即可用于下一步驟。
步驟B制備2-[4-(2-氮雜環(huán)庚-1-基-乙氧基)-苯基]-4-(2-羥基-乙基)-2H-色烯-7-醇 將1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-氮雜環(huán)庚烷(2.2g，6.37mmol)溶于THF(15ml)，然后冷卻至-78℃。然后向溶液中滴加正丁基鋰(2.5ml，2.5M的己烷溶液)。將溶液在-78℃下攪拌30min。然后向反應(yīng)混合物中加入在以上步驟A中制備的粗產(chǎn)物的THF(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌30min，用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。
將粗產(chǎn)物溶于甲苯(60ml)，然后冷卻至0℃。然后將TFA(0.65ml)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3、鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于乙腈(20ml)。然后向反應(yīng)混合物中加入吡啶(2ml)和70％HF-吡啶(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3水溶液、鹽水洗滌。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)閃柱層析純化，用5∶95∶1的甲醇∶二氯甲烷∶TEA洗脫，得到2-[4-(2-氮雜環(huán)庚-1-基-乙氧基)-苯基]-4-(2-羥基-乙基)-2H-色烯-7-醇，為無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.3(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.8(d，J＝8.4Hz，2H)，6.35(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，6.3(d，J＝2Hz，1H)，5.75(d，J＝2Hz，1H)，5.55(d，J＝2Hz，1H)，4.9(bs，1H)，4.1(t，J＝6Hz，2H)，3.8(t，J＝6Hz，1H)，2.95(t，J＝6Hz，1H)，2.8(m，4H)，2.7(t，J＝6Hz，2H)，1.65(m，8H). 13CNMR(CDCl3，100.6MHz)δ(ppm)158.9，155.1，133.9，130.9，128.9，124.6，119.8，114.9，109.1，104.5，65.8，61.3，56.4，56.0，46.3，35.0，27.4，26.7，9.9. LCMS4.553min；m/z410(M+1)； 實(shí)施例 18 6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-醇(化合物ID#9)
步驟A制備3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)庚三烯并[c]色烯-6-醇 在-78℃下，向3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8，9，10，11-四氫-7H-環(huán)庚三烯并[c]色烯-6-酮(767mg，2.23mmol)的甲苯(20ml)的溶液中緩慢加入1.5M DIBAL-H的甲苯溶液(1.78mL，2.67mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)c苯共沸蒸發(fā)，真空干燥，得到粗產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化，即可用于下一步驟。
步驟B制備6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-醇 將[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶(2.2g，6.64mmol)溶于THF(15ml)，冷卻至-78℃。向溶液中滴加正丁基鋰(2.7ml，2.5M的己烷溶液)。將溶液在-78℃下攪拌30min。然后向反應(yīng)混合物中加入以上步驟A中制備的粗產(chǎn)物的THF(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。
將粗產(chǎn)物溶于甲苯(60ml)，然后冷卻至0℃。然后將TFA(0.70ml)滴加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3、鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于乙腈(20mL)。然后向反應(yīng)混合物中加入吡啶(2mL)和70％HF-吡啶(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3水溶液、鹽水洗滌。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)閃柱層析純化，用5∶95∶1的甲醇∶二氯甲烷∶TEA洗脫，得到6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-醇，為黃色泡沫狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，2H)，6.3(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，6.15(d，J＝2Hz，1H)，5.44(s，1H)，4.0(t，J＝6Hz，2H)，2.9-2.3(m，6H)，2.3-1.9(m，2H)，1.9-1.2(m，14H)； 13CNMR(CDCl3，100.6MHz)δ(ppm)158.7，157.0，152.8，131.7，131.2，130.7，129.7，123.1，116.8，114.3，108.2，104.4，81.0，70.5，65.2，57.8，54.9，45.8，31.9，31.6，27.3，26.3，26.1，25.4，24.0，10.7，7.5； LCMS5.820min，＞97％；m/z420(M+1)，442(M+23). 實(shí)施例19 7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-環(huán)戊-3-烯基-色烯-2-酮
將4-(1-烯丙基-丁-3-烯基)-7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-色烯-2-酮(430mg，1.16mmol)和亞芐基-二(三環(huán)己基膦)二氯化釕(20mg)溶于DCM(100ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將大多數(shù)溶劑蒸發(fā)，得到的殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，用2％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-環(huán)戊-3-烯基-色烯-2-酮無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(m，2H)，6.15(s，1H)，5.8(s，2H)，3.75(m，1H)，2.9(dd，1J＝14.6Hz，2J＝9.2Hz，2H)，2.55(dd，1J＝14.4Hz，2J＝5.2Hz，2H)，1.0(s，9H)，0.25(s，6H)； 13CNMR(CDCl3，100.6MHz)δ(ppm)162.1，160.3，159.3，155.8，129.7，125.7，117.4，113.5，109.5，108.5，39.4，38.6，25.9，18.6，-4.0； LCMS5.542min，＞97％；m/z，343(M+1)，365(M+23)，707(2M+23) 實(shí)施例 20 7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-環(huán)戊基-色烯-2-酮
將7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-環(huán)戊-3-烯基-色烯-2-酮(388mg)和10％Pd-C(20mg)加入甲醇(10ml)中。將反應(yīng)混合物在5大氣壓氫氣下振搖過夜。將反應(yīng)混合物過濾，濃縮，得到殘?jiān)?。殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析純化，用2％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-環(huán)戊基-色烯-2-酮無色油狀物。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.7(m，2H)，6.2(s，1H)，3.3(m，4H)，2.1(m，2H)，1.9-1.65(m，6H)，1.0(s，9H)，0.25(s，6H)； 13CNMR(CDCl3，100.6MHz)δ(ppm)162.3，160.4，159.2，155.6，128.7，126.0，117.3，114.2，108.6，108.3，41.0，32.6，26.0，25.6，18.6，-4.0； 實(shí)施例 21 4-環(huán)戊基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇 (化合物ID #10)
步驟A制備7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-環(huán)戊基-2H-色烯-2-醇 在-78℃下，向7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-環(huán)戊基-色烯-2-酮(345mg，1mmol)的甲苯(10ml)溶液中緩慢加入1.5 M DIBAL-H的甲苯溶液(0.8mL，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)c苯共沸蒸發(fā)，真空干燥，得到粗產(chǎn)物，其無需進(jìn)一步純化，即可用于下一步驟。
步驟B制備4-環(huán)戊基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇 將[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶(994mg，3mmol)溶于THF(5mL)，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。向反應(yīng)混合物中滴加正丁基鋰(1.2ml，2.5M的己烷溶液)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min。然后向反應(yīng)混合物中加入以上步驟A中制備的粗產(chǎn)物的THF(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。
將粗產(chǎn)物溶于甲苯(30ml)，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。然后向反應(yīng)混合物中滴加TFA(0.3ml)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3、鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于乙腈(10ml)。然后向反應(yīng)混合物中加入吡啶(1ml)和70％HF-吡啶(0.5ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，依次用5％NaHCO3水溶液、鹽水洗滌。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)閃柱層析純化，用5∶95∶1的甲醇∶二氯甲烷∶TEA洗脫，得到4-環(huán)戊基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇紫色固體。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.4(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，6.3(d，J＝2Hz，1H)，5.7(d，J＝2Hz，1H)，5.4(d，J＝2Hz，1H)，4.1(t，J＝6Hz，2H)，3.0(pentet，J＝8.4Hz，1H)，2.8(t，J＝6Hz，2H)，2.7-2.4(m，4H)，2.0(m，2H)，1.8-1.4(m，12H)； 13CNMR(CDCl3，75.5MHz)δ(ppm)158.6，157.9，154.9，137.5，133.8，128.6，124.7，115.6，114.9，114.5，108.5，104.0，77.2，76.9，65.4，57.8，54.9，45.8，40.2，31.9，31.6，25.5，25.，24.，10.7，； LCMS5.924min，＞97％； m/z420(M+1)，442(M+23). 實(shí)施例22 3-羥基甲基-4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇(化合物ID#5)
步驟A制備7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-2-醇 在-78℃下，向7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-色烯-2-酮(1.46g，3.36mmol)的甲苯(20ml)溶液中緩慢加入1.5M DIBAL-H的甲苯(2.24mL，3.36mmol)溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液(4×100ml)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到殘?jiān)堅(jiān)c苯共沸蒸發(fā)，真空干燥，得到7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-2-醇，其無需進(jìn)一步純化，即可用于下一步驟。
步驟B制備3-羥基甲基-4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇 將1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶(3.34g，10.08mmol)溶于THF(30mL)，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃。然后向反應(yīng)混合物中滴加正丁基鋰(4.0mL，2.5M的己烷溶液)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30min。然后向反應(yīng)混合物中加入以上步驟A制備的粗7-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-2-醇的THF(20mL)溶液。將反應(yīng)混合物再攪拌30min，然后用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于THF(100ml)。然后向反應(yīng)混合物中加入三苯膦(969mg，3.7mmol)和DEAD(0.58ml，3.7mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將大多數(shù)溶劑蒸發(fā)，將得到的殘?jiān)苡谝宜嵋阴ィ来斡寐然@水溶液、鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。
將粗產(chǎn)物溶于THF(30ml)。然后在室溫下，向反應(yīng)混合物中加入1.0M TBAF的THF(16.8ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，然后用NH4Cl水溶液淬滅，用1∶1的THF∶乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)閃柱層析純化，用5∶95∶1的甲醇∶二氯甲烷∶TEA洗脫，得到3-羥基甲基-4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇灰色固體。
LCMS4.227min，396(M+1)； 1HNMR(CD3OD，400MHz)δ(ppm)7.2(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.8(d，J＝8.4Hz，2H)，6.3(dd，1J＝8.4Hz，2J＝2Hz，1H)，6.1(d，J＝2Hz，1H)，5.8(s，1H)，4.45(d，J＝10Hz，1H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.75(d，J＝10Hz，1H)，2.95(t，J＝6 Hz，2H)，2.7(bs，4H)，2.1(s，3H)，1.65(m，4H)，1.45(m，2H 實(shí)施例 23 雌激素受體α閃板測定 該測定監(jiān)測放射性標(biāo)記的雌激素與雌激素受體的結(jié)合。該測定在BioMek 2000(Beckman)上進(jìn)行。用閃爍計(jì)數(shù)器(Packard TopCount)讀板，若計(jì)數(shù)減少，表明化合物與受體結(jié)合。按照Allan等Anal.Biochem.(1999)，275(2)，243-247中所述方法，進(jìn)行測定。
第一天，將含5mM二硫蘇糖醇(DTT，Panvera)、0.5μg小鼠抗雌激素受體單克隆抗體(SRA-1010，Stressgen)和50 ng純化人雌激素受體α(Panvera)的100μl雌激素篩選緩沖液(ESB，Panvera)加入到與山羊抗小鼠抗體交聯(lián)的96孔FlashPlate Plus板(NEN Life Sciences)各孔中。密封板，在4℃下溫育過夜。
第二天，在室溫下，各孔用200μl PBS(pH 7.2)洗滌三次。然后向各孔中加入98μl放射性標(biāo)記的雌激素(0.5nM，對于120 Ci/mmol批次，相當(dāng)于6nCi，Amersham)，用ESB和5mM二硫蘇糖醇(DTT)稀釋。然后向各孔中加入用30％(v/v)二甲基亞砜/50mM HEPES(pH7.5)稀釋的2.5μl測試化合物。通過吸出、放回三次，將孔中溶液混合，密封板，在室溫下溫育1小時(shí)。然后，孔用TopCount閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)計(jì)數(shù)1min。
實(shí)施例24 雌激素受體β熒光偏振測定 該測定監(jiān)測雌激素的熒光類似物(Fluormone ES2，Panvera)與雌激素受體的結(jié)合。用可設(shè)置偏振模式的熒光計(jì)讀板。相對于溶媒對照的熒光減弱，表示化合物與受體結(jié)合。
在該方法中，避免將空氣泡引入96孔板的各孔反應(yīng)物中至關(guān)重要(反應(yīng)物表面上的氣泡使光流中斷，影響偏振光讀數(shù))。但反應(yīng)組分加入孔后，有效混合也很重要。
在冰上制備測定緩沖液(Panvera)、10nM DTT和40nM ES2的2×標(biāo)準(zhǔn)混合物。在冰上也制備測定緩沖液(Panvera)、20nM hER-β(Panvera)和40nM ES2的2×反應(yīng)混合物。
用30％(v/v)二甲基亞砜/50mM HEPES(pH 7.5)制備測試化合物的稀釋液。在這一點(diǎn)，稀釋液為40×最終需要的濃度。
然后將50μL標(biāo)準(zhǔn)混合物加入各孔中。將48μL反應(yīng)混合物加入所有孔中。將2.5μL化合物稀釋液加入合適的孔中。手工用移液管將反應(yīng)混合物混合，將一卷鋁箔粘性覆蓋物置于板上，將板在室溫下溫育1小時(shí)。
然后LjL Analyst，在激發(fā)波長265nm，發(fā)射波長538下，讀取板中各孔的讀數(shù)。
按照以上實(shí)施例23-24中所述方法，測試了本發(fā)明代表化合物與雌激素-α和雌激素-β受體的結(jié)合，結(jié)果列于下表2。
表2 實(shí)施例25 作為口服組合物的特定實(shí)施方案，將實(shí)施例18中制備的100mg化合物用足量的乳糖細(xì)粉配制，得到總量580-590mg，填充0號硬凝膠膠囊。
雖然通過舉例說明目的提供的實(shí)施例，前述說明書教授了本發(fā)明的原理，但應(yīng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括所有通常的變化、調(diào)整和/或改進(jìn)，這些變化、調(diào)整和/或改進(jìn)在權(quán)利要求及其等同權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1和R2各自獨(dú)立選自氫和C1-4烷基；
或者，R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5元-7元環(huán)，所述環(huán)選自雜芳基和雜環(huán)烷基；其中所述雜芳基或雜環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、硝基或氰基；
A1為-C1-4烷基-；
R3選自羥基、C1-4烷氧基、-O-Si(CH3)3和-O-Si(叔丁基)(CH3)2；
R4選自C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-Si(CH3)3、-O-Si(叔丁基)(CH3)2、C5-7環(huán)烷基和C5-7環(huán)烯基；
R5選自氫、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-O-Si(CH3)3、-O-Si(叔丁基)(CH3)2和-CH2-O-CH2CH2-Si(CH3)3；
或者，R4和R5連接在一起形成選自以下的環(huán)結(jié)構(gòu)
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1選自氫和C1-2烷基；
R2選自氫和C1-2烷基；
或者，R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5元-7元雜芳基或5元-7元飽和雜環(huán)烷基；
A1為-C1-4烷基-；
R3選自羥基、C1-2烷氧基和-O-Si(叔丁基(CH3)2；
R4選自-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C5-7環(huán)烷基和C5-7環(huán)烯基；
R5選自氫、-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH和-CH2-O-CH2CH2-Si(CH3)3；
或者，R4和R5一起形成選自以下的環(huán)結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1為C1-2烷基；
R2為C1-2烷基；
或者，R1和R2與它們連接的氮原子一起形成5元-7元飽和雜環(huán)烷基；
A1為-C1-3烷基-；
R3選自羥基和-O-Si(叔丁基(CH3)2；
R4選自-C1-2烷基、-C1-2烷基-OH和C5-6環(huán)烷基；
R5選自氫、-C1-2烷基-OH和-CH2-O-CH2CH2-Si(CH3)3；
或者，R4和R5一起形成選自以下的環(huán)結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1為甲基；
R2為甲基；
或者，R1和R2與它們連接的氮原子一起形成選自哌啶基或氮雜?；幕鶊F(tuán)；
A1為-CH2-CH2-；
R3選自羥基和-O-Si(叔丁基(CH3)2；
R4選自-CH3、-CH2CH2-OH和環(huán)戊基；
R5選自氫、-CH2CH2-OH和-CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3；
或者，R4和R5一起形成選自以下的環(huán)結(jié)構(gòu)
5.權(quán)利要求4的化合物，所述化合物選自
1)5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-1，5-二氫-2H，4H-吡喃并[3，4-c]色烯-8-醇；
2)4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-色烯-7-醇；
3)4-甲基-(2S)-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-7-醇；
4)4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇；
5)3-羥基甲基-4-甲基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇；
6)4-(2-羥基-乙基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇
7)6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-醇；
8)2-[4-(2-氮雜環(huán)庚-1-基-乙氧基)-苯基]-4-(2-羥基-乙基)-2H-色烯-7-醇；
9)6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-醇；
10)4-環(huán)戊基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-2H-色烯-7-醇；
11)4-甲基-(2R)-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-7-醇；
12)1-(2-{4-[8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1，5-二氫-2H，4H-吡喃并[3，4-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶；
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.權(quán)利要求4的化合物，所述化合物選自4-甲基-(2S)-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-2H-1-苯并吡喃-7-醇；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求4的化合物，所述化合物選自6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-6，7，8，9，10，11-六氫-環(huán)庚三烯并[c]色烯-3-醇；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物。
9.一種在有需要的患者中治療由至少一種雌激素受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述雌激素受體為α雌激素受體。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述雌激素受體為β雌激素受體。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述由雌激素受體介導(dǎo)的病癥選自潮熱、陰道干燥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、高脂血癥、認(rèn)知功能缺失、退行性腦部疾病、心血管疾病、腦血管疾病、乳腺組織癌、乳腺組織增生、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜增生、宮頸癌、宮頸增生、前列腺癌、前列腺增生、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、骨關(guān)節(jié)炎和避孕。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述由至少一種雌激素受體介導(dǎo)的病癥選自骨質(zhì)疏松癥、潮熱、陰道干燥、乳腺癌和子宮內(nèi)膜異位。
14.一種在有需要的患者中治療由至少一種雌激素受體介導(dǎo)的病癥的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求8的組合物。
15.一種避孕方法，所述方法包括用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和孕激素或孕激素拮抗劑的聯(lián)合療法。
16.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的患者中治療(a)潮熱，(b)陰道干燥，(c)骨質(zhì)減少，(d)骨質(zhì)疏松癥，(e)高脂血癥，(f)認(rèn)知功能缺失，(g)退行性腦部疾病，(h)心血管疾病，(i)腦血管疾病，(j)乳腺組織癌，(k)乳腺組織增生，(l)子宮內(nèi)膜癌，(m)子宮內(nèi)膜增生，(n)宮頸癌，(o)宮頸增生，(p)前列腺癌，(q)前列腺增生，(r)子宮內(nèi)膜異位，(s)子宮纖維瘤，(t)骨關(guān)節(jié)炎，和用于(u)避孕。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的2H-色烯衍生物；含它們的藥用組合物；它們在治療由一種或多種雌激素受體介導(dǎo)的病癥中的用途和它們的制備方法。
文檔編號A61K31/35GK101103011SQ200580046851
公開日2008年1月9日 申請日期2005年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月18日
發(fā)明者N·F·賈因, J·徐, Z·隋 申請人:詹森藥業(yè)有限公司