一種塞來昔布納米混懸劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領域，特別是涉及一種塞來昔布納米混懸劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]塞來昔布(celecoxib)是一種非甾體抗炎藥(NSAIDs)，能特異性抑制環(huán)氧化酶-2(C0X-2)，阻止炎性前列腺素類物質的產生，進而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用。臨床上主要用于治療骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎及外周和中樞鎮(zhèn)痛。
[0003]塞來昔布溶于甲醇、乙醇、二甲亞砜、丙酮等有機溶劑而難溶于水，水中溶解度僅為3?7yg/mL(pH7，40°C )，屬生物藥劑學分類系統(tǒng)BCS II類藥物。塞來昔布水中極低的溶解度直接導致該藥較差的胃腸道吸收及較低的口服生物利用度，極大限制了其臨床應用。國內外已有將塞來昔布制成固體分散體、環(huán)糊精包合物、微球、凝膠等不同劑型以改善其不良特性的相關研究報道。中國專利CN102988296A中公開了及一種塞來昔布固體分散體及其制備方法；中國專利CN103405782A中公開了一種含塞來昔布的β-環(huán)糊精包合物及其制備方法；中國專利CN103610649A中公開了一種塞來昔布微球及其制備方法。然而上述制劑的制備過程均需用到有機溶劑，且有溶劑殘留、制備過程復雜、制備成本較高，均不利于大規(guī)模的工業(yè)化生產。
[0004]納米混懸劑系采用少量表面活性劑穩(wěn)定純藥物粒子所形成的一種亞微米膠體分散體系。研究發(fā)現，納米混懸劑能增加藥物溶出度、提高藥物的生物利用度、增加藥物穩(wěn)定性及提高藥效，這使得溶解性差的抗生素類藥物、抗腫瘤藥物和一些治療窗窄的藥物發(fā)揮更好的作用。納米混懸劑的優(yōu)點在于(I)藥物粒子小、比表面積增大，對皮膚表面及細胞膜的黏附性增加；(2)表面活性劑用量少，毒副作用小；(3)可使用冷凍干燥、噴霧干燥等方法，將納米混懸液固化，增加制劑的穩(wěn)定性。(4)制備工藝較為簡單，易于工業(yè)化生產。目前制備納米混懸劑的方法主要包括介質研磨法、高壓均質法、反溶劑沉淀法、乳化法和超臨界流體技術。近年來，在上述方法的基礎上衍生出多種組合制備方法，特別是高速剪切聯合高壓均質法，該法操作簡易、制備過程無需有機溶劑、且不存在研磨介質材料的磨損導致產品污染的問題，因而特別適用于工業(yè)化大生產。
[0005]目前，塞來昔布的上市品種是由輝瑞公司研發(fā)的塞來昔布膠囊(西樂葆)，由于膠囊劑型并未改善塞來昔布生物利用度低，藥物使用劑量大等缺陷，因此仍需要研制出一種塞來昔布制劑，在克服原料藥性質不足的基礎上，顯著提高藥物生物利用度，并盡可能減少輔料的種類和用量，而塞來昔布納米混懸劑正是這樣一種具有重要應用價值和廣闊市場前景的新型制劑。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種塞來昔布納米混懸劑及其制備方法，以改善塞來昔布的水難溶性并提高其生物利用度。
[0007]本發(fā)明采用的技術方案如下:一種塞來昔布納米混懸劑，含塞來昔布與穩(wěn)定劑，塞來昔布與穩(wěn)定劑的質量比為1: 0.1?1: 2。
[0008]作為優(yōu)選，所述穩(wěn)定劑包括下列化合物中的一種或多種:吐溫80、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
[0009]作為優(yōu)選，所述的納米混懸劑中塞來昔布的平均粒徑為50?500nm。
[0010]本發(fā)明的塞來昔布納米混懸劑的制備方法采用高速剪切結合高壓均質法，其制備步驟如下:
[0011](I)將穩(wěn)定劑溶于水中形成水性分散介質；
[0012](2)將塞來昔布粉末緩慢倒入分散介質中，置于超聲波清洗機中超聲5min，使塞來昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，并于8000?16000rpm下高速剪切處理I?lOmin，得到粗混懸液；
[0013](3)將上述高速剪切得到的粗混懸液置于高壓均質機中，按一定條件均質后，得到所述納米混懸劑。
[0014]作為優(yōu)選，所述步驟(I)分散介質中穩(wěn)定劑的質量體積濃度為0.02?2%;所述步驟(2)分散介質中藥物的質量體積濃度為0.1?5%;所述步驟(3)高壓均質條件為200?300bar下循環(huán)2?5次，500?100bar下循環(huán)8?15次。
[0015]本發(fā)明還提供一種塞來昔布納米混懸劑的應用，將所述塞來昔布納米混懸劑經冷凍干燥得到塞來昔布納米混懸劑凍干粉末。
[0016]作為優(yōu)選，所述凍干保護劑選自:甘露醇、乳糖、葡萄糖、海藻糖、山梨醇、蔗糖中一種或幾種的組合。
[0017]本發(fā)明經過篩選發(fā)現，將塞來昔布制備成納米混懸劑，具有良好的粒徑分布和溶出速率，可供口服、注射和透皮給藥方式用于疾病的治療。
[0018]本發(fā)明的優(yōu)點在于:
[0019](I)本發(fā)明的塞來昔布納米混懸劑，處方及工藝簡單，穩(wěn)定劑用量少，制備過程無需使用有機溶劑，所得制劑安全有效，成本較低，易于產業(yè)化。
[0020](2)該納米混懸劑粒徑小，分布窄，穩(wěn)定性好，能有效增加藥物的溶解性和溶出速率，體內生物利用度也明顯提高。
[0021](3)本發(fā)明的塞來昔布納米混懸劑可通過冷凍干燥技術進一步固化，有效提高了貯藏及運輸過程中的穩(wěn)定性。冷凍干燥工藝能較好保持物料自身的化學組成及物理性質，凍干保護劑的加入能防止凍干過程中粒子的長大和聚集，因而復溶的納米混懸劑凍干粉仍能保持納米混懸液原有的良好性質。
【附圖說明】
[0022]圖1塞來昔布納米混懸劑的粒徑分布圖
[0023]圖2塞來昔布納米混懸劑的透射電鏡圖
[0024]圖3塞來昔布納米混懸劑、物理混合物及塞來昔布原料藥的溶出曲線
[0025]圖4塞來昔布及其納米混懸劑在大鼠體內平均血藥濃度-時間曲線(η = 5)
【具體實施方式】
[0026]下面將通過具體實施例對本發(fā)明做進一步說明，但需要指出的是，以下實施例不能構成對本發(fā)明的任何限制。
[0027]實施例1
[0028]稱取0.25g羥丙甲纖維素，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有羥丙甲纖維素的水溶液中，置于超聲波清洗機中超聲5min，使塞來昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質機進料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來昔布納米混懸劑。該法制備的塞來昔布納米混懸劑的平均粒徑為382.2nm，PI為0.15，放置48h后的沉降比為95.7%。
[0029]實施例2
[0030]稱取0.25g泊洛沙姆188，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有泊洛沙姆188的水溶液中，置于超聲波清洗機中超聲5min，使塞來昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質機進料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來昔布納米混懸劑。該法制備的塞來昔布納米混懸劑的平均粒徑為251.3nm，PI為0.30，放置48h后的沉降比為92.5%。
[0031]實施例3
[0032]稱取0.25g聚乙烯吡咯烷酮K30，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液中，置于超聲波清洗機中超聲5min，使塞來昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質機進料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來昔布納米混懸劑。該法制備的塞來昔布納米混懸劑的平均粒徑為265.3nm，PI為0.29，放置48h后的沉降比為96.2%。
[0033]實施例4
[0034]稱取0.25gD- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)的水溶液中，置于超聲波清洗機中超聲5min，使塞來昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質機進料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來昔布納米混懸劑。該法制備的塞來昔布納米混懸劑的平均粒徑為215nm，PI為0.25，放置48h后的沉降比為98.1%。
[0035]實施例5
[0036]稱取0.05gD- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)的水溶液中，置于超聲波清洗機中超聲5min，使塞來昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質機進料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來昔布納米混懸劑。該法制備的塞來昔布納米混懸劑的平均粒徑為50.3nm，PI為0.26，放置48h后的沉降比為92.2%。
[0037]實施例6
[0038]稱取0.125gD_a -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，加入10mL純水使其溶解完全，稱取0.5g的塞來昔布原料藥，在攪拌下緩慢倒入含有D- α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)的水溶液中，置于超聲波清洗機中超聲5min，使塞來昔布分散于穩(wěn)定劑水溶液中，高速剪切機1000rpm剪切5min，得初混懸液。將所得初混懸液傾入高壓均質機進料口，200bar循環(huán)5次，800bar循環(huán)15次，得塞來昔布納米混懸劑。該法制備的塞來昔布納米混懸劑的平均粒徑為192.9nm(圖1)，PI為0.2，放置48h后的沉降比為97.4%。
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