一種托法替布類似物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種托法替布的類似物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 托法替布（Tofacitinib)是一種新型口服非受體型酪氨酸蛋白激酶（JAK)抑制 齊U，用于治療對甲氨蝶呤應(yīng)答不充分或不能耐受的中度至嚴(yán)重活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患 者，臨床上使用的可為托法替布或枸櫞酸托法替布。托法替布的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0003]
[0004] 關(guān)于托法替布或枸櫞酸托法替布的有關(guān)雜質(zhì)研究，國內(nèi)外尚未見有文獻(xiàn)報道。
[0005]本發(fā)明的 3- ((3R，4R) -4-甲基-3- ((6, 7-二氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基） 甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙腈為托法替布類似物，可以作為雜質(zhì)對照品控制托法替 布或枸櫞酸托法替布原料或制劑的純度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一方面是提供一種新化合物及其鹽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式II所示：
[0007]
[0008] 式II所不化合物的化學(xué)名稱為：3_ ((3R, 4R) _4_甲基_3_ ((6, 7_二氧-5H-批略并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙腈，所述的鹽選自檸檬酸鹽或鹽 酸鹽。
[0009] 式II化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜確證，附數(shù)據(jù)說明如下。
[0010] 1.質(zhì)譜（MS)顯示本品的[M+H]+峰的質(zhì)核比為315,表明本品的分子量為314,相 比托法替布分子量多2。
[0011] 2.高分辨質(zhì)譜（HRMS)顯示本品[M+H]+峰的質(zhì)荷比的實測值為315. 1938,其對應(yīng) 的分子組成為C16H23N6O+,說明本品分子組成為C16H22N6O15 [0012] 3. 1H-NMR和 13C-NMR

[0018] 本發(fā)明的另一方面是提供一種式II化合物3- ((3R，4R) -4-甲基-3- ((6, 7-二 氫-5H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙腈的制備方法。
[0019] 所述方法包括以下步驟：
[0020] 步驟（1):將式IV化合物在第一反應(yīng)溶劑和催化劑的存在下進(jìn)行氫化反應(yīng)，得到式 III化合物；步驟（2):將式III化合物與氰基乙酰化試劑在第二反應(yīng)溶劑中反應(yīng)，得到式II化 合物，
[0022] 所述步驟（1)中的的第一反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇或四氫呋喃等的一種或幾種； 催化劑選自鈀碳、氫氧化鈀或氧化鉬。
[0023] 所述步驟（2)的第二反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、甲苯或乙醇中的一種或幾種；氰基 乙?；噭┻x自氰基乙酸、氰基乙酸乙酯、氰基乙酰氯或氰基乙酸N-羥基丁二酰亞胺酯。
[0024] 最終的式II化合物用HPLC分析其純度，并采用核磁共振譜和質(zhì)譜確證其結(jié)構(gòu)。
[0025] 本發(fā)明制備的式II化合物3- ((3R，4R) -4-甲基-3- ((6, 7-二氫-5H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）甲基氨基）哌啶-1-基）-3-氧代丙腈，可作為托法替布或枸櫞酸托 法替布的有關(guān)物質(zhì)檢測用對照品，用于托法替布或枸櫞酸托法替布及其相關(guān)制劑的質(zhì)量控 制。
[0026] 本發(fā)明再另一方面提供所述III化合物，其制備方法為使用高效制備液相色譜進(jìn)行 分離，色譜條件為：色譜柱為碳十八鍵合硅膠柱；流動相為A:0. 03-0. 08%三氟乙酸水溶液； B:乙腈；梯度洗脫，進(jìn)行分離純化。優(yōu)選流動相為A為0. 05%三氟乙酸水溶液。
【具體實施方式】
[0027] 本發(fā)明將于下文通過實施例更加詳細(xì)的描述，這些實施例示例性地用于進(jìn)一步說 明，且不應(yīng)當(dāng)視為對本發(fā)明的限制。
[0028] 實施例1 :式III化合物的制備
[0029]
[0030]方法 1
[0031] 化合物1^/(158)、乙醇（30〇1111)和10%鈕碳（4.58)混合攪拌，加熱至50°(1 |，通入氫 氣反應(yīng)3天，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物使用高效制備液相色譜(具體色譜條件：色譜柱為 碳十八鍵合硅膠柱；流動相為A:0. 05%三氟乙酸水溶液；B:乙腈；梯度洗脫0~35%B，35分 鐘；流速 80ml/min)分離得到I. 42g化合物III。MS:m/z=248[M+H]+。
[0032] 方法 2
[0033]化合物IV(20g)、甲醇（400ml)和10%鈕碳（6g)混合攪拌,加熱至40°C，通入氫氣 反應(yīng)4天，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物使用高效制備液相色譜分離得到I. 78g化合物III。 MS:m/z=248[M+H] +。
[0034] 方法 3
[0035] 化合物1￥(158)、乙醇（300!111)和氫氧化鈀（28)混合攪拌，加熱至501：，通入氫氣 反應(yīng)5天，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物使用高效制備液相色譜分離得到I. 33g化合物III。 MS:m/z=248[M+H] +。
[0036] 實施例2 :式II化合物的制備
[0037]
[0038]方法I
[0039] 化合物 111(0. 98g，4mmol)、二氯甲燒（30ml)、l_ 羥基苯并三唑（I. 08g，8mmol)、 卜乙基-(3_二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（I. 53g，8mmol)和三乙胺（2. 2ml，16mmol) 混合攪拌，加入氰基乙酸（〇. 68g，8mmol)，室溫下反應(yīng)10小時，加水30mlX2次洗滌，有機(jī)相 濃縮，剩余物經(jīng)柱層析[V(二氯甲烷）：V(甲醇）=50:1]分離，得到0.72g化合物II。MS: m/z=315 [M+H] +。該化合物經(jīng)核磁共振譜和質(zhì)譜確證,數(shù)據(jù)如前所述。
[0040] 方法 2
[0041] 化合物111(0. 86g，3. 6mmol)、乙醇（9ml)、氰基乙酸N-羥基丁二酰亞胺酯（0. 77g, 5. 7mmol)和三乙胺（0. 59g，5. 8mmol)混合攪拌，室溫反應(yīng)2小時，減壓濃縮，剩余物加入9ml 二氯甲烷溶解，依次用飽和碳酸氫鈉溶液9ml和水9ml洗滌，有機(jī)相減壓濃縮，剩余物經(jīng)柱 層析[V(二氯甲烷）=V(甲醇）=50:1]分離，得到0. 68g化合物II。MS:m/z=315[M+H] +。
[0042] 方法 3
[0043] 化合物 111(1.lg，4. 5mmol)、二氯甲燒（30ml)和三乙胺（2. 5ml，18mmol)混合攪拌， 在-5°C下加入氰基乙酰氯（0. 93g，9mmol)，反應(yīng)3小時，加入飽和碳酸鈉水溶液30ml，有機(jī) 相濃縮，剩余物經(jīng)柱層析[V(二氯甲烷）：V(甲醇）=50 :1]分離，得到0. 71g化合物II。MS: m/z=315 [M+H]+。
【主權(quán)項】
1. 下式II所示的化合物或其鹽：2. 權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其特征在于所述的鹽為巧樣酸鹽或鹽酸鹽。3. -種權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于包括步驟如下： 步驟（1)將式IV化合物在第一反應(yīng)溶劑和催化劑的存在下進(jìn)行氨化反應(yīng)，得到式III化 合物； 步驟（2)將式III化合物與氯基己醜化試劑在第二反應(yīng)溶劑存在下反應(yīng)，得到式II化合 物，4. 權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述的第一反應(yīng)溶劑選自甲醇、己醇或四 氨巧喃中的一種或幾種；催化劑選自把碳、氨氧化把或氧化笛。5. 權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于；所述第二反應(yīng)溶劑選自二氯甲焼、甲苯或 己醇中的一種或幾種；氯基己醜化試劑選自氯基己酸、氯基己酸己醋、氯基己醜氯或氯基己 酸N-羥基下二醜亞胺醋。6. 權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽作為對照品，在巧法替布或構(gòu)稼酸巧法替布的原料 或制劑的質(zhì)量控制中的應(yīng)用。7. 權(quán)利要求2所述的式III化合物。8. 權(quán)利要求7所述化合物的制備方法，其特征在于，使用高效制備液相色譜進(jìn)行分離， 色譜條件為；色譜柱為碳十八鍵合硅膠柱；流動相為A;0. 03-0. 08%H氣己酸水溶液；B;己 膳；梯度洗脫，進(jìn)行分離純化。9. 權(quán)利要求7所述化合物的制備方法，其特征在于，使用高效制備液相色譜進(jìn)行分離， 色譜條件為；色譜柱為碳十八鍵合硅膠柱；流動相為A;0. 05%H氣己酸水溶液；B;己膳；梯 度洗脫0~35%B，35分鐘；流速80ml/min。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式Ⅱ所示的托法替布類似物及其制備方法與應(yīng)用。其制備方法是將式Ⅳ化合物進(jìn)行氫化反應(yīng)，得到的式Ⅲ化合物進(jìn)一步與氰基乙酰化試劑反應(yīng)得式Ⅱ化合物。式Ⅱ化合物可作為托法替布或其鹽的有關(guān)物質(zhì)檢測用對照品，用于托法替布或其鹽的原料或制劑的純度控制。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN104926816
【申請?zhí)枴緾N201410101534
【發(fā)明人】楊新華, 張連第, 陳琪, 廖明毅, 黃?？? 丁磊
【申請人】江蘇先聲藥物研究有限公司, 江蘇先聲藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2014年3月19日