專利名稱：一種高純度環(huán)肽類物質(zhì)的晶體及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物晶體，更具體地涉及ー種高純度環(huán)肽類物質(zhì)的晶體及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
真菌感染已經(jīng)成為免疫缺陷病人發(fā)病率和死亡率居高不下的主要原因。在過去的20年里，霉菌感染的發(fā)病率顯著增加。真菌感染的高危人群包括重癥病人，外科病人以及那些患有HIV感染，血癌和其它腫瘤疾病的病人。那些經(jīng)過器官移植的病人同樣是真菌感染的聞危人群。棘球白素作為ー類新的抗真菌藥物，在治療由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。這類藥物又以卡泊芬凈和米卡芬凈為代表。棘球白素類藥物通過抑制I，3-β糖苷鍵的形成來抑制真菌，從而更好地減小了對人體的傷害，在高效的同時盡可能的降低了副作用，因此它們在使用過程中比傳統(tǒng)抗真菌藥更安全。FK463，又名米卡芬凈鈉，為如式II所示的化合物(R為鈉離子)，由日本藤澤公司(Japan Fujisawa Toyama Co. ,Ltd,Takaoka Plant)開發(fā)，其商品名為米開民(Mycamine),目前作為靜脈給藥的抗真菌藥在多個國家銷售。它是以FR901379，如式III所示化合物(R為鈉離子或氫離子)為前體通過酶解除掉側(cè)鏈后得到FR179642，如式I所示化合物，(R為氫離子或鈉離子)，(具體方法參見美國專利US5376634，EP0431350及中國專利CN1161462C，)然后經(jīng)過化學(xué)修飾得到的，具體制備及純化方法參見專利公開W09611210，W09857923, W02004014879。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)肽類物質(zhì)的晶體A，其結(jié)構(gòu)如式I所示，其中R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子，所述晶體A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2Θ角有峰7·1±0·2。，8·0±0·2。，14·7±0·2。，16·8±0·2°，18.9±0.2。，20.3±0.2。，21.1±0.2。；
2.如權(quán)利要求I所述的環(huán)肽類物質(zhì)的晶體Α，其特征在于，所述晶體A的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2 Θ角還有峰7. 3±0. 2 °，11.9±0. 2°，12. 3±0. 2°，16·1±0·2 °，18·5±0·2 °，19·6±0·2 °，22. I ±0. 2，22. 8±0· 2 °，23·1±0·2 °，24·3±0·2°，25·4±0·2°，28·3±0·2°，33·5±0·2°。
3.一種環(huán)肽類物質(zhì)的晶體B，其結(jié)構(gòu)如式I所示，其中R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子，所述晶體B的X-射線粉末射(XRPD)圖上在下述2 Θ角有峰7. 3±0. 2°，11·9±0·2 °，12·8±0·2 °，16·8±0·2 °，19·6±0·2 °，21·1±0·2 °，22·1±0·2 °，22·8±0·2°，24·3±0·2°，25·4±0·2°。
4.一種環(huán)肽類物質(zhì)的晶體C，其結(jié)構(gòu)如式I所示，其中R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子，所述晶體C的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2Θ角有峰8·6±0·2°，11·9±0·2°。
5.一種環(huán)肽類物質(zhì)的晶體D，其結(jié)構(gòu)如式I所示，其中R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子，所述晶體D的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2 Θ角有峰5·6±0·2°，14·4±0·2°，19·8±0·2°，22·7±0·2°，23·0±0·2°，23·9±0·2°。
6.如權(quán)利要求5所述的環(huán)肽類物質(zhì)的晶體D，其特征在于，所述晶體D的X-射線粉末射(XRPD)圖上在下述 2 Θ 角還有峰7. 4±0· 2°，8·2±0·2°，9·7±0·2°，12·2±0·2°，16.5±0.2°，18·6±0·2。，22·3±0·2。，28·2±0·2。。
7.—種環(huán)肽類物質(zhì)的晶體Ε,其結(jié)構(gòu)如式I所示,其中R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子，所述晶體E的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2Θ角有峰9·7±0·2°，19·8±0·2°，23·0±0·2°。
8.一種環(huán)肽類物質(zhì)的晶體F，其結(jié)構(gòu)如式I所示，其中R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子，所述晶體F的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2 Θ角有峰7·0±0·2°，7·9±0·2°，12·6±0·2°，14·1±0·2°，18·5±0·2°，20·6±0·2°，21·6±0·2°，35·6±0·2°。
9.如權(quán)利要求8所述的環(huán)肽類物質(zhì)的晶體F，其特征在于，所述晶體F的X-射線粉末射(XRPD)圖上在下述 2 Θ 角還有峰7. 3±0. 2°，12·1±0·2。，14·4±0·2。，16·7±0·2°，19·8±0·2°，21·1±0·2°，22·9±0·2°，23·6±0·2°，24·9±0·2°，30·7±0·2°。
10.一種環(huán)肽類物質(zhì)的晶體G，其結(jié)構(gòu)如式I所示，其中R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子，所述晶體G的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2Θ角有峰7·3±0·2°，19·8±0·2°，21·1±0·2°。
11.一種制備如權(quán)利要求I或2所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體A的方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 (a)將如式I所示化合物溶解在水或有機溶劑(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的PH ； (b)通過降溫和/或添加有機溶劑(i)得到如權(quán)利要求I或2所述環(huán)肽類物質(zhì)晶體A； 其中，所述有機溶劑(i)選自こ醇、正丙醇、異丙醇中的ー種或ー種以上。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)的溶解液控制pH在2.0至 5. O。
13.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，步驟(a)中所述溶解液的總體積計，其中含有如式I所示化合物50至500mg/ml。
14.一種制備如權(quán)利要求3或4所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步驟 (a)將如式I所示化合物溶解在水或有機溶劑(i)的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的PH ； (b)通過降溫和/或添加有機溶劑(i)得到如權(quán)利要求I或2所述環(huán)肽類物質(zhì)晶體A； (c)真空干燥步驟(b)所得的晶體A，控制水分含量，得到如權(quán)利要求3或4所述晶體； 其中，所述有機溶劑(i)選自こ醇、正丙醇、異丙醇中的ー種或ー種以上。
15.如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，所述控制水分含量小于6%，得到如權(quán)利要求4所述的晶體C ;控制水分含量范圍為6% _12%，得到如權(quán)利要求3所述的晶體B0
16.一種制備如權(quán)利要求5或6所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體D的方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 (a)將如式I所示化合物溶解在水或含甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的pH; (b)通過降溫和/或添加甲醇得到如權(quán)利要求5或6所述環(huán)肽類物質(zhì)晶體D。
17.一種制備如權(quán)利要求7所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體E的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步驟 (a)將如式I所示化合物溶解在水或含有甲醇的水性溶液中，控制含式I化合物的溶解液的PH ； (b)通過降溫和/或添加甲醇得到如權(quán)利要求5或6所述環(huán)肽類物質(zhì)晶體D；(C)真空干燥步驟(b)所得的晶體D，控制水分含量，得到所述晶體E。
18.一種制備如權(quán)利要求8或9所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體F的方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 (a)將如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH； (b)通過降溫得到如權(quán)利要求8或9所述環(huán)肽類物質(zhì)晶體F。
19.一種制備如權(quán)利要求10所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體G的方法，其特征在于，所述的方法包含以下步驟 (a)將如式I所示化合物溶解在水中，控制含式I化合物的溶解液的pH； (b)通過降溫得到如權(quán)利要求8或9所述環(huán)肽類物質(zhì)晶體F； (c)真空干燥步驟(b)所得的晶體F，控制水分含量，得到所述晶體G。
20.一種如權(quán)利要求1-10任一所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體的用途，其特征在于，用于制備如式II所示的化合物，其中R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子
21.一種如權(quán)利要求1-10任一所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體的用途，其特征在于，用于制備治療真菌感染的藥物。
22.ー種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有如權(quán)利要求1-10任一所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體和藥學(xué)上可接受的載體。
23.—種如權(quán)利要求22所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 將如權(quán)利要求ι- ο任一所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體和藥學(xué)上可接受的載體混合，得到如權(quán)利要求22所述的藥物組合物。
24.一種環(huán)肽類物質(zhì)的組合物，其特征在于，所述的組合物中含有權(quán)利要求I或2所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體A、權(quán)利要求3所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體B和權(quán)利要求4所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體C中的ー種或多種混合物。
25.一種環(huán)肽類物質(zhì)的組合物，其特征在于，所述的組合物中含有權(quán)利要求5或6所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體D和權(quán)利要求7所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體E。
26.一種環(huán)肽類物質(zhì)的組合物，其特征在于，所述的組合物中含有權(quán)利要求8或9所述的環(huán)肽類物質(zhì)晶體F和權(quán)利要求10所述的環(huán)肽 類物質(zhì)晶體G。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度結(jié)晶型環(huán)肽類物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)如式I所示，其中，R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子。并且公開了它們的制備方法和用途。式I
文檔編號C07K7/56GK102659930SQ20121009035
公開日2012年9月12日 申請日期2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月30日
發(fā)明者劉石東, 唐志軍, 季曉銘, 張兆利, 張曉 , 王修勝 申請人:上海天偉生物制藥有限公司