用于5-氨基果糖酸鹽酸鹽的透皮治療系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種透皮治療系統(tǒng)，其包含不透活性物質(zhì)的背襯層，含活性物質(zhì)的聚合物基質(zhì)和可撕去的保護層，其中作為活性物質(zhì)使用5-氨基果糖酸鹽酸鹽且聚合物基質(zhì)的基礎(chǔ)聚合物為粘附性聚丙烯酸酯。所述透皮治療系統(tǒng)適用于診斷和治療皮膚癌前期、如光化性角化病和致癌性皮膚病。
【專利說明】用于5-氨基果糖酸鹽酸鹽的透皮治療系統(tǒng)
[0001]本發(fā)明涉及用于5-氨基果糖酸鹽酸鹽的透皮治療系統(tǒng)或含活性物質(zhì)的膏藥。本發(fā)明還涉及此類型的系統(tǒng)在光動力學(xué)診斷和治療中的用途。
[0002]現(xiàn)今透皮治療系統(tǒng)作為治療許多疾病的給藥形式已經(jīng)變得普遍，因為與常規(guī)的給藥形式比較表現(xiàn)出某些優(yōu)點。因此，透皮治療系統(tǒng)由于它們能確保恒定的釋放一致性可提高活性物質(zhì)的治療功能。與軟膏或霜劑相比，透皮治療系統(tǒng)的優(yōu)點在于精確區(qū)域和因此精確劑量的施用。此外，沒有無意中地擦去軟膏并污染其它皮膚部位的危險。
[0003]釋放5-氨基果糖酸的透皮治療系統(tǒng)由EP1467706A1獲知。5_氨基果糖酸被腫瘤組織選擇性地吸收并富集，經(jīng)此它僅在那里導(dǎo)致卟啉形成和濃度增加，而健康組織基本上不受影響。5-氨基果糖酸的作用基于刺激身體自身的卟啉形成。由于卟啉在輻射時強烈地發(fā)熒光，5-氨基果糖酸或卟啉在疾病組織中的富集可應(yīng)用于診斷癌變前和癌性損害以及用于其光動力學(xué)治療。類似的系統(tǒng)還可由EP1303267A1獲知。這兩種系統(tǒng)都具有5-氨基果糖酸只相對少地滲透入人皮膚的缺點。
[0004]光化性角化病被表述為白色皮膚癌的早期形式，因為其在10年的期間內(nèi)以10%的情況可能發(fā)展成皮膚的鱗狀細胞癌(Spinaliom)。它是通過太陽光長年的強烈作用引起的角化上皮的慢性損害，由許多年的太陽光(紫外輻射)的強烈作用引起。一種光化性角化病的重要治療方法是所謂的光動力學(xué)治療。 在此首先將活性物質(zhì)涂覆于相關(guān)的皮膚區(qū)域，并在患病的皮膚細胞內(nèi)增強地形成特定的光敏物質(zhì)，所謂的卟啉。經(jīng)此，細胞被隨后的光照處理敏化，產(chǎn)生反應(yīng)性氧(光動力學(xué)效應(yīng))，其最終導(dǎo)致相應(yīng)的細胞死亡。通常采用光動力學(xué)治療可取得良好的美容效果。此外當(dāng)光化性角化病再次發(fā)生，光動力學(xué)治療幾乎是任意可再重復(fù)的。除治療作用之外，光動力學(xué)治療還提供診斷用途。采用特定的光照，使光化性角化病相關(guān)的并用相應(yīng)物質(zhì)預(yù)先處理的區(qū)域靶向可見。因此早期地識別光化性角化病和精準確定患病部位的尺寸是可能的(光動力學(xué)診斷)。
[0005]本發(fā)明的目的是提供一種透皮治療系統(tǒng)，其盡快釋放足夠量的物質(zhì)到癌變前和癌損害中以便隨即借助于輻射進行光動力學(xué)治療。該透皮治療系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)被皮膚良好耐受，是柔性的并足夠粘，甚至在不易接近的區(qū)域，如鼻骨或外耳。此外，透皮治療系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)是穩(wěn)定的，在視覺上不引人注目，易于施用和再除去。
[0006]上述目的通過透皮治療系統(tǒng)或透皮的含活性物質(zhì)的膏藥實現(xiàn)，其包含不透活性物質(zhì)的背襯層、含活性物質(zhì)的聚合物基質(zhì)和可撕去的保護層，其特征在于使用5-氨基果糖酸鹽酸鹽作為活性物質(zhì)，且聚合物基質(zhì)的基礎(chǔ)聚合物為粘附性聚丙烯酸酯。
[0007]含作為活性物質(zhì)的5-氨基果糖酸鹽酸鹽和作為聚合物基質(zhì)的基礎(chǔ)聚合物的粘附性聚丙烯酸酯的本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)能夠吸納足夠大量的混懸藥物治療劑，即5-氨基果糖酸鹽酸鹽。在所用的粘附性聚丙烯酸酯和5-氨基果糖酸鹽酸鹽之間存在良好的兼容性。在應(yīng)用期間5-氨基果糖酸鹽酸鹽的釋放速度格外高。此外，本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)能充分地粘附于皮膚而不刺激皮膚。本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)能容易地施用，尤其是施用于小皮膚區(qū)域，如前額、外耳或鼻子。
[0008]按照優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)的特征在于它能在約四小時內(nèi)、優(yōu)選在約I小時內(nèi)和尤其優(yōu)選在約三十分鐘內(nèi)釋放至少3mg5-氨基果糖酸鹽酸鹽的量(按照歐洲藥典6.0，2.9.4 “透皮貼劑的溶出試驗”，Ol / 2008:20904中的描述，用所謂的“圓盤上的槳”法以5-氨基果糖酸測量；也參見實施例4)。
[0009]本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)優(yōu)選為單片粘附劑內(nèi)活性物質(zhì)系統(tǒng)(monolithicdrug-1n-adhesive system)。在此,5_氨基果糖酸鹽酸鹽直接懸浮或分散于聚合物基質(zhì)中。在這種情況下聚合物基質(zhì)履行活性物質(zhì)庫、控制單元和粘附層三項功能。此類型的系統(tǒng)僅由不透活性物質(zhì)的背襯層、含活性物質(zhì)的聚合物基質(zhì)和可撕去的保護層組成。聚合物基質(zhì)影響對皮膚的粘附、5-氨基果糖酸鹽酸鹽的儲存及其釋放。此類型的系統(tǒng)在親水物質(zhì)如5-氨基果糖酸鹽酸鹽的釋放過程中導(dǎo)致多個優(yōu)點。例如可避免用其它親水性基質(zhì)材料，由此改善微生物穩(wěn)定性(mikrobiologische Stabi I i tat ) ο活性物質(zhì)的穩(wěn)定性也提高了，因為活性物質(zhì)在其 中無化學(xué)活性。此外通過粒度控制活性物質(zhì)的釋放也是可能的。
[0010]不透活性物質(zhì)的背襯層優(yōu)選是惰性的和盡可能柔性的，這樣透皮治療系統(tǒng)還可應(yīng)用于不規(guī)則的皮膚區(qū)域。任何適合的材料，如，例如，聚對苯二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丁烯、聚氨酯、聚酯等都可用于背襯層。不透活性物質(zhì)的背襯層優(yōu)選為任選地鋁化的聚酯薄膜，尤其優(yōu)選為由染色的聚乙烯與鋁蒸鍍聚酯制造的層壓膜，其防止光照輻射并因此防止在實際的光動力學(xué)治療之前發(fā)生光敏化。
[0011]可撕去的保護層可由各種材料，如，例如，聚對苯二甲酸乙二酯、聚乙烯或聚丙烯制備，在與含活性物質(zhì)的聚合物基質(zhì)接觸的一側(cè)進行特定地處理以便盡可能容易地從那里除去?？伤喝サ谋Ｗo層有利地以聚對苯二甲酸乙二酯層為基礎(chǔ)。
[0012]在優(yōu)選的實施方案中，活性物質(zhì)5-氨基果糖酸鹽酸鹽以晶體5-氨基果糖酸鹽酸鹽的形式存在。這有如下的優(yōu)點:基質(zhì)中活性物質(zhì)的溶解度不必調(diào)節(jié)。此外，由此獲得過飽和和恒定的擴散壓。
[0013]在優(yōu)選的實施方案中，約50%的晶體5-氨基果糖酸鹽酸鹽的晶體或顆粒大于聚合物基質(zhì)的層厚度?；钚晕镔|(zhì)可以說是從基質(zhì)中突出，其有如下的優(yōu)點:一經(jīng)與皮膚接觸，尤其與汗接觸，突出的晶體立即溶解并因此可容易和迅速地被透皮吸收。
[0014]晶體5-氨基果糖酸鹽酸鹽的99.9%以上的晶體優(yōu)選小于約250 μ m。盡管在變大的晶體大小的情況下，表皮的流量增加，但太大的晶體即超過約250 μ m的晶體大小，導(dǎo)致結(jié)塊和條痕形成。
[0015]另一方面，基于活性物質(zhì)質(zhì)量，優(yōu)選小于90 μ m的晶體的量占至多50 小于50 μ m的晶體的量占至多25%，因為這確?；钚晕镔|(zhì)的高流動。
[0016]與含粒徑低于90 μ m的顆粒的系統(tǒng)相比較，含粒徑為90至160 μ m的5_氨基果糖酸鹽酸鹽晶體的透皮治療系統(tǒng)表現(xiàn)出明顯改善的透皮流動。這很可能是因為更多的活性物質(zhì)被溶解并由此提供于滲透。在90至160 μ m范圍內(nèi)的粒徑因此特別優(yōu)選。
[0017]本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)的聚合物基質(zhì)基于聚丙烯酸酯優(yōu)選含低于30%重量、優(yōu)選低于20%重量和尤其優(yōu)選低于5%重量的增塑劑，例如檸檬酸酯，如乙酰檸檬酸三丁酯。本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)中增塑劑的含量尤其特別優(yōu)選低于5000ppm。
[0018]優(yōu)選也可省去所謂的增強劑或滲透促進劑。
[0019]粘附性聚丙烯酸酯可以含有交聯(lián)劑地獲得和有利地?zé)o交聯(lián)劑(crosslinker)地獲得，所述交聯(lián)劑如例如，乙酰丙酮酸招、聚鈦酸丁酯(Polybutyltitanat)或叔戍基過氧pirrolat 等。
[0020]粘附性聚丙烯酸酯優(yōu)選具有酸官能團(羧基)，因為其就粘附而言是有利的。當(dāng)晶體5-氨基果糖酸鹽酸鹽的晶體比聚合物基質(zhì)的層厚度大時這是尤其重要的，因為那時不能確保在透皮治療系統(tǒng)和皮膚之間的完整平面接觸。含酸官能團的粘附性聚丙烯酸酯可，例如，通過含不飽和羧酸，如，例如，丙烯酸、甲基丙烯酸或馬來酸的單體混合物的聚合反應(yīng)獲得。
[0021]用于制造粘附性聚丙烯酸酯所使用的單體混合物還可含有帶環(huán)氧基的丙烯酸衍生物，如，例如，縮水甘油基(甲基)丙烯酸酯。
[0022]聚丙烯酸酯優(yōu)選以丙烯酸酯為基礎(chǔ)，如，例如，丙烯酸2-乙基己基酯。這優(yōu)選以50%重量以上、尤其60%重量以上的量和尤其優(yōu)選以70%重量的量使用，以聚丙烯酸酯為基準。
[0023]聚丙烯酸酯的粘度在25°C下優(yōu)選在500至25000的范圍內(nèi)，尤其優(yōu)選在1000至20000的范圍內(nèi)和更尤其優(yōu)選在1500至12000mPa.s的范圍內(nèi)。
[0024]在優(yōu)選的實施方案中，粘附性聚丙烯酸酯為基于下列的聚丙烯酸酯:基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯，基于丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸2-羥乙酯和乙酸乙烯酯，基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯，基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯，基于丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸2-羥乙酯和丙烯酸甲酯，基于丙烯酸2-乙基己基酯、 丙烯酸2-羥乙酯和丙烯酸甲酯，基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸2-羥乙酯和甲基丙烯酸甲酯，基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯，和基于丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯。
[0025]尤其優(yōu)選基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的粘附性聚丙烯酸酯和基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯的粘附性聚丙烯酸酯，后者提供最佳結(jié)果。
[0026]首先提及的基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的粘附性聚丙烯酸酯優(yōu)選由下述單體混合物制備:其含有I至10%重量、優(yōu)選3至7%重量和尤其優(yōu)選約5%重量的丙烯酸，5至25%重量、優(yōu)選IO至20 %重量、和尤其優(yōu)選約15 %重量的丙烯酸丁酯，60至80%重量、優(yōu)選70至78%重量、和尤其優(yōu)選約75%重量的丙烯酸2-乙基己基酯和I至10%重量、優(yōu)選2至8%重量、和尤其優(yōu)選約5重量％的乙酸乙烯酯。
[0027]基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯的粘附性聚丙烯酸酯優(yōu)選由下述單體混合物制備:其含有I至10%重量、優(yōu)選2至8%重量、和尤其優(yōu)選約5.7%重量的丙烯酸，50至70 %重量、優(yōu)選55至65 %重量、和尤其優(yōu)選約62.2 %重量的丙烯酸2-乙基己基酯和20至40%重量、優(yōu)選30至35%重量、和尤其優(yōu)選約32%重量的丙烯酸甲酯。在最后者的情況下，還可存在少量的甲基丙烯酸縮水甘油酯，例如低于I %重量、優(yōu)選低于0.05%重量、和尤其優(yōu)選約0.03%重量的甲基丙烯酸縮水甘油酯。
[0028]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)的聚合物基質(zhì)含有10%重量以上和尤其優(yōu)選20%重量以上的5-氨基果糖酸鹽酸鹽。實驗證實，通過將活性物質(zhì)的量從20%重量提高至30%重量，5-氨基果糖酸鹽酸鹽的釋放在第一小時內(nèi)提高約6倍。
[0029]另一方面太大的5-氨基果糖酸鹽酸鹽的量在敷用時會導(dǎo)致皮膚上的可粘附性降低的問題。因此存在優(yōu)選低于35%重量和尤其低于30%重量的5-氨基果糖酸鹽酸鹽。在25至30%重量之間的范圍為最佳。
[0030]在本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)中所使用的聚丙烯酸酯的量優(yōu)選為60%重量以上，尤其優(yōu)選為70%重量以上。
[0031]在優(yōu)選的實施方案中，透皮治療系統(tǒng)為單片粘附劑內(nèi)活性物質(zhì)系統(tǒng)，晶體5-氨基果糖酸鹽酸鹽的99.9%以上的晶體小于250 μ m，粘附性聚丙烯酸酯基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯，尤其優(yōu)選基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯，且聚合物基質(zhì)含有25至30%重量、優(yōu)選約28%重量的5-氨基果糖酸鹽酸鹽和70或更多％重量、優(yōu)選約72%重量的聚丙烯酸酯。此類型的系統(tǒng)表現(xiàn)出大量活性物質(zhì)非常快速的釋放且可加工性是極好的。
[0032]本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)以已知的方式制備。首先基于粘附性聚丙烯酸酯制備含活性物質(zhì)的粘附劑物料。作為溶劑優(yōu)選考慮乙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷、異丙醇、甲醇、甲苯、2，4_戊二烯及其混合物。尤其優(yōu)選乙酸乙酯和己烷。隨后進行常規(guī)的包衣、干燥和層壓方法和切割。在干燥工藝過程中溶劑幾乎完全被除去。最后進行打孔和包裝。
[0033]本發(fā)明還涉及本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)用于診斷和治療皮膚癌前期，如光化性角化病，和皮膚癌和致癌性皮膚病的用途。透皮治療系統(tǒng)的外用導(dǎo)致活性物質(zhì)在疾病組織中滲透和富集。5-氨基果糖酸鹽酸鹽為卟啉生物合成中的內(nèi)源性化合物和前體物質(zhì)，卟啉是例如血紅蛋白循環(huán)和細胞色素循環(huán)的組成部分。5-氨基果糖酸鹽酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閷嶋H的光敏劑，原卟啉IX(PPIX)。在富集之后，例如用各種波長，如，例如，408mm、506mm、532mm、580mm和635mm的光進行充 分的光輻射。在這種情況下，產(chǎn)生反應(yīng)性的含氧化合物，其在診斷過程中使靶組織可見或在治療過程中導(dǎo)致細胞凋亡和壞死。
[0034]本發(fā)明還涉及如上所述的作為治療劑的透皮治療系統(tǒng)。
[0035]此外，本發(fā)明還涉及如上所述的用于治療皮膚癌前期，如，例如，光化性角化病、和致癌性皮膚病的透皮治療系統(tǒng)。透皮治療系統(tǒng)優(yōu)選用于治療光化性角化病。
實施例
[0036]實施例1
[0037]所制備的透皮治療系統(tǒng)含有下列組分:
[0038]
【權(quán)利要求】
1.一種透皮治療系統(tǒng)，其包含不透活性物質(zhì)的背襯層，含活性物質(zhì)的聚合物基質(zhì)和可撕去的保護層，其特征在于，活性物質(zhì)為5-氨基果糖酸鹽酸鹽且聚合物基質(zhì)的基礎(chǔ)聚合物為粘附性聚丙烯酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，該透皮治療系統(tǒng)能夠在約4小時內(nèi)，優(yōu)選約一小時內(nèi)和特別優(yōu)選在約30分鐘內(nèi)釋放至少3mg量的5-氨基果糖酸鹽酸鹽，以5-氨基果糖酸測量如說明書中所描述。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，該透皮治療系統(tǒng)為單片粘附劑內(nèi)活性物質(zhì)系統(tǒng)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述5-氨基果糖酸鹽酸鹽為晶體5-氨基 果糖酸鹽酸鹽。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述晶體5-氨基果糖酸鹽酸鹽中50%的晶體比聚合物基質(zhì)的層厚度大。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述晶體5-氨基果糖酸鹽酸鹽中99.9%以上的晶體小于約250 μ m，尤其優(yōu)選粒徑為90至160 μ m。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述聚合物基質(zhì)含有低于30%重量、優(yōu)選低于20%重量、尤其優(yōu)選低于5%重量的增塑劑，以聚丙烯酸酯為基準。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述聚丙烯酸酯在沒有交聯(lián)劑的情況下獲得。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述聚丙烯酸酯具有酸官能團。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述聚丙烯酸酯為基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯或基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯的聚丙烯酸酯。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述聚合物基質(zhì)含有10%重量以上、優(yōu)選20%重量以上、尤其優(yōu)選25至30%重量的5-氨基果糖酸鹽酸鹽。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述聚合物基質(zhì)含有60%重量以上的聚丙烯酸酯、優(yōu)選65%重量以上、尤其優(yōu)選70%重量以上的聚丙烯酸酯。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求至少一項的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，所述透皮治療系統(tǒng)為單片粘附劑內(nèi)活性物質(zhì)系統(tǒng)，且所述聚合物基質(zhì)含有約28%重量的晶體5-氨基果糖酸鹽酸鹽和約72%重量的在沒有交聯(lián)劑的情況下獲得的基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯的聚丙烯酸酯。
14.根據(jù)前述權(quán)利求至少一項的透皮治療系統(tǒng)，供作為治療劑之用。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的透皮治療系統(tǒng)，用于治療皮膚癌階段，如，例如，光化性角化病和致癌性皮膚病。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的透皮治療系統(tǒng)的用途，其用于診斷和治療皮膚癌前期，如例如光化性角化病和致癌性皮膚病。
【文檔編號】A61K31/197GK103764135SQ201280041826
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年8月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月31日
【發(fā)明者】T·瓊, M·霍斯特曼, G·霍夫曼 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司