一種制備環(huán)酰亞胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備環(huán)酰亞胺的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)酰亞胺，S卩，順-1，3-二芐基-5-[(ls，2s)-1，3-二羥基-1-(4-硝基苯 基）-丙-2-基]-四氫吡咯[3, 4-d]并咪唑-2, 4, 6 (5H)-三酮，是一種重要的中間體，主要 用于合成生物素。
[0003] 現(xiàn)有的合成環(huán)酰亞胺的工藝中，US3876656公開(kāi)了用手性輔劑（ls，2s)-(+)-# 式-1-(4-硝基苯基）-2-氨基-1，3-丙二醇（即右胺）與1，3-二芐基咪唑啉-2-酮（即 環(huán)酸）在甲苯和吡啶中進(jìn)行縮合脫水反應(yīng)得到。此方法中用到大量的吡啶，吡啶為無(wú)色或 黃色有惡臭的液體，雖屬低毒類(lèi)，但其惡臭氣味對(duì)人體和生產(chǎn)環(huán)境影響很大，而且用量大導(dǎo) 致單耗尚，成本尚，不利于工業(yè)化生廣，且反應(yīng)收率有待提尚。
[0004] 專(zhuān)利申請(qǐng)CN1609106A公開(kāi)了用吡啶衍生物作為?；呋瘎?-二甲氨基吡啶 即DMAP，或者Y-三甲基吡啶，但是這些催化劑價(jià)格比較昂貴，制備成本較高。
[0005] 因此，研發(fā)一種環(huán)境友好、成本低、收率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)的制備環(huán)酰亞胺的方 法，具有重要的現(xiàn)有意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的制備環(huán)酰亞胺的方法造成的環(huán)境不友好、成 本高、收率低、不利于工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷，提供一種制備環(huán)酰亞胺的方法，該方法不使用吡 啶，不僅環(huán)境友好、成本低、操作方便、易于工業(yè)化生產(chǎn)，而且反應(yīng)收率高、產(chǎn)品品質(zhì)好。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種制備環(huán)酰亞胺的方法，所述方法包括：將環(huán) 酸、右胺、有機(jī)溶劑和催化劑混合進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將物料進(jìn)行后處理，得到產(chǎn)物環(huán)酰 亞胺；其中，所述催化劑為硼酸或者硼酸衍生物。
[0008] 本發(fā)明的制備環(huán)酰亞胺的方法，不使用吡啶，而是使用硼酸或者硼酸衍生物作為 催化劑，具有環(huán)境友好、催化劑用量少、原料易得、成本低廉、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)收率高、產(chǎn) 品品質(zhì)高等優(yōu)點(diǎn)，而且操作方便、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說(shuō)明。
【附圖說(shuō)明】
[0010] 圖1是環(huán)酸與右胺反應(yīng)生成環(huán)酰亞胺的反應(yīng)示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 以下對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體 實(shí)施方式僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0012] 本發(fā)明提供了一種制備環(huán)酰亞胺的方法，該方法包括：將環(huán)酸、右胺、有機(jī)溶劑和 催化劑混合進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將物料進(jìn)行后處理，得到產(chǎn)物環(huán)酰亞胺；其中，所述催化 劑為硼酸或者硼酸衍生物。
[0013] 本發(fā)明方法中，對(duì)于混合時(shí)環(huán)酸和右胺的用量沒(méi)有特別的限定，可以為本領(lǐng)域常 用的各種用量，優(yōu)選情況下，環(huán)酸和右胺的摩爾比為1 :〇. 8-1. 2。
[0014] 本發(fā)明方法中，優(yōu)選情況下，硼酸衍生物為苯基硼酸、3, 4, 5-三氟苯基硼酸和 3, 5-二（三氟甲基）苯硼酸中的一種或多種。其中，本發(fā)明的發(fā)明人在研宄中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)催化劑為硼酸時(shí)，能夠明顯提高反應(yīng)收率，因此，進(jìn)一步優(yōu)選地，催化劑為硼酸。
[0015] 本發(fā)明方法中，本發(fā)明的發(fā)明人在研宄中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，混合時(shí)環(huán)酸和催化劑的用 量對(duì)反應(yīng)收率有影響，且環(huán)酸和催化劑的摩爾比為1 :〇. 01-0. 1時(shí)能夠明顯提高反應(yīng)收率， 因此，為了進(jìn)一步提高反應(yīng)收率，優(yōu)選情況下，環(huán)酸和催化劑的摩爾比為1 :〇. 01-0. 1。
[0016] 本發(fā)明方法中，對(duì)于混合時(shí)有機(jī)溶劑的用量沒(méi)有特別的限定，可以為本領(lǐng)域常用 的各種用量，優(yōu)選情況下，以Ig的環(huán)酸計(jì)，有機(jī)溶劑的用量為5-15ml。
[0017] 本發(fā)明方法中，對(duì)于有機(jī)溶劑沒(méi)有特別的限定，可以為本領(lǐng)域常用的各種有機(jī)溶 劑，優(yōu)選情況下，有機(jī)溶劑為異丙醇、正丁醇、甲苯、二甲苯中的一種或多種。本發(fā)明的發(fā)明 人在研宄中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有機(jī)溶劑為異丙醇與甲苯的混合物、異丙醇與二甲苯的混合物 或者正丁醇時(shí)，能夠進(jìn)一步提高反應(yīng)收率；當(dāng)有機(jī)溶劑為正丁醇時(shí)，能夠更進(jìn)一步提高反應(yīng) 收率。因此，進(jìn)一步優(yōu)選地，有機(jī)溶劑為異丙醇與甲苯的混合物、異丙醇與二甲苯的混合物 或者正丁醇，更進(jìn)一步優(yōu)選為正丁醇。對(duì)于異丙醇與甲苯的混合物中異丙醇與甲苯的混合 比例、異丙醇與二甲苯的混合物中異丙醇與二甲苯的混合比例沒(méi)有特別的限定，只要分別 將異丙醇與甲苯進(jìn)行混合、將異丙醇與二甲苯進(jìn)行混合即可。
[0018] 本發(fā)明方法中，優(yōu)選情況下，反應(yīng)的條件包括：反應(yīng)溫度為80_140°C，反應(yīng)時(shí)間為 12_16h。進(jìn)一步優(yōu)選地，將反應(yīng)溫度控制為有機(jī)溶劑的回流溫度。為了使反應(yīng)順利進(jìn)行， 將環(huán)酸、右胺、有機(jī)溶劑和催化劑混合后在攪拌下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選情況下，攪拌的速度為 300-800rpm〇
[0019] 本發(fā)明方法中，對(duì)于將物料進(jìn)行后處理的方式?jīng)]有特別的限定，可以為本領(lǐng)域常 用的各種方式，優(yōu)選情況下，后處理的方式包括：回收有機(jī)溶劑后加入水，然后進(jìn)行冷卻、分 離、洗滌。對(duì)于加入的水的量沒(méi)有特別的限定，可以為環(huán)酸重量的0.1-1倍。對(duì)于回收有機(jī) 溶劑、冷卻和分離的方法沒(méi)有特別的限定，可以分別為本領(lǐng)域常用的各種回收有機(jī)溶劑、冷 卻和分離的方法，例如回收有機(jī)溶劑的方式可以為減壓回收有機(jī)溶劑，此為本領(lǐng)域技術(shù)人 員所公知，在此不再贅述。冷卻的方法可以為將物料冷卻到5-10°C，并且300-800rpm下攪 拌0.5-1小時(shí)。分離的方式可以為過(guò)濾或離心。對(duì)于洗滌的方法沒(méi)有特別的限定，可以為 本領(lǐng)域常用的各種洗滌方法，此為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，在此不再贅述。
[0020] 實(shí)施例
[0021] 以下將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。如未特別說(shuō)明，實(shí)施例中所用的材料 均可市售獲得。
[0022] 以下實(shí)施例中，反應(yīng)收率的計(jì)算公式為：反應(yīng)收率=(反應(yīng)得到的環(huán)酰亞胺的質(zhì) 量/530V(環(huán)酸的投料質(zhì)量/354)X100%。
[0023] 高效液相色譜儀購(gòu)自日本島津公司，型號(hào)為SPD-20A，利用HPLC測(cè)定產(chǎn)物的純度， HPLC分析條件如表1所不。
[0024] 表I
[0025]
[0026] 熔點(diǎn)測(cè)定儀購(gòu)自上海精密科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)為：SGWX-4顯微熔點(diǎn)儀。
[0027] 測(cè)定旋光度（a)D25的儀器購(gòu)自上海精密科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)為WZZ-2S自動(dòng) 旋光儀。
[0028] 核磁共振儀購(gòu)自Bruker公司，型號(hào)為BrukerAV-400型核磁共振儀，TMS為內(nèi)標(biāo)。
[0029] 質(zhì)譜儀購(gòu)自Agilent公司，型號(hào)為：Agilent1100型ESI/MS質(zhì)譜儀。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的制備環(huán)酰亞胺的方法。
[0032] 在帶回流分水器、攪拌漿和溫度計(jì)的1000 ml反應(yīng)罐中加入62. 5g(0. 177mol)環(huán) 酸，38.lg(0. 180mol)右胺，800ml正丁醇和 0.2g(0.0032mol)硼酸，400rpm下攪拌并加熱 至120°C，保持?jǐn)嚢杷俣群蜏囟炔蛔冞M(jìn)行回流分水反應(yīng)，反應(yīng)14小時(shí)后，減壓回收700ml溶 劑，再趁熱加入IOml水在600rpm下攪拌打衆(zhòng)30min。然后先循環(huán)水、后冷水將物料冷卻至 8°C，300rpm下攪拌40min。出料，過(guò)濾，用25g水洗絳。經(jīng)測(cè)定，產(chǎn)物濕重為104. 0g，干燥后 得到白色結(jié)晶狀粉末，稱(chēng)重即干重為90.lg。
[0033] 對(duì)本實(shí)施例得到的白色結(jié)晶狀粉末進(jìn)行測(cè)定，熔點(diǎn)為202_203°C，旋光度（a)D25 =+26 度（DMF，c= 2)。
[0034] 1HNMR(CDC13, 400MHz) ：8. 20 (dd, 2H,J= 8. 0Hz) , 7. 52 (dd, 2H,J= 8.0and4.0Hz)，7.38 ~7.29(m，10H)，5.37(t，lH，J= 4.0Hz)，5.00(d，lH，J= 16. 0Hz),4. 92 (d, 1H,J= 16. 0Hz),4. 59 (dd, 1H,J= 8. 0Hz),4. 20 (d, 1H,J= 12. 0Hz)，4. 04 ~3. 90 (m, 6H)，2. 85 (br,s, 1H)。
[0035] ESI(m/z，％ ) = 531 (M+l，I.I)。
[0036] 由上可知，本實(shí)施例得到的產(chǎn)物為環(huán)酰亞胺，經(jīng)HPLC測(cè)定純度為99.I%，且經(jīng)計(jì) 算可知，環(huán)酰亞胺的收率為95. 4 %。
[0037] 實(shí)施例2
[0038] 本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的制備環(huán)酰亞胺的方法。
[0039] 在帶回流分水器、攪拌漿和溫度計(jì)的1000ml反應(yīng)罐中加入62. 5g(0. 177mol)環(huán) 酸，44. 5g(0. 210mol)右胺，900ml正丁醇和 0.llg(0. 00178mol)硼酸，400rpm下攪拌并加熱 至80°C，保持?jǐn)嚢杷俣群蜏囟炔蛔冞M(jìn)行回流分水反應(yīng)，反應(yīng)16小時(shí)后，減壓回收800ml溶 劑，再趁熱加入IOml水在500rpm下攪拌打衆(zhòng)30min。然后先循環(huán)水、后冷水將物料冷卻至 5°C，300rpm下攪拌0. 5小時(shí)。出料，過(guò)濾，用25g水洗滌。經(jīng)測(cè)定，產(chǎn)物濕重為102g，干燥 后得到白色結(jié)晶狀粉末，稱(chēng)重即干重為88g。
[0040] 對(duì)本實(shí)施例得到的白色結(jié)晶狀粉末進(jìn)行測(cè)定，熔點(diǎn)、旋光度、1HNMR、ESI(m/z，％ ) 均與實(shí)施例1 一致。
[0041] 由上可知，本實(shí)施例得到的產(chǎn)物為環(huán)酰亞胺，經(jīng)HPLC測(cè)定純度為99. 0%，且經(jīng)計(jì) 算可知，環(huán)酰亞胺的收率為93. 1 %。
[0042] 實(shí)施例3
[0043] 本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的制備環(huán)酰亞胺的方法。