光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽的制備方法，其中，所述的光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽選自光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽1、光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽2的任一種，由化合物4經(jīng)酯化開環(huán)反應(yīng)、氨基保護(hù)反應(yīng)、酯還原反應(yīng)和脫保護(hù)成鹽反應(yīng)制得。本發(fā)明制得的光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽1和光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽2可直接用于阿巴卡韋和卡巴韋的合成。本發(fā)明的制備方法具有制品的光學(xué)純度高且質(zhì)量穩(wěn)定、收率高、環(huán)境污染少、生產(chǎn)成本低、易于工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]光學(xué)純氨基醇(結(jié)構(gòu)如式3所示)是制備阿巴卡韋(Abacavir，EP434450)和卡巴韋(Carbovir, J0C1995，60，4602-16.)等抗艾滋病藥物的關(guān)鍵中間體。
[0003]

【權(quán)利要求】
1.一種光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽的制備方法，其中，所述的光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽選自光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽1、光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽2的任一種，由化合物4經(jīng)酯化開環(huán)反應(yīng)、氨基保護(hù)反應(yīng)、酯還原反應(yīng)和脫保護(hù)成鹽反應(yīng)制得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所述的酯化開環(huán)反應(yīng)包括下述步驟: 1)將化合物4溶于甲醇或乙醇，在-10°C~10°C條件下，滴加I當(dāng)量氯化亞砜后，攪拌，至反應(yīng)完全,再加入0.6當(dāng)量L-酒石酸和3當(dāng)量水，調(diào)節(jié)pHl.5-2.5，減壓抽濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌，干燥，制得光學(xué)純化合物5 ； 2)在濾液中加入0.9當(dāng)量D-酒石酸，調(diào)節(jié)pHl.5-2.5，攪拌，減壓抽濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌，干燥，制得光學(xué)純化合物6 ； 或者所述的酯化開環(huán)反應(yīng)包括下述步驟: 3)將化合物4溶于甲醇或乙醇，在-10°C~10°C條件下，滴加I當(dāng)量氯化亞砜后，攪拌，至反應(yīng)完全，再加入0.6當(dāng)量D-酒石酸和3當(dāng)量水，調(diào)節(jié)pHl.5-2.5，攪拌，減壓抽濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌，干燥，制得光學(xué)純的化合物6 ； 4)在濾液中加入0.9當(dāng)量L-酒石酸，調(diào)節(jié)pHl.5-2.5，攪拌，減壓抽濾，濾餅用甲醇或乙醇洗滌，干燥，制得光學(xué)純化合物5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，所述的氨基保護(hù)反應(yīng)包括下述步驟: 1)將光學(xué)純的化合物5或光學(xué)純的化合物6分別懸浮于乙酸乙酯，攪拌，調(diào)節(jié)PH7-8，加入I當(dāng)量的二碳酸二叔丁酯(Boc2O),至反應(yīng)完成后，加水稀釋，取有機(jī)層； 2)將有機(jī)層用干燥劑干燥后，減壓旋蒸，蒸餾殘留物經(jīng)結(jié)晶溶劑結(jié)晶，分別制得光學(xué)純化合物7或光學(xué)純化合物8。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，步驟2)中所述干燥劑選自無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣、4A分子篩的任一種或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，步驟2)中所述的結(jié)晶溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一種或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的制備方法，所述的還原反應(yīng)包括下述步驟: 1)將光學(xué)純的化合物7或光學(xué)純的化合物8分別溶于溶劑，加入1-5當(dāng)量的還原劑和0.01-0.1當(dāng)量的還原助劑，待反應(yīng)完成后，用酸性水溶液淬滅反應(yīng)后，減壓旋蒸除去溶劑后，加入乙酸乙酯和水，攪拌，取有機(jī)層； 2)將有機(jī)層用干燥劑干燥，減壓旋蒸，蒸餾殘留物經(jīng)結(jié)晶溶劑結(jié)晶，分別制得光學(xué)純化合物9或光學(xué)純化合物10。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，所述的還原試劑選自四氫鋁鋰(LiAlH4)、硼氫化鉀(KBH4)、硼氫化鋰(LiBH4)、硼氫化鈉(NaBH4)、硼氫化鈉加氯化鋰(NaBH4+LiCl)的任一種或其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，所述的還原助劑選自氯化鋰(LiCl)、氯化鈣(CaCl2)、三氯化鋁(AlCl3)、氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)、三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3)的任一種或其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)所述的制備方法，還原反應(yīng)中所述溶劑選自四氫呋喃、C1-C6醇的任一種或其組合，優(yōu)選C1-C6醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇的任一種或其組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9任一項(xiàng)所述的制備方法，組成酸性水溶液中的酸性物質(zhì)選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、硝酸、醋酸、C1-C6有機(jī)酸的任一種或其組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項(xiàng)所述的制備方法，還原反應(yīng)中的反應(yīng)溫度為-10°c -80°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求6-11任一項(xiàng)所述的制備方法，步驟2)中所述干燥劑選自無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣、4A分子篩的任一種或其組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求6-12任一項(xiàng)所述的制備方法，步驟2)中所述的結(jié)晶溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一種或其組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的制備方法，所述的脫保護(hù)成鹽反應(yīng)包括下述步驟:將光學(xué)純的化合物9或光學(xué)純的化合物10分別溶于C1-C6醇后，加入1~5當(dāng)量濃度為37%的濃鹽酸，攪拌，回流，至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，減壓旋蒸去除溶劑和揮發(fā)物，所得殘留物用結(jié)晶溶劑結(jié)晶，分別制得光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽I和光學(xué)純氨基醇鹽酸鹽2。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的制備方法，所述的C1-C6醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇的任一種或其組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求14-15任一項(xiàng)所述的制備方法，所述的結(jié)晶溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙 醇、石油醚、正己烷、正庚烷、甲苯的任一種或其組合。
【文檔編號(hào)】C07C213/02GK104072381SQ201310098196
【公開日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2013年3月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月26日
【發(fā)明者】岳祥軍, 田磊, 鐘曉鋒, 王志邦 申請(qǐng)人:安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司