雙手性亞砜-烯配體類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于金屬催化領(lǐng)域，尤其是涉及雙手性亞砜-烯配體類化合物及其制備方 法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 在金屬催化的不對稱反應(yīng)領(lǐng)域，手性配體的合成一直是最重要的熱點和難 點。目前熟知的配體主要集中在手性含磷配體、手性含氮配體，手性含硫配體和手性含 氧配體。手性硫配體則集中在手性亞砜配體中。文獻報道的手性亞砜配體具有優(yōu)異 的催化效果。（a)Masdeu-BultU, Α·Μ· ;D6guez，M. ;Maryin，E. ;GUmez，M. Coord. Chem. Rev. 2003, 242, 159. (b)Fernandez, I. Khiar, N. Chem. Rev. 2003, 103, 3651. (c)Mellah, M.； Voituriez, A. ；Schulz, E. Chem. Rev. 2007, 107, 5133. (d) Khiar, N. ；Fernandez, I.； Alcudia, F. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 123. (e) Bower, J. F. ；Martin, C. J. ；Rawson, D. J. ；Slawin, A. ；ffilliams, J. J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 11996, 333. (f)Alle, J. V.； Bower, J. F. ；ffilliams, J. M. J. Tetrahedron:Asymmetry 1994, 5, 1895 ； (g) Schenkel, L. B. ；Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 545. (h) Bolm, C. ；Martin, M. ；Simic, 0. ；Verrucci, M. Org. Lett. 2003, 5, 427。但是文獻中所報道配體基本都是由已知手性源合成，缺乏獨立原創(chuàng) 性。同時該類配體基本都應(yīng)用于不對稱加成反應(yīng)中，其應(yīng)用具有局限性。金屬銠催化的不 對稱烯丙基化雖然已有研宄，但文獻報道較少，機理不完善，而且鮮有新型配體催化此類反 應(yīng)的報道。.到前為止，少有文獻報道非已知手性源合成亞砜類配體，因而此類配體的合成 及應(yīng)用無論在催化機理研宄和實際應(yīng)用上都有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種新型的雙手性 亞砜-烯配體類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0004] 本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
[0005] -種雙手性亞砜-烯配體化合物，該化合物的分子式如下：
[0006]
[0007] 其中*為手性原子，R1選自C ^C16的烷基、C 4-C1(l的含N、0或硫的雜環(huán)基或C 4_C1Q 的含N、0或硫的雜芳基、芳基，R2選自C 4-C1(l的含N、0或硫的雜環(huán)基或C 4-C1(l的含N、0或 硫的雜芳基、芳基。
[0008] 芳基為苯基或取代芳基。
[0009] 雙手性亞砜-烯配體化合物的制備方法包括以下步驟：
[0010] 在有機溶劑二氯甲烷中，控制反應(yīng)溫度為15°C~40°C，以鄰氨基苯硫酚鈉和烯丙 基碳酸甲酯化合物為原料，以[Ir(COD)Cl]2與配體作用生成的銥絡(luò)合物作為催化劑，在添 加劑的作用下反應(yīng)12_24h制得3-取代烯丙基鄰氨基苯硫醚類化合物。在有機溶劑四氫呋 喃和異丙醇中，控制溫度在20°C _35°C，以3-取代烯丙基鄰氨基苯硫醚類化合物為原料，在 鄰硝基苯磺酰肼和三乙胺作用下，還原得到3-取代丙基鄰氨基苯硫醚類化合物。在有機溶 劑二氯甲烷中，控制溫度在-20°C -15°C，以3-取代丙基鄰氨基苯硫醚類化合物為原料，在 間氯過氧化苯甲酸作用下，氧化得到3-取代丙基鄰氨基苯基亞砜類化合物。在有機溶劑四 氫呋喃中，控制溫度在60°C -70°C，以3-取代α，β -不飽和醛和3-取代丙基鄰氨基苯基 亞砜類化合物為原料，在鈦酸四異丙酯和硼氫化鈉作用下，得到雙手性亞砜-烯配體類化 合物。
[0012] 其中LFeHnga為手性配體，KOAc是醋酸鉀，DCM是二氯甲烷，rt是室溫，NBSH是鄰硝 基苯磺酰肼，THF是四氫呋喃，iPrOH是異丙醇，mCPBA是間氯過氧化苯甲酸，Ti (丨?1〇)4是 四異丙氧基鈦酸醋，reflux表示回流，NaBH4是硼氫化鈉。
[0013] 第一步中，所述的烯丙基碳酸甲酯化合物、鄰氨基苯硫酚鈉、[Ir(C0D)C1]2、配體、 醋酸鉀的摩爾比為 2. 5:1: (0· 01-0. 5) : (0· 02-0. 1) :5。
[0014] 作為優(yōu)選，控制反應(yīng)溫度為20°C -30°C。
[0015] 所述的鄰氨基苯硫酚鈉的結(jié)構(gòu)式為 '·'d.
[0016] 所述的烯丙基碳酸甲酯化合物結(jié)構(gòu)式為：
[0017] 所述的配體為光學純配體，結(jié)構(gòu)式如下：
[0018]
[0019] 第二步中，所述的3-取代烯丙基鄰氨基苯硫醚、NBSH，三乙胺的摩爾比為 1:1. 2-2. 5:4-10〇
[0020] 所述的四氫呋喃和異丙醇的摩爾比為1:1-2。
[0021] 第三步中，所述的3-取代丙基鄰氨基苯硫醚和mCPBA的摩爾比為1:1。
[0022] 作為優(yōu)選，控制反應(yīng)溫度為0°C，控制反應(yīng)時間為20分鐘。
[0023] 第四步中，所述的3-取代丙基鄰氨基苯基亞砜、四異丙氧基鈦酸酯、硼氫化鈉的 摩爾比為1:2:4。
[0024] 采用本發(fā)明方法所得產(chǎn)物3-取代丙基雙手性亞砜-烯配體類化合物可以經(jīng)過薄 層層析或柱層析的方法來分離。如用薄層層析、柱層析的方法，所用展開劑為非極性溶劑與 極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為石油醚-二氯甲烷，石油醚-乙酸乙酯，石油醚-乙醚 等混合溶劑，其體積比可以分別為：非極性溶劑：極性溶劑=5-1:1。例如：石油醚/乙酸乙 醋=5-3/1，石油醚/二氯甲燒=3-1/1。
[0025] 本發(fā)明提供了一種新型的合成新型手性亞砜配體的方法。該方法所用手性源來源 于自己開發(fā)的手性硫源，具有獨立原創(chuàng)性。合成的新型手性亞砜只需要一步反應(yīng)就能得到 雙手性亞砜-烯配體。
[0026] 將該配體應(yīng)用于金屬銠催化的不對稱烯丙基化反應(yīng)中，有良好的催化活性。一種 新型雙手性亞砜-烯配體化合物的應(yīng)用，其反應(yīng)步驟如下：
[0027] 在有機溶劑中，控制反應(yīng)溫度為_78°C~30°C，以丙二酸二甲酯鈉鹽和支鏈烯丙 基碳酸甲酯化合物為原料，以[Rh(C 2H4)Cl]2與雙手性亞砜-烯配體作用生成的絡(luò)合物作為 催化劑，在添加劑的作用下反應(yīng)24_48h制得3-取代烯丙基丙二酸二甲酯類化合物。
[0028] 其反應(yīng)方程式如下

[0029] 其中5為上文中合成的新型雙手性亞砜-烯配體，Add.是上文提到的各種添加劑 及組合，Sol.為有機溶劑，T為反應(yīng)溫度。
[0030] 支鏈烯丙基碳酸酯類化合物結(jié)構(gòu)式為 丙二酸二甲酯鈉結(jié)構(gòu)式為
其中R3任意選自C ^C16的烷基、C 4-C1(l的含N、0或硫的雜環(huán)基或者C 4-C1Q的 含N、0或硫的雜芳基、芳基。
[0031] 所述的添加劑選自磷酸鉀、碳酸銫、氟化銫、氯化銫、氯化鋰、溴化銀或四正丁基氟 化銨中的一種或幾種的組合。
[0032] 所述的有機溶劑為苯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、 1，4-二氧六環(huán)或乙腈。
[0033] 采用本發(fā)明方法所得產(chǎn)物3-取代烯丙基丙二酸二甲酯類化合物可以經(jīng)過薄層層 析、柱層析或減壓蒸餾的方法來分離。如用薄層層析、柱層析的方法，所用展開劑為非極性 溶劑與極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為石油醚-二氯甲烷，石油醚-乙酸乙酯，石油 醚-乙醚等混合溶劑，其體積比可以分別為：非極性溶劑：極性溶劑=20-10 :1。例如：石油 醚/乙酸乙醋=20-10/1，石油醚/二氯甲燒=15-10/1。
[0034] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用的合成方法步驟簡潔，手性源和配體結(jié)構(gòu)骨架均獨 立原創(chuàng)。同時，我們將這類新型配體應(yīng)用在金屬銠催化的不對稱烯丙基化反應(yīng)中，具有優(yōu)異 的區(qū)域選擇性和良好的對映選擇性。
【具體實施方式】
[0035] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。
[0036] 實施例1~8
[0037] 3-取代丙基鄰氨基苯基硫醚類化合物的合成
[0038] 反應(yīng)方程式為
[0039]
[0040] 在干燥的氬氣保護的反應(yīng)管內(nèi)，依次加入化合物2 (LOmmol)、鄰硝基苯磺酰肼 (NBSH) (2. Ommol)和三乙胺（4. Ommol)，加入 THF(5. OmL)和 iPr0H(5. OmL)。30 °C 下反應(yīng) 12h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶劑后殘留物柱層析得到目標產(chǎn)物3(石油醚/乙酸乙酯= 10:1，v/v)
[0041] 當R1不同時，目標產(chǎn)物3的結(jié)構(gòu)及性質(zhì)分別如下：
[0042] 實施例1
[0043] 目標產(chǎn)物3: (R) -2- (1-苯基丙基硫代）苯胺
[0044]
[0045] 白色固體，熔點 89. 5-90. 4 °C，85 % 收率，97 % ee[手性柱 OD-H(0· 46cm x25cm);正己燒/異丙醇=90/10 ;流速=1.0 mL/min ;檢測波長=214nm ;tK = 6. 378(minor), 7. 212(major)min].
[0046] [a ]D2。=+120. 3。（c I. 0, CHCl 3).
[0047] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 7. 26-7. 19 (m，3H)，7. 31-7. 13 (m，3H)，7. 10-7. 06 (m，I H), 6. 66 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 6. 58 (t, J = 7. 2Hz, 1H), 4. 20 (br, 2H), 3. 86 (dd, J = 6. 4, 6. 8Hz ,1H), 2. 05-1. 92 (m, 2H), 0. 89 (t, J = 7. 2Hz, 3H) ppm.
[0048] 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ = 149. 0, 141. 9, 137. 4, 130. 0, 128. 2, 127. 6, 126. 9, 118 ? 1，116. 9, 114. 7, 54. 8, 28. 7, 12. 3ppm.
[0049] IR (KBr) : v (cm-1) = 3458, 3354, 3067, 3024, 2963, 2925, 2869, 1596, 1474, 1304， 734, 701.
[0050] HRMS (ESI+) calcd for C15H17NNaOS [M+Na] +:282. 0923, Found:282. 0925.
[0051] 實施例2
[0052] 目標產(chǎn)物3: (S)-2-(I-(3-甲氧基苯基）丙基硫代）苯胺
[0053]
[0054] 白色固體，熔點 72. 8-73. 8 °C，88 % 收率，94 % ee[手性柱 AD-H(0· 46cm x25cm);正己燒/異丙醇=90/10 ;流速=1.0 mL/min ;檢測波長=214nm ;tK = 7. 836(minor), 9. 287(major)min].
[0055] [a ]D2。=-150. 2。（c I. 0, CHCl 3).
[0056] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 7. 18-7. 14 (m，2H)，7. 10-7. 06 (m，1H)，6. 78-6. 73 (m ,2H), 6. 65 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 6. 58 (dt, J= 1.2, 7. 6Hz, 1H), 4. 20 (br, 2H), 3. 82 (dd, J = 6. 4, 6. 4Hz, 1H), 3. 72 (s, 3H), 2. 01-1. 92 (m, 2H), 0. 90 (t, J = 7. 2Hz, 3H) ppm.
[0057] 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 159. 4, 149. I, 143. 6, 137. 4, 130.1 , 129. 2, 119. 9, 118 .2, 117. 0, 114. 7, 113. 8, 112. 6, 55. I, 54. 8, 28. 6, 12. 3ppm.
[0058] IR (KBr) : v (cm-1) = 3462, 3048, 2963, 2925, 2873, 2826, 1257, 743, 700.
[0059] HRMS (ESI+) calcd for C16H19NNaO2S [M+Na] +:298. 1080, Found: 282. 1082.
[0060] 實施例3
[0061] 目標產(chǎn)物3: (S)-2-(I-(4-甲氧基苯基）丙基硫代）苯胺
[0062]
[0063] 白色固體，熔點 99. 0-99. 4 °C，90 % 收率，94 % ee[手性柱 AD-H(0· 46cm x25cm);正己燒/異丙醇=90/10 ;流速=1.0 mL/min ;檢測波長=214nm ;tK = 8.181 (minor), 8. 944(major)min].
[0064] [a ]D2。=-229. 4。（c I. 0, CHCl 3).
[0065] 蟲匪1?(4001取，0)(：13)3=7.4((1，了 = 7.6泡，1!1)，7.09-7.04(111，3!1)，6.81-6· 76 (m, 2H), 6. 63 (d, J = 7. 6Hz, 1H), 6. 57 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 4. 20 (br, 2H), 3. 83 (dd, J = 6. 0, 6. 0Hz, 1H), 3. 74 (s, 3H), 2. 01-1. 87 (m, 2H), 0. 86 (t, J = 7. 2Hz, 3H) ppm.
[0066] 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ = 158. 4, 149. 0, 137. 3, 133. 9, 129. 9, 128. 6, 118. 0, 117 ? 1，114. 6, 113. 5, 55. 1，54. 1，28. 8, 12. 2ppm.
[0067] IR (KBr) : v (cm-1) = 3452, 3058, 2963, 2925, 2879, 2856, 1157, 742, 699.
[0068] HRMS (ESI+) calcd for C16H19NNaO2S [M+Na] +:298. 1080, Found: 298. 1085.
[0069] 實施例4
[0070] 目標產(chǎn)物3: (S) -2- (I- (3-苯氧基苯基）丙基硫代）苯胺
[0071]
[0072] 無色液體，87%收率，91% ee[手性柱AD-H(0· 46cm X 25cm);正己燒/異丙醇= 90/10 ;流速=1.0 mL/min ;檢測波長=214nm ;tR= 13. 237 (major)，14. 480 (minor) min] ·
[0073] [a ]D2。=-53. 2。（c I. 0, CHCl 3).
[0074] 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ = 7· 30-7. 28 (m，2H)，7· 21 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7· 13-7. 0 6 (m，3Η)，6· 95 (d，J = 8· 0Hz，1Η)，6· 91-6. 88 (m，2Η)，6· 85-6. 82 (m，1Η)，6· 81-6. 80 (m，1Η)， 4. 19 (br, 2Η), 3. 84 (dd, J = 6. Ο, 6. 4Hz, 1Η), 2. 00-1. 90 (m, 2Η), 0. 91 (t, J = 7. 2Hz, 3Η) ppm.
[0075] 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ = 157. 3, 156. 7, 149. 0, 144. 2, 137. 4, 130. 1，129. 6, 129 .5, 122. 9, 122. 8, 118. 6, 118. 4, 117. 7, 116. 8, 114. 8, 54. 4, 28. 6, 12. 4ppm.
[0076] IR (KBr) : ν (cm-1) = 3472, 3088, 2963, 2935, 2890, 2877, 1208, 746, 705.
[0077] HRMS (ESI+) calcd for C21H21NNaOS [M+Na] +:358. 1236, Found:358. 1230.
[0078] 實施例5
[0079] 目標產(chǎn)物3: (S)-2-(I-(3-三氟甲基苯基）丙基硫代）苯胺
[0080]
[0081] 無色液體，90%收率，91% ee[手性柱AD-H(0. 46cm X 25cm);正己燒/異丙醇= 90/10 ;流速=1.0 mT,/mi η ;檢測波長=214nm ;tR= 7· 258 (major)，8· 764 (minor) min] ·
[0082] [a ]D20=-136. 5。（c I. 0, CHCl 3).
[0083] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 7. 44 (dd，J = I. 2, 6. 8Hz，2H)，7. 33-7. 29 (m，3H)，7. I 0-7. 05 (m, 1H), 7. 03 (dd, J = I. 2, 7. 6Hz, 1H), 6. 65 (dd, J = I. 2, 8. 0Hz, 1H), 6. 54 (dt, J = I. 2, 7. 6Hz, 1H), 4. 21 (br, 2H), 3. 92 (dd, J = 6. 0, 6. 0Hz, 1H), 2. 08-1. 94 (m, 2H), 0. 93 (t, J =7. 2Hz, 3H) ppm
[0084] 19F NMR(75MHz, CDCl3) δ =-62. 52.
[0085] 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ = 149. 0, 143. 6, 137. 4, 131. 0, 130. 4, 130. 4 (q, J = 31. 9Hz)，128. 6, 124. 5 (q，J = 3. 8Hz)，124. 0 (q，J = 270. 6Hz)，123. 7 (q，J = 3. 8Hz)，118. 2 ，116. 0, 114. 8, 54. 1，28. 3, 12. 3ppm.
[0086] IR(KBr) : Vniax (cm-1) = 3420, 3067, 2969, 2930. 2890, 1621，1330, 704.
[0087] HRMS (ESI+) calcd for C16H16F3NNaS [M+Na] +:334. 0848, Found:334. 0845.
[0088] 實施例6
[0089] 目標產(chǎn)物3: (S)-2-(l_(3, 5-二甲氧基苯基）丙基硫代）苯胺
[0090]
[0091] 無色液體，91%收率，94% ee[手性柱AD-H(0. 46cm X 25cm);正己燒/異丙醇= 90/10 ;流速=1.0