包含降血脂劑的制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合適的降血脂劑（hypolipidemicagent)的穩(wěn)定藥物組合物。優(yōu)選地， 本發(fā)明公開了式（I)的化合物或式（I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的新型制劑。更具體 地，本發(fā)明涉及式（I)的化合物的穩(wěn)定藥物組合物，所述組合物包含式（I)的化合物，或其 藥學(xué)上可接受的鹽，其中制劑的pH維持高于7。
【背景技術(shù)】
[0002] 式（I)的化合物是具有降血脂活性的新合成化合物。式（I)的化合物主要用于降 低甘油三酸酯，具有在降低葡萄糖和降低膽留醇上的伴隨的有益效果。
[0003] 式（I)的化合物的結(jié)構(gòu)式在下面示出。
[0004]
[0005] 其中，'R'選自羥基、輕烷基、醜基、烷氧基、燒硫基、硫烷基、芳氧基、芳硫基，并且 M+表示合適的金屬陽離子，如似+、1(^2、1% +2等。優(yōu)選地，1?選自烷硫基或硫烷基；最優(yōu)選 地，R表示-SCH3。Mg+2的鹽是優(yōu)選的。式⑴的化合物一般不溶于水，但是易溶于二甲亞 砜、二氯甲烷且微溶于甲醇和IPA。
[0006] 在合成、純化和存儲藥品過程中或當(dāng)配制為劑型時，式（I)的化合物容易受到氧 化、堿和酸水解和應(yīng)力降解（stressdegradation)。亞砜和砜衍生物是潛在的氧化產(chǎn)物。 [0007] 特別是對氧化敏感的散裝形式的藥物活性成分的處理和存儲是困難的。特殊的處 理是必要的，且經(jīng)常將氧化敏感的成分在保護(hù)氣體下存儲在密封的包裝中。在這種藥物活 性成分的配制方法過程中加入大量的穩(wěn)定劑。因此，為了得到符合標(biāo)準(zhǔn)要求的式（I)的化 合物的穩(wěn)定組合物，需要特殊的包裝條件，其在生產(chǎn)規(guī)模下是高成本、難以管理且難以使用 的。因此，需要開發(fā)可替換的制劑，其可以穩(wěn)定式（I)的化合物，因而可以克服昂貴的包裝 要求。
[0008] 本發(fā)明的發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將合適的一種或多種堿化劑（alkalinizer) 加入制劑中時，制劑保持穩(wěn)定。此外，在6個月期間內(nèi)，在API中生成的雜質(zhì)之一（亞砜） 由0. 17%增加至0. 76%。令人驚訝地，當(dāng)加入合適的一種或多種堿化劑（其將制劑的pH 維持高于7)時，限制了所述雜質(zhì)的水平增加（在六個月內(nèi)由0. 13 %至0. 26 %，且沒有隨時 間進(jìn)一步增加）。因此可以通過使用合適的堿化劑，將組合物的微環(huán)境pH維持高于7,可以 穩(wěn)定含有式（I)的化合物的組合物。使用合適的一種或多種抗氧化劑和一種或多種螯合劑 進(jìn)一步穩(wěn)定制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明描述式（I)的化合物或它們的衍生物的穩(wěn)定藥物組合物，其中組合物的微 環(huán)境pH維持高于7。
【附圖說明】
[0010] 圖1 :在不同的pH下24小時之后亞砜雜質(zhì)水平的百分?jǐn)?shù)（0. 3RRT)。
[0011] 圖1示出了亞砜雜質(zhì)水平的百分?jǐn)?shù)。當(dāng)通過添加一種或多種堿化劑調(diào)節(jié)pH時，則 限制了API中的亞砜雜質(zhì)水平。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 本發(fā)明描述式（I)的化合物或它們的衍生物的穩(wěn)定藥物組合物，
[0013]
[0014] 其中，'R'選自羥基、輕烷基、醜基、烷氧基、燒硫基、硫烷基、芳氧基、芳硫基，并且 M+表示合適的金屬陽離子，如Na+、K+、Ca+2、Mg+2等，并且其中組合物的pH維持高于7。
[0015] 在優(yōu)選實(shí)施方式中，式（I)的化合物代表式（la)的薩格列扎鎂（Saroglitazar Magnesium)，其具有化學(xué)名苯丙酸，α-乙氧基-4-[2-[2-甲基-5-[4_(甲硫基）苯 基]-1Η-吡咯-1-基]乙氧基]鎂鹽，且具有以下結(jié)構(gòu)
[0016]
[0017] 本發(fā)明進(jìn)一步描述式（I)的化合物或它們的衍生物，優(yōu)選式（la)的化合物的穩(wěn)定 藥物組合物，其包含一種或多種藥物賦形劑、堿化劑、抗氧化劑和螯合劑，其中組合物的pH維持尚于7。
[0018] 本發(fā)明的式（I)的化合物或它們的衍生物的藥物組合物基本上包含
[0019] -合適的堿化劑或合適的pH改性劑（modifyingagent)，其將制劑的pH維持高于 7,和可選地
[0020] -合適的穩(wěn)定劑（抗氧化劑和螯合劑）；
[0021] -以及一種或多種其他藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0022] 合適的穩(wěn)定劑可以選自抗氧化劑或螯合劑類。根據(jù)本發(fā)明的其他藥物賦形劑可 以選自合適的本領(lǐng)域中已知的稀釋劑、填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、溶劑 等。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明使用的抗氧化劑包括但不限于，檸檬酸、α生育酚、亞硫酸鈉、焦亞硫 酸鈉、丁基化羥基茴香醚（ΒΗΑ)、ΒΗΤ(2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚）、單硫代甘油、維生素 C(抗壞血酸）、沒食子酸丙酯、和它們的組合，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他類似材 料。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明使用的螯合劑包括但不限于，EDTA二鈉（乙二胺四乙酸二鈉， disodiumEDTA)、梓檬酸和或其鹽、馬來酸、氯亞明丁醇（chlorambutol)、氯己定 (chlorhexidine)或其鹽、氯化甲酸、它們的組合和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他類似材 料。
[0025]根據(jù)本發(fā)明使用的將制劑的pH維持高于7的堿化劑或合適的pH改性劑包括但 不限于，綠坡縷石、斑脫土、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、單乙醇胺、三乙醇胺、碳酸氫鉀、檸檬酸 鉀、氫氧化鉀、苯甲酸鈉、氫氧化鈉、亞硫酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀 (monobasicpotassiumphosphate)、磷酸二|丐、甲葡胺、輕質(zhì)或重質(zhì)氧化鎂，和其他類似賦 形劑和它們的合適的組合以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他材料。
[0026]如在本文中使用的術(shù)語"粘合劑"旨在意指用于在片劑制粒中產(chǎn)生散劑顆粒的 粘附的物質(zhì)。這種化合物，通過舉例的方式包括但不限于，阿拉伯樹膠海藻酸（acacia alginicacid)、黃苗膠、羧甲基纖維素鈉、聚（乙稀吡略燒酮）、可壓縮糖（例如，NuTab)、 乙基纖維素、凝膠、液狀葡萄糖、甲基纖維素、聚維酮和預(yù)膠凝淀粉，它們的組合和本領(lǐng)域普 通技術(shù)人員已知的其他類似材料。
[0027]必要時，本發(fā)明還可以包括其他粘合劑。示例性粘合劑包括淀粉、聚（乙二醇）、 瓜爾膠、多糖、斑脫土、糖、轉(zhuǎn)化糖、泊洛沙姆（PLUR0NICF68、PLUR0NICF127)、膠原蛋白、白 蛋白、非水溶劑中的纖維素等，或它們的合適的組合?？梢园ǖ钠渌澈蟿┛梢允?，例如 聚（丙二醇）、聚氧化乙稀 -聚丙稀共聚物、聚乙稀酯（polyethyleneester)、聚乙稀脫水 山梨糖醇酯（polyethylenesorbitanester)、聚（環(huán)氧乙燒）、微晶纖維素、聚（乙稀吡略 烷酮），它們的組合和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他這種材料。
[0028] 如在本文中使用的術(shù)語"稀釋劑"或"填料"旨在意指在片劑和膠囊劑的制備中用 作填料以產(chǎn)生所希望的體積、流動性能和壓制特性的惰性物質(zhì)。這種化合物，通過舉例的方 式包括但不限于，磷酸氫鈣、高嶺土、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉淀碳酸鈣、 山梨醇、淀粉，它們的組合和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他這種材料。
[0029] 如在本文中使用的術(shù)語"助流劑"旨在意指用于片劑和脫囊制劑中以在片劑壓制 過程中改善流動性能并且產(chǎn)生抗結(jié)塊效果的藥劑。這種化合物，通過舉例的方式包括但不 限于，膠態(tài)硅石、硅酸鈣、硅酸鎂、硅水凝膠、玉米淀粉、滑石，它們的組合和本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員已知的其他這種材料。
[0030] 如在本文中使用的術(shù)語"潤滑劑"旨在意指用于片劑制劑以在片劑壓制過程中降 低摩擦的物質(zhì)。這種化合物，通過舉例的方式包括但不限于，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、 硬脂酸、硬脂酸鋅、它們的合適的組合和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他這種材料。
[0031] 如在本文中使用的術(shù)語"崩解劑"旨在意指用于固體劑型中以促進(jìn)固體塊破裂為 更容易分散或溶解的較小的顆粒的化合物。示例性的崩解劑，通過舉例的方式包括但不限 于，淀粉，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、它們的預(yù)凝膠和改性淀粉，增甜劑，粘土如斑脫土，微晶 纖維素（例如，Avicel?)、陽離子交換劑（carsium)(例如，Amberlite?)、藻酸鹽、羥基乙酸 淀粉鈉、膠（樹膠，橡膠，gum)，如瓊脂、瓜爾膠、槐豆、刺梧桐樹膠、果膠、黃芪膠，它們的組 合和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其他這種材料。
[0032] 如在本文中使用的術(shù)語"潤濕劑"旨在意指用于幫助實(shí)現(xiàn)固體顆粒和液體之間 的緊密接觸的化合物。示例性的潤濕劑，通過舉例的方式包括但不限于，泊洛沙姆、凝膠、 酪蛋白、丙三醇單油酸酯、卵磷脂（磷脂）、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃芪膠、硬脂酸、苯扎氯 銨（benzalkoniumchloride)、硬脂酸|丐、單硬脂酸甘油酯、鯨錯硬脂醇、十二燒硫酸鈉 (sodiumlaurylsulphate)、十二烷基硫酸鈉、膽汁酸（?；悄懰?、甘膽酸鹽、膽鹽、脫氧 膽酸等）的鹽、西土馬哥（cetomacrogol)乳化錯、脫水山梨糖醇酯、聚氧乙稀烷基醚（例 如，聚乙二醇醚，如西土馬哥1000)、聚氧乙烯篦麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯 (例如，TWEEN)、聚乙二醇、