含米卡芬凈的凍干組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含米卡芬凈的凍干組合物及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 米卡芬凈鈉（Micafungin sodium，商品名：米開民? )是安斯泰來公司研制的棘 白菌素類抗真菌藥物，2002年首次在日本上市，2005年5月通過FDA批準在美國上市，適應 癥為為由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血癥、呼吸道真菌病、胃腸道真菌病。結構式如下：
[0003]
[0004] 米卡芬凈鈉是一種白色或類白色無定型粉末狀化合物，對光敏感，具有引濕性，易 溶于水、等滲氯化鈉溶液、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜，微溶于甲醇，幾乎不溶于乙腈、乙 醇（95%)、丙酮、乙醚和正己烷。該化合物顯示出較差的流動性，因而不具粉末填充操作所 期望的物理化學特性，此外在水溶液中穩(wěn)定性較差，也不適合開發(fā)作為液體劑型。目前上市 劑型為注射用凍干粉針劑。
[0005] 原研公司的專利ZL00801216. 4中公開了一種包含米卡芬凈鈉的凍干形式的藥物 組合物，其中含有選自多糖、雙糖、氯化鈉或其組合的穩(wěn)定劑，多糖的實例為葡聚糖、淀粉、 纖維素和透明質(zhì)酸；雙糖的實例為乳糖、麥芽糖和蔗糖。然而，以乳糖為穩(wěn)定劑時，由于乳糖 是由牛奶提煉生產(chǎn)的，乳糖中的雜蛋白可能引起過敏反應而導致嚴重不良反應，因此用于 靜脈注射具有較大風險。此外，以蔗糖為穩(wěn)定劑時，產(chǎn)品穩(wěn)定性差，有關物質(zhì)含量高。
[0006] 為了提高凍干組合物的穩(wěn)定性，CN201110034055. 0公開了一種用于抗真菌的藥用 組合物，包含米卡芬凈或其鹽，以及穩(wěn)定劑海藻糖。注射制劑中應盡可能采用注射劑常用輔 料，目前海藻糖作為注射劑輔料尚處于安全性研究階段，且該藥用輔料海藻糖在國內(nèi)無生 產(chǎn)，完全依賴進口，制劑成本高。
[0007] CN201110427784. 2公開了一種米卡芬凈注射制劑組合物，包含米卡芬凈或其鹽， 賦形劑優(yōu)選為甘露醇和乳糖的混合物。CN201310150069. 8公開了一種米卡芬凈或其鹽的 藥物組合物，包含米卡芬凈或其鹽和賦形劑，其中賦形劑優(yōu)選為葡聚糖和葡萄糖的混合物。 CN201310151783. 9公開了一種用于抗真菌的藥物組合物，包含米卡芬凈或其鹽和賦形劑， 其中賦形劑優(yōu)選為葡聚糖和蔗糖的混合物。由于注射劑的特殊性，所用輔料的種類及用量 應盡可能少。上述組合型穩(wěn)定劑由于增加了輔料種類，也增加了質(zhì)控難度和用藥風險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的包含米卡芬凈的凍干組合物及其制備方法。
[0009] 根據(jù)上述目的，本發(fā)明提供以下技術方案：
[0010] 一種穩(wěn)定的米卡芬凈凍干組合物，該凍干組合物包含：
[0011] 1)式（I)米卡芬凈或其藥學上可接受的鹽為活性成分，
[0012]
[0013] 2)藥學上可接受的賦形劑，以及
[0014] 3)任選的pH調(diào)節(jié)劑。
[0015] 所述賦形劑選自多糖、雙糖、氯化鈉的一種或其組合。優(yōu)選地，所述多糖可以是葡 聚糖、淀粉、纖維素和/或透明質(zhì)酸；所述雙糖可以是乳糖、麥芽糖和/或蔗糖。優(yōu)選地，所 述賦形劑選自乳糖、麥芽糖和蔗糖；更優(yōu)選為蔗糖。
[0016] 所述米卡芬凈與賦形劑的重量比為1: (2~6)，優(yōu)選1: (3~4)。
[0017] 所述pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸、鹽酸、醋酸、磷酸二氫鈉或氫氧化鈉，優(yōu)選枸櫞酸和/ 或氫氧化鈉。
[0018] 所述凍干組合物的水溶液的pH值為4. 0~7. 5,優(yōu)選5~6,例如5. 5。
[0019] 所述藥學上可接受的鹽包括但不限于米卡芬凈的堿金屬鹽（例如鈉鹽、鉀鹽等）、 堿土金屬鹽（例如鈣鹽、鎂鹽等）、銨鹽、有機胺鹽（例如三乙胺鹽、吡啶鹽等）。優(yōu)選為米 卡芬凈鈉。
[0020] 本發(fā)明還提供一種制備上述凍干組合物的方法，包括將米卡芬凈或其藥學上可接 受的鹽、賦形劑和任選的pH調(diào)節(jié)劑溶解于注射用水中，并凍干所得溶液的步驟，其特征在 于，在冷凍過程中，所述溶液冷凍至約0~-l〇°C時，同時施以超聲處理直至溶液凍結，然后 停止超聲，進行冷凍干燥，該冷凍干燥可以為常規(guī)冷凍干燥。優(yōu)選地，當所述溶液冷凍至約 0~-5°C，同時施以超聲處理直至溶液凍結，得凍結制品。
[0021] 所述超聲處理優(yōu)選為脈沖超聲。超聲頻率為25~40kHz ;電功率為80~150W ;占 空比（超聲工作時間/間隙時間）為（1~10) : 1，優(yōu)選為（2. 5~5) : 1。
[0022] 在一種具體的實施方式中，所述制備上述凍干組合物的方法，包括步驟：
[0023] 1)將米卡芬凈或其藥學上可接受的鹽以及賦形劑溶于注射用水中，任選地加入 pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH至4. 0~7. 5,將所得溶液過濾，分裝，得藥液制品；
[0024]2)將藥液制品冷凍至約0~-10°C，同時進行超聲處理直至藥液凍結，得凍結制 品；
[0025] 3)停止超聲，將凍結制品經(jīng)冷凍干燥，得到凍干組合物。
[0026] 步驟1)中，所述溶液的pH優(yōu)選為5~6,更優(yōu)選5. 5。
[0027]步驟1)中，所述米卡芬凈與賦形劑的重量比為1: (2~6)，優(yōu)選1: (3~5)，更優(yōu) 選1:4。當活性成分為米卡芬凈鹽時，用量可根據(jù)所述比例進行相應換算。
[0028] 步驟1)中，所述賦形劑選自多糖、雙糖、氯化鈉的一種或其組合。所述多糖可以是 葡聚糖、淀粉、纖維素和/或透明質(zhì)酸；所述雙糖可以是乳糖、麥芽糖和/或蔗糖。優(yōu)選地， 所述賦形劑選自乳糖、麥芽糖和蔗糖，更優(yōu)選為蔗糖。
[0029] 步驟1)中，所述pH調(diào)節(jié)劑選自枸櫞酸、鹽酸、醋酸、磷酸二氫鈉或氫氧化鈉，優(yōu)選 枸櫞酸和/或氫氧化鈉，其可以任選地配制為水溶液的形式。
[0030] 步驟1可在室溫下進行。也可以按照處方，將米卡芬凈或其藥學上可接受的鹽以 及賦形劑溶于部分放冷的注射用水中，任選地加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH至4. 0~7. 5,補 水至全量，將所得溶液過濾，分裝，得藥液制品。
[0031] 步驟2)中，所述藥液制品是在非直接接觸的條件下進行超聲處理，防止藥液污 染。例如，所述藥液制品可以在含有冷凍液的凍干機中進行冷凍，通過對冷凍液進行超聲 處理，使藥液在超聲條件下冷卻，得到凍結制品。所述冷凍液可以是本領域已知的任意冷凍 液，例如包括但不限于40 %~60 %乙二醇溶液，45 %~90 %乙醇溶液等。
[0032] 步驟2)中，所述超聲處理優(yōu)選為脈沖超聲。超聲頻率為25~39kHz ;電功率為 80~150W ;占空比為（1~10) :1，優(yōu)選為（2. 5~5) :1。視情況，超聲時間通常為1~10 分鐘。
[0033]步驟2)中，優(yōu)選地，當所述藥液制品冷凍至約0~_5°C，同時施以超聲處理直至藥 液凍結，得凍結制品。
[0034] 步驟3)中，所述冷凍干燥可按本領域已知的常規(guī)方法進行，本領域技術人員可根 據(jù)具體賦形劑適當?shù)卣{(diào)整凍干曲線。例如，以蔗糖為賦形劑時，優(yōu)選地將凍干制品放入冷凍 干燥箱，隔板溫預先降至_42°C，保溫4小時，真空抽至0. 2mbar或以下，隨后升溫至-20°C 進行一次升華，待制品水線消失后，升溫至30°C，真空抽至最低進行解析干燥，得到凍干組 合物。
[0035] 本發(fā)明所述的凍干組合物可以是注射用凍干粉針劑的形式。
[0036] 現(xiàn)有技術中通過常規(guī)方法獲得的米卡芬凈鈉凍干組合物，生產(chǎn)周期較長，例如以 蔗糖為穩(wěn)定劑時，凍干周期更長達約78h，并且產(chǎn)品一致性差、水分含量高，儲存期間穩(wěn)定性 較差，因此現(xiàn)有制劑中不適合單獨以蔗糖作為賦形劑。本發(fā)明人在制劑研究中意外地發(fā)現(xiàn)， 在凍干過程中輔助以適當?shù)某曁幚聿粌H明顯縮短凍干周期，且凍干制品水分含量低且均 一，儲存期間有關物質(zhì)含量低，穩(wěn)定性更好；以蔗糖為穩(wěn)定劑的凍干組合物同樣可用于制備 凍干制劑，對于米卡芬凈鈉以及其他藥物凍干制劑的生產(chǎn)有極為重要的意義。
【具體實施方式】
[0037] 通過以下具體實施例可以進一步理解本發(fā)明的特點和優(yōu)點，但應注意的是，以下 實施例僅為解釋說明的目的，而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例中使用的材料和 試劑均為普通市售產(chǎn)品。
[0038] 主要儀器：LGJ-12型普通凍干機，北京松源華興科技發(fā)展有限公司；GL-400SD多 頻超聲波細胞破碎儀，南京先歐儀器制造有限公司；Epsilon 2-6D型冷凍干燥機，德國 Christ 公司。
[0039] 實施例1
[0040]
[0041] 制備方法：在室溫下，將蔗糖溶于100ml放冷的注射用水中，加入約0. lg枸櫞酸 和適量0. 1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH至5~6,加入米卡芬凈鈉攪拌至溶解，加注射用水 至125ml ;將所得藥液經(jīng)0. 20 y m無菌濾膜過濾，分裝至50支10ml西林瓶，每支2. 5ml，半 壓塞。將含藥液的西林瓶置于普通凍干機冷阱內(nèi)的托盤中冷卻，托盤內(nèi)冷凍液為60%乙二 醇溶液，冷凍液液面與西林瓶內(nèi)藥液面齊平，當藥液溫度冷卻至約〇°C時，啟動多頻超聲波 細胞破碎儀對冷凍液進行脈沖式超聲處理，超聲頻率25kHz，電功率150W，占空比（超聲工 作時間/間隙時間）2. 5:1，直至藥液凍結。然后，將西林瓶放入冷凍干燥箱，隔板溫預先降 至-42°C，保持4小時，真空抽至0. 2mbar，隨后升溫至-20°C進行一次升華，待制品水線消失 后，升溫至30°C，真空抽至最低進行解析干燥，壓塞，出箱，即得。
[0042] 實施例2
[0043]
[0044]
[0045] 制備方法：在室溫下，將蔗糖溶于100ml放冷的注射用水中，加入約0. lg枸櫞酸 和適量0. 1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH至5~6,加入米卡芬凈鈉攪拌至溶解，加注射用水 至125ml ;將所得藥液經(jīng)0. 20 y m無菌濾膜過濾，分裝至50支10ml西林瓶，每支2. 5ml，半 壓塞。將含藥液的西林瓶置于普通凍干機冷阱內(nèi)的托盤中冷凍，托盤內(nèi)冷凍液為60%乙二 醇溶液，冷凍液液面與西林瓶內(nèi)藥液面齊平，當藥液溫度冷卻至約_2°C時，啟動多頻超聲波 細胞破碎儀對冷凍液進行脈沖式超聲處理，超聲頻率30kHz，電功率100W，占空比4:1，直至 藥液凍結。然后，將西林瓶放入冷凍干燥箱，隔板溫預先降至_42°C，保持4小時，真空抽至 0. 2mbar，隨后升溫至-20°C進行一次升華，待制品水線消失后，升溫至30°C，真空抽至最低 進行解析干燥，壓塞，出箱，即得。
[0046] 實