專利名稱：一種順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物制備方法，具體地，涉及一種順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽是一種非常重要的醫(yī)藥及其他化學(xué)添加劑的中間體，國(guó)際每年的需求量大約在10噸左右，基本全部是國(guó)外廠商制造，國(guó)內(nèi)還未見(jiàn)能大量生產(chǎn)的企業(yè)。目前合成順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的工藝是以2-環(huán)戊烯酮為原料，二氯甲烷為溶劑，醋酸，加疊氮鈉或疊氮三甲基硅烷進(jìn)行反應(yīng)，氫化還原然后硼氫化鈉還原，得到產(chǎn)物。 工業(yè)化手段非常低，使用劇毒試劑并且有爆炸潛在危險(xiǎn)，生產(chǎn)工藝落后。導(dǎo)致該合成工藝的產(chǎn)率低下，合成的順式3-氨基-環(huán)戊醇的純度低，提純復(fù)雜，能耗大，原料成本過(guò)高，污染較嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有的缺陷，提供了一種產(chǎn)率高、純度高、成本低廉、安全無(wú)污染的順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的制備方法。為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是，順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的合成方法，以芐氧羰基羥胺和環(huán)戊二烯為原料，5攝氏度下進(jìn)行反應(yīng)，用高碘酸鈉催化關(guān)環(huán)，縮短反應(yīng)時(shí)間，然后室溫氫化開(kāi)環(huán)并脫去保護(hù)基芐氧羰基，采用成鹽結(jié)晶方式析出純度較高的類白色固體粉末順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽。具體地，包括以下步驟
(1)順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體A的制備按摩爾比I:2-2. 5，分別取芐氧羰基氯和鹽酸羥胺，溶解于二氯甲烷中，常溫下反應(yīng)10小時(shí)-16小時(shí)，純化反應(yīng)生成物，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，干燥后去除剩余二氯甲烷，重結(jié)晶制得順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體A ;
(2)順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體B的制備按摩爾比2.2-4:1，分別取重蒸環(huán)戊二烯和步驟(I)制得的順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體A，溶解于二氯甲烷中，在0°C _5°C的溫度下，加入高碘酸鈉和四丁基溴化銨反應(yīng)4小時(shí)-6小時(shí)，純化生成物，制得順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體B ;
(3)順式3-氨基-環(huán)戊醇粗品的制備按摩爾比0.05-0. I :1，分別取催化劑和順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體B，溶解于甲醇中，室溫通氫氣到50Psi，反應(yīng)10-15小時(shí)，純化生成物，制得順式3-氨基-環(huán)戍醇粗品；
(4)順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽粗品的制備按摩爾比4-8:1，將鹽酸甲醇溶液在0°C _5°C溫度下加入步驟(3)制得的順式3-氨基-環(huán)戊醇粗品的甲醇溶液中，然后將溶劑在30°C -50°C下去除大部分甲醇，得到順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽粗品；
(5)終產(chǎn)物制得按體積比1:1.5-3，分別取乙酸乙酯和石油醚制成混合溶液，然后按質(zhì)量比1:3-5，將得到的順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽粗品加入該混合溶劑中，在_5°C -OV的溫度下進(jìn)行結(jié)晶，制得順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽；
具體地，步驟(I)所述去除剩余二氯甲烷的方法為30°C _40°C溫度下蒸餾去除。具體地，步驟(3)所述催化劑為鈀碳；所述鈀碳為10%的鈀碳。具體地，步驟(4)所述鹽酸甲醇的濃度為2m0l/L-4m0l/L。本發(fā)明所提出的順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的制備方法具有以下有益效果 本發(fā)明合成方法采用環(huán)戊二烯作為原料，降低了成本；采用高碘酸鈉催化合環(huán)代替?zhèn)?br> 統(tǒng)工藝中的疊氮鈉和硼氫化鈉還原，大幅降低了反應(yīng)危險(xiǎn)性，反應(yīng)溫和，操作性的安全性明顯提高，反應(yīng)從16 18小時(shí)的加熱變?yōu)榈蜏? 6小時(shí)，降低能耗，而且解決了疊氮鈉在反應(yīng)后處理時(shí)容易造成的潛在危險(xiǎn)，提高了產(chǎn)率；用成鹽結(jié)晶代替了上保護(hù)脫保護(hù)的柱層析純化，降低了純化難度，同時(shí)減少了溶劑的使用，也使產(chǎn)品純度由傳統(tǒng)工藝要求的95%以上達(dá)到了現(xiàn)在的98%以上，保證了純度，采用每步純化的方法，使每步中間體中的雜質(zhì)都盡可能控制到最少，使得最終產(chǎn)品的單個(gè)雜質(zhì)含量大大減小，進(jìn)一步提高了順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的純度，保證成藥的療效。本合成方法工藝簡(jiǎn)單便捷，制成的產(chǎn)品純度高，且降低了能源消耗，減少了生產(chǎn)成本。采用本發(fā)明合成方法采用每道工序步純化的工藝，使得每道工序合成的中間體中的雜質(zhì)控制到最少，得到類白色固體粉末狀的順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽，其純度GC含量達(dá)到98%，總收率達(dá)到36. 5%，比傳統(tǒng)工藝提高了 140%，相當(dāng)于成本消耗為原來(lái)的一半，同時(shí)避免了危險(xiǎn)品的使用，且降低了能源消耗，使得生產(chǎn)成本下降了 40 50%。本發(fā)明的合成路線為
權(quán)利要求
1.一種順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體A的制備按摩爾比I:2-2. 5，分別取芐氧羰基氯和鹽酸羥胺，溶解于ニ氯甲烷中，常溫下反應(yīng)10小時(shí)-16小時(shí)，純化反應(yīng)生成物，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，干燥后去除剰余ニ氯甲烷，重結(jié)晶制得順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體A ; (2)順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體B的制備按摩爾比2.2-4 :1，分別取重蒸環(huán)戊ニ烯和步驟(I)制得的順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體A，溶解于ニ氯甲烷中，在0°C _5°C的溫度下，加入高碘酸鈉和四丁基溴化銨反應(yīng)4小時(shí)-6小吋，純化生成物，制得順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體B ; (3)順式3-氨基-環(huán)戊醇粗品的制備按摩爾比O.05-0. I :1，分別取催化劑和順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體B，溶解于甲醇中，室溫通氫氣到50Psi，反應(yīng)10-15小吋，純化生成物，制得順式3-氨基-環(huán)戍醇粗品； (4)順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽粗品的制備按摩爾比4-8:1，將鹽酸甲醇溶液在0°C _5°C溫度下加入步驟(3)制得的順式3-氨基-環(huán)戊醇粗品的甲醇溶液中，然后將溶劑在30°C -50°C下去除大部分甲醇，得到順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽粗品； (5)終產(chǎn)物制得按體積比1:1.5-3，分別取こ酸こ酯和石油醚制成混合溶液，然后按質(zhì)量比1:3-5，將得到的順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽粗品加入該混合溶劑中，在_5°C -OV的溫度下進(jìn)行結(jié)晶，制得順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在干，步驟(I)所述去除剰余ニ氯甲烷的方法為30°C -40°C溫度下蒸餾去除。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述催化劑為鈀碳；所述鈀碳為10%的鈀碳。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述鹽酸甲醇的濃度為2mol/L_4mol/L。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的制備方法，包括(1)順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體A的制備；(2)順式3-氨基-環(huán)戊醇中間體B的制備；(3)順式3-氨基-環(huán)戊醇粗品的制備；(4)順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽粗品的制備(5)終產(chǎn)物制得。本發(fā)明提出的順式3-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽的制備方法具有產(chǎn)率高、純度高、成本低廉、安全無(wú)污染的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C215/20GK102633657SQ201210090148
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月30日
發(fā)明者張?zhí)? 申請(qǐng)人:蘭州中泰和生物科技有限公司