專利名稱：具有nos抑制活性的苯并噁嗪、苯并噻嗪及相關(guān)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并噁嗪、苯并噻嗪及相關(guān)化合物領(lǐng)域，并涉及前述化合物的醫(yī)學(xué)用 途。
背景技術(shù)：
一氧化氮(NO)在健康與致病過程中均扮演多種角色，包括調(diào)節(jié)血壓、神經(jīng)傳 導(dǎo)、及巨噬細(xì)胞防衛(wèi)系統(tǒng)(Snyder，S. H. and Bredt, D. S.，Scientific American, May ； 266(5) 1992 :68)。NO由一氧化氮合成酶的三種異構(gòu)型所合成，分別為內(nèi)皮細(xì)胞中的組成 型(eNOS)、神經(jīng)細(xì)胞中的組成型(nNOS)、及巨噬細(xì)胞中的誘導(dǎo)型(iNOS)。這些酶為同源 二聚體(homodimeric)蛋白，催化L-精氨酸(arginine)的5個電子氧化，產(chǎn)生NO及瓜氨 酸(citrulline)。由每種NOS異構(gòu)型形成的NO各扮演相當(dāng)獨特的角色。單一 NOS異構(gòu)型 的過度刺激或過度生成，特別是nNOS及iNOS，在多種疾病中扮演角色，包括敗血癥休克、 關(guān)節(jié)炎(BoughtoN-Smith et al. , IDrugs 1 :321-334,1998 and Cochrane et al. , Med. Res. Rev. 16 547-563，1996)、糖尿病、缺血性再灌注損傷、疼痛(Larson et al.，Pain 86 103-111，2000)、及多種神經(jīng)退化性疾病(Kerwin et al.，J. Med. Chem. 38 :4343，1995)，而 eNOS抑制作用導(dǎo)致有害的效應(yīng)，例如增強(qiáng)的白血球及血小板活化、高血壓、及加強(qiáng)的動脈粥 樣硬化(Valance et al.，Nature Rev. Drug Disc. 1 :939，2002)。NOS抑制劑可作為多種疾病的治療劑。但是，對生理上重要的一氧化氮合成酶功能 的保留，暗示著對于發(fā)展優(yōu)先抑制nNOS、或nNOS或iNOS的異構(gòu)型選擇性抑制劑的渴求，更 勝于eNOS。具體地說，選擇性NOS抑制劑，特別是nNOS或iNOS，候選用于治療慢性疼痛狀 態(tài)，例如神經(jīng)性疼痛(neuropathic pain)、慢性壓力型頭痛或轉(zhuǎn)換性偏頭痛(transformed migraine)，該疼痛狀態(tài)來自于周圍神經(jīng)和/或中樞神經(jīng)敏感作用的持續(xù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物
權(quán)利要求
1.一種化合物，具有下式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 Q 為 0- (CHR6) 或 S- (CHR6) ^2 ；及R1及每個R6獨立為H、可選取代的Cp6烷基、可選取代的Cy烷芳基、可選取代的Cy烷 雜環(huán)基、或可選取代的C2_9雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，R2、R3、R4、或R5具有下式
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R2a具有下式 -X2
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R2a具有下式以及
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物具有選自以下的結(jié)構(gòu)
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自為H，而Q為0-CHR6。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自為H，而Q為S-CHR6。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起為=0，而Q為0-CHR6。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起為=0，而Q為S-CHR6。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起為=0，而Q為0-(CHR6)2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自為H，而Q為S-(CHR6)2。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起為=0，而Q為S-(CHR6)2。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自為H，而Q為0-(CHR6)2。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起為=0，而Q為0-(CHR6)3。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自為H，而Q為S-(CHR6)3。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2—起為=0，而Q為S-(CHR6) 3。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y1及Y2各自為H，而Q為0-(CHR6)3。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項所述的化合物，其中，R1為可選取代的Cp6烷基、可選 取代的C2-9雜環(huán)基、或可選取代的Ci_4烷雜環(huán)基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R1為可選取代的氨基CV6烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R1為可選取代的CV4烷雜環(huán)基，其中所述雜 環(huán)基為5-或6-元環(huán)胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的化合物，其中，所述環(huán)胺被羧酸、Cp6酯、或酰胺取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，R1為可選取代的C2_9雜環(huán)基。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的化合物，其中，所述雜環(huán)基為可選取代的吡咯烷基或可選 取代的哌啶基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R1為
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的化合物，其中，R9為H。
28.根據(jù)權(quán)利要求1及3-19中任一項所述的化合物，其中，R1為可選取代的C3_8環(huán)烷 基或-(CRiaRib) nNRlcR1D。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中，R1為-(CRiaRib)nNRieR1D。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中，Ria及Rib各自為H，且η為2或3。
31.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中，NRic為H，且NRid為-CH3、-CH2CH3、-(CH2) 20Η、 或-CH2CO2H。
32.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中，R1為-CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2NHCH3。
33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中，所述C3_8環(huán)烷基被氨基取代。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項所述的化合物，其中，R4或R5中的一個為H或F。
35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自以下構(gòu)成的組
36.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中，所述化合物為
37.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中，所述化合物為
38.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-37任一項所述的化合物，或其藥用鹽或前藥，以 及藥用賦形劑。
39.一種治療或預(yù)防哺乳動物體內(nèi)由于一氧化氮合成酶(NOS)的作用所引起的疾病的 方法，其中，所述方法包括給予所述哺乳動物有效量的權(quán)利要求1-37中任一項所述的化合 物，或其藥用鹽或前藥。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述哺乳動物是人。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述疾病為頭痛、神經(jīng)性疼痛、慢性炎性痛、 內(nèi)臟痛、神經(jīng)炎癥、藥物治療引發(fā)的痛覺過敏和/或異常性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、骨癌 痛；化學(xué)品依賴或成癮、CNS疾病、神經(jīng)退化疾病或神經(jīng)損傷、心血管相關(guān)疾病、或腸胃疾 病。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述頭痛為偏頭痛(有或無先兆)、慢性緊張 型頭痛(CTTH)、有異常性疼痛的偏頭痛、藥物濫用的頭痛、叢集性頭痛、慢性頭痛、或轉(zhuǎn)換性 偏頭痛。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述頭痛為具有中樞敏化潛在機(jī)制的頭痛。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述慢性疼痛具有中樞敏化的成分。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述慢性疼痛為神經(jīng)性疼痛。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中，所述神經(jīng)性疼痛為AIDS伴隨的疼痛神經(jīng)病變、中樞中風(fēng)后疼痛(CPSP)、糖尿病型神經(jīng)病變、化學(xué)治療引發(fā)的神經(jīng)性疼痛、皰疹后神經(jīng)性疼 痛、或三叉神經(jīng)性疼痛。
47.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中，所述神經(jīng)性疼痛為皰疹后神經(jīng)性疼痛。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述慢性炎性痛產(chǎn)生自骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、僵直性脊椎炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、未分化脊椎關(guān)節(jié)病變、或反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。
49.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述藥物治療引發(fā)的痛覺過敏或異常性疼痛 為阿片類引發(fā)的痛覺過敏/異常性疼痛，或曲普坦(5-HT1D/1B激動劑)引發(fā)的痛覺過敏或異 常性疼痛。
50.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述化學(xué)治療引發(fā)的神經(jīng)性疼痛由紫杉醇、順 鉬或多柔比星所引發(fā)。
51.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述化學(xué)品依賴或成癮為藥物成癮、可卡因成 癮、尼古丁濫用、甲基苯丙胺引發(fā)的神經(jīng)毒性、酒精耐受性、依賴性、或脫癮、或嗎啡/阿片 類引發(fā)的耐受性、依賴性、痛覺過敏、或脫癮。
52.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述CNS疾病為癲癇、焦慮、抑郁、注意力缺陷 多動癥(ADHD)、精神病、或癡呆癥。
53.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述神經(jīng)退化疾病或神經(jīng)損傷為急性脊髓受 傷、AIDS伴隨的癡呆、帕金森病、阿爾茨海默癥、肌肉萎縮脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、亨廷頓 病、多發(fā)性硬化、神經(jīng)毒性、或頭損傷。
54.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述心血管相關(guān)疾病為中風(fēng)、冠狀動脈旁路移 植(CABG)相關(guān)的神經(jīng)受損、體溫過低心臟停止(HCA)、中風(fēng)后痛、心源性休克、再灌注損傷、 或血管性癡呆。
55.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述腸胃疾病為回腸造口相關(guān)的痢疾、或傾倒 綜合征。
56.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述疾病為內(nèi)臟痛。
57.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述疾病為中風(fēng)、再灌注損傷、神經(jīng)退化、頭損 傷、CABG、有異常性疼痛的偏頭痛、中樞中風(fēng)后疼痛(CPSP)、嗎啡/阿片類引發(fā)的痛覺過敏 或慢性疼痛。
58.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物阿片類藥物。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中，所述阿片類藥物為阿芬太尼、布托啡諾、丁丙 諾啡、右嗎拉胺、地佐辛、右丙氧芬、可待因、二羥基可待因、地芬諾酯、埃托啡、芬太尼、氫可 酮、氫嗎啡酮、凱托米酮、洛哌丁胺、左啡諾、左美沙酮、美吡利啶、美普他酚、美沙酮、嗎啡、 嗎啡-6-葡萄糖苷酸、那不菲、納洛酮、氧可酮、氧嗎啡酮、戊唑辛、哌替啶、哌腈米特、丙氧 芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、或曲馬多。
60.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物抗抑郁劑。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，所述抗抑郁劑為選擇性5-羥色胺再攝取抑制 劑、降腎上腺素-再攝取抑制劑、雙重5-羥色胺/降腎上腺素再吸收抑制劑、單胺氧化酶抑 制劑、可逆的單胺氧化酶A型抑制劑、或三環(huán)類抗抑郁劑。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、或舍曲林。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述降腎上腺素-再攝取抑制劑為阿密替林、 托莫西汀、布普品、去甲替林、氯米帕明、多慮平、丙咪嗪、丙咪嗪氧化物、曲米帕明、阿地唑 侖、阿密替林氧化物、阿莫沙平、去甲丙咪嗪、馬普羅替林、去甲替林、普羅替林、阿米庚酸、 布替林、地美替林、二苯西平、二甲他林、度琉平、氟啶胺、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美 他帕明、諾克里普拉明、諾昔替林、奧匹哌醇、哌拉平、苯噻啶、丙吡西平、奎紐胺、瑞波西汀、 噻奈普汀、或托莫西汀。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述雙重5-羥色胺/去甲腎上腺素再吸收抑 制劑為度洛西汀、米那普侖、米氮平、奈法唑酮、文拉法辛、或去甲文拉法辛。
65.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述單胺氧化酶抑制劑為阿米夫胺、異丙煙 胼、異唑胼、M-3-PPCG)raxiS)、嗎氯貝胺、巴吉林、苯乙胼、反苯環(huán)丙胺、或伐諾司林。
66.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述可逆的單胺氧化酶A型抑制劑為巴嗪普 令、貝氟沙酮、溴法羅明、西莫沙酮、或克羅吉林。
67.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述三環(huán)類抗抑郁劑為阿密替林、氯米帕明、 去甲丙咪嗪、多慮平、丙咪嗪、馬普替標(biāo)、去甲替林、普羅替林、或曲米帕明。
68.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中，所述抗抑郁劑為阿地唑侖、阿拉丙酯、阿米庚 酸、安米替林/氯二氮平組合劑、阿替美唑、米氮平、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美侖、苯奈達(dá) 林、比培那醇、溴法羅明、卡羅沙酮、西文氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普蘭、氯美醇、氯伏 胺、氮卓尼爾、二甲基乙醇胺、地美替林、二苯西平、度琉平、屈昔多巴、乙非辛、艾司唑侖、依 托哌酮、非莫西汀、酚加賓、非唑拉明、氟曲辛、亞達(dá)唑散、吲達(dá)品、茚洛秦、伊普吲哚、左丙替 林、鋰、利托西汀、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普侖、米那普 林、米氮平、孟替瑞林、奈拉西坦、平痛新、尼亞拉胺、諾米芬辛、諾氟西汀、奧替瑞林、奧沙弗 生、匹那西泮、匹林酮、苯噻妥英、利坦色林、洛利普利、塞克羅雷明、司普替林、西布曲明、舒 布硫胺、舒必利、替尼沙秦、托扎啉酮、塞蒙理貝林、噻奈普汀、替氟卡賓、曲唑酮、托芬那辛、 托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、維拉必利、維洛沙秦、維喹啉、苯吡烯胺、或左美他平。
69.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物抗癲癇劑。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中，所述抗癲癇劑為卡馬西平、氟吡汀、加巴噴丁、 拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英、瑞替加濱、托吡酯或丙戊酸鹽。
71.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物非類固醇 類抗炎藥(NSAID)或醋氨酚。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中，所述NSAID為阿西美辛、阿司匹林、塞來昔布、 地拉考昔、待克菲那、二氟尼柳、乙氧基苯甲酰胺、依托芬那酯、依托考昔、菲諾洛芬、氟芬 那酸、富帝芬、氯那唑酸、氯諾昔康、布洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、凱布宗、酮洛芬、酮咯酸、 萘普生、萘丁美酮、尼氟酸、舒林酸、托美丁、匹洛西卡、甲氯芬那酸片、甲滅酸、美洛西卡、 麥它明作、單苯保泰松、羥基保泰松、帕瑞昔布、芬尼定、苯保泰松、匹洛西卡、丙帕他莫、異 丙安替比林、羅菲可西保、水楊酸酰胺、舒洛芬、噻洛芬酸、滕諾息卡、伐地考昔、4-(4-環(huán)己 基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟代苯并磺酰胺、N-[2-(環(huán)己氧基)-4-硝苯基]甲烷磺酰胺、 2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-544-(甲基磺?；?苯基]_3(2H)_噠 嗪酮、及2-(3，5- 二氟苯基)-344-(甲基磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮)。
73.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物抗心律不 齊藥、GABA-B拮抗劑、或α _2_腎上腺素受體激動劑。
74.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物5-羥色胺 5HT1B/1D激動劑。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中，所述5-羥色胺5HT1B/1D激動劑為依來曲普 坦、夫羅曲坦、那拉曲坦、利札曲普坦、舒馬普坦、多尼普曲坦、或佐米曲坦。
76.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物N-甲 基-D-天冬氨酸鹽拮抗劑或谷氨酸鹽受體拮抗劑。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法，其中，所述N-甲基-D-天冬氨酸鹽拮抗劑或谷氨 酸鹽受體拮抗劑為金剛胺、阿替加奈、貝索普迪、布地平、芋螺毒素、迪魯西明、迪薩那比 諾、右旋美蘇仿、右旋丙氧吩、費巴曼、氟費巴曼、卡希克里定、甘氨酸、伊培沙宗、凱托塞伐 林、克他命、酚派丙酮、拉尼西明、利可替奈、米達(dá)福太、美金剛、D-美沙酮、D-嗎啡、米那 普侖、奈拉美生、奧芬那君、瑞馬西胺、塞法坐辛、FPL-12，495(外消旋代謝物)、托吡酯、 (α R) - α -氨基-5-氯(膦酰基甲基)-IH-苯并咪唑_2_丙酸、1_氨基環(huán)戊烷-羧酸、 [5-(胺甲基)-2-[ [ [ (5S) -9-氯-2，3，6，7-四氫-2，3- 二氧代-IH-，5Η-吡啶并[1,2, 3_de] 喹噁啉-5-基]乙酰基]氨基]苯氧基]-乙酸、α-氨基-2-(2-膦酰基乙基)_環(huán)己烷丙 酸、α-氨基-4-(膦?；谆?_苯并乙酸、(3E)-2-氨基-4-(膦酰基甲基)-3-庚烯酸、 3-[ (IE) -2-羧基-2-苯基乙烯基]-4，6- 二氯-IH-吲哚-2-羧酸、8-氯-2，3- 二氫噠嗪并 [4,5-b]喹啉-1，4-二酮5-氧化物鹽與2-羥基-N，N，N-三甲基-乙胺、N' -[2-氯-5_(甲 硫基)苯基]-N-甲基-N-[3-(甲硫基)苯基]-胍、N' -[2-氯-5-(甲硫基)苯基]-N-甲 基-Ν-[3-[(ΙΟ-甲基亞磺?；鵠苯基]-胍、6-氯-2，3，4，9-四氫-9-甲基_2，3_ 二氧 代-IH-茚并[1,2-b]吡嗪-9-乙酸、7-氯硫代犬尿酸、(3S，4aR，6S，8aR)-十氫-6-(膦 ?；谆?-3-異喹啉羧酸、(-)-6,7-二氯-1，4-二氫-5-[3-(甲氧基甲基)-5-(3-吡 啶基)-4_H-l，2，4-三唑-4-基]-2，3-喹噁啉二酮、4，6- 二氯-3-[(E)-(2-氧代-1-苯 基-3-吡咯烷亞基)甲基]-IH-吲哚-2-羧酸、( ，4S)-rel-5，7-二氯-1，2，3，4-四 氫-4-[[(苯氨基)羰基]氨基]-2-喹啉羧酸、(3R，4S) -rel-3，4- 二氫-3- [4-羥基-4-(苯 甲基)-1-哌啶基_] -2H-1-苯并吡喃-4，7- 二醇、2- [(2,3- 二氫-IH-茚_2_基)氨基]-乙 酰胺、1，4-二氫-6-甲基-5-[(甲氨基)甲基]-7-硝基-2，3-喹噁啉二酮、[2-(8，9-二氧 代-2，6-二疊氮雙環(huán)[5. 2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]-膦酸、(2R，6 -1，2，3，4，5，6-六 氫-3-K2S)-2-甲氧基丙基]_6，11，11-三甲基-2，6-甲烷-3-苯并嗎啡烷-9-醇、2-羥 基-5_[[(五氟苯基)甲基]氨基]-苯甲酸、1-[2-(4_羥基苯氧基)乙基]-4-[(4-甲基苯 基)甲基]-4-哌啶醇、1-[4- (1H-咪唑-4-基)-3- 丁炔基]-4-(苯基甲基)-哌啶、2-甲 基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3-(膦?；谆?-L-苯基丙氨酸、或3，6，7_四氫-2，3-二氧 代-N-苯基-1H，5H-吡啶并[1,2, 3-de]喹噁啉-5-乙酰胺。
78.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物膽囊收縮 素B拮抗劑。
79.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物P物質(zhì)拮抗劑。
80.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物抗炎化合物。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法，其中，所述抗炎化合物為阿司匹林、塞來昔布、可的 松、地拉考昔、二氟尼柳、依托考昔、菲諾洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、潑尼松龍、舒林酸、 托美丁、匹洛西卡、甲滅酸、美洛西卡、苯丁唑酮、羅菲可西保、舒洛芬、伐地考昔、4-(4-環(huán)己 基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟代苯并磺酰胺、N-[2-(環(huán)己氧基)-4-硝苯基]甲烷磺酰胺、 2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-544-(甲基磺?；?苯基]_3(2H)_噠 嗪酮、或2-(3，5- 二氟苯基)-344-(甲基磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮。
82.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物DHP-敏感 性L-型鈣通道拮抗劑、ω -芋螺毒素-敏感性N-型鈣通道拮抗劑、P/Q-型鈣通道拮抗劑、 腺苷激酶拮抗劑、腺苷受體A1激動劑、腺苷受體A2a拮抗劑、腺苷受體A3激動劑、腺苷脫胺酶 抑制劑、腺苷核苷轉(zhuǎn)運抑制劑、香草酸VRl受體激動劑、大麻酯CB1/CB2激動劑、AMPA受體 拮抗劑、紅藻氨酸鹽受體拮抗劑、鈉通道阻斷劑、尼古丁乙酰膽堿受體激動劑、Katp鉀通道-、 Kvl4鉀通道-、Ca2+-活化的鉀通道_、SK鉀通道-、BK鉀通道-、IK鉀通道-、或KCNQ2/3鉀 通道開放劑、毒蕈堿Μ3拮抗劑、毒蕈堿Ml激動劑、毒蕈堿Μ2/Μ3部分激動/拮抗劑、或抗氧 化劑。
83.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物抗精神病藥。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中，所述抗精神病藥為普馬嗪、氯普馬嗪、氯丙硫 恩、硫利達(dá)嗪、醋奮乃靜、美索噠嗪、氟哌啶、樂賜平、嗎啉酮、氯吩嗪、普氯奮乃靜、硫噻蒽、 三氟拉嗪、氟奮乃靜、匹莫齊特、氟哌噻噸、甲氧異丙嗪、哌泊噻嗪、舍吲哚、氯氮平、奧氮平、 利培酮、阿立哌唑、喹硫平、氟哌啶醇、齊拉西酮、或伊潘立酮。
85.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物多巴胺受 體抗帕金森藥劑。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的方法，其中，所述抗帕金森藥劑為左旋多巴或普拉克索。
87.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中，所述方法還包括給予所述哺乳動物脂肪酸酰 胺水解酶(FAAH)抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明披露了式(I)的苯并噁嗪和苯并噻嗪，或其藥用鹽或其前藥，其中，Q為O-(CHR6)1-3或S-(CHR6)1-3；R1及每一R6為H、可選取代的C1-6烷基、可選取代的C1-4烷芳基、可選取代的C1-4烷雜環(huán)基、可選取代的C2-9雜環(huán)基、可選取代的C3-8環(huán)烷基、可選取代的C1-4烷環(huán)烷基、或-(CR1AR1B)nNR1CR1D，其中R1A、R1B、R1C、R1D獨立為H、可選取代的C1-6烷基、可選取代的C1-4烷芳基、可選取代的C1-4烷雜環(huán)基、可選取代的C2-9雜環(huán)基、可選取代的C3-8環(huán)烷基等，或其中R1A及R1B結(jié)合形成＝O，或其中R1C及R1D結(jié)合形成可選取代的C2-9雜環(huán)基，且n為1-6的整數(shù)；每一R2及R3為H、鹵素、可選取代的C1-6烷基、可選取代的C6-10芳基、可選取代的C1-6烷芳基、可選取代的C2-9雜環(huán)基、可選取代的C1-6烷氧基、可選取代的C1-6硫代烷氧基、(CH2)r2NHC(NH)R2A、(CH2)r2NHC(S)NHR2A、或可選取代的C1-4烷雜環(huán)基、或羥基，其中，r2為0-2的整數(shù)，R2A為可選取代的C1-6烷基、可選取代的C6-10芳基、可選取代的C1-4烷芳基、可選取代的C2-9雜環(huán)基、可選取代的C1-4烷雜環(huán)基、可選取代的C1-6硫代烷氧基、可選取代的C1-4硫烷芳基、可選取代的芳?；⒖蛇x取代的C1-4硫烷雜環(huán)基、或可選取代的氨基；每一R4及R5獨立為H、鹵素、(CH2)r2NHC(NH)R2A、或(CH2)r2NHC(S)NHR2A；Y1及Y2一起為＝O或Y1及Y2獨立為H、可選取代的C1-6烷基、可選取代的C6-10芳基、可選取代的C1-6烷芳基、可選取代的C2-9雜環(huán)基、可選取代的C1-6烷氧基、可選取代的C1-6硫代烷氧基、可選取代的C1-4烷雜環(huán)基、或羥基；其中，R2、R3、R4、及R5中僅有一個為(CH2)r2NHC(NH)R2A或(CH2)r2NHC(S)NHR2A。所述式(I)的苯并噁嗪和苯并噻嗪抑制一氧化氮合成酶(NOS)，特別地相比于其它NOS同種型，選擇性地抑制神經(jīng)性一氧化氮合成酶(nNOS)。式(I)的NOS抑制劑，單獨或與其它醫(yī)藥活性劑組合，可用于治療或預(yù)防多種醫(yī)學(xué)病癥。
文檔編號C07D417/14GK102143961SQ200980134295
公開日2011年8月3日 申請日期2009年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者史恩·瑪達(dá)佛, 彼得·多夫, 杰羅·瑞姆挪斯, 蘇哈?！·安呢迪, 蘇曼·拉克希, 莎拉·希佛曼 申請人:紐爾亞商股份有限公司