專(zhuān)利名稱(chēng)：作為沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)劑的苯并咪唑類(lèi)和相關(guān)的類(lèi)似物的制作方法
作為沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)劑的苯并咪唑類(lèi)和相關(guān)的類(lèi)似物相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2008年7月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/133，938的權(quán)益，其全部 內(nèi)容并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
基因的沉默信息調(diào)節(jié)劑(Silent Information Regulator, SIR)家族代表存在于 范圍從古細(xì)菌(archaekicteria)至更高級(jí)的真核生物的生物體的基因組中的高度保守性 一組基因。編碼的WR蛋白質(zhì)涉及從基因沉默的調(diào)節(jié)至DNA修復(fù)的各種不同程序。由WR 基因家族成員編碼的蛋白質(zhì)顯示在250氨基酸核心結(jié)構(gòu)域中有高度序列保守。此家族中 已相當(dāng)特征化的基因?yàn)獒劸平湍窼IR2(S. cerevisiae SIR2)，其涉及含有指定酵母交配型、 端粒位置效應(yīng)及細(xì)胞老化的信息的沉默HM基因座。酵母Sir2蛋白質(zhì)屬于組蛋白脫乙酰 基酶的家族。于鼠傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonella typhimurium)中的Sir2同系物(homolog) (CobB)，起到NAD (煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)-依賴(lài)性ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶的作用。Sir2蛋白為使用NAD作為協(xié)同底物的第III類(lèi)脫乙?；?。不同于其他脫乙?；?酶，這些中的許多涉及基因沉默，Sir2對(duì)第I類(lèi)及第II類(lèi)組蛋白脫乙?；敢种苿?，例如 曲古抑菌素A(trichostatin A, TSA)不具敏感性。通過(guò)Sir2進(jìn)行的乙?；?賴(lài)氨酸的脫乙酰基化，與NAD水解作用緊密結(jié)合，產(chǎn)生 煙酰胺與新的乙?；?ADP核糖化合物。Sir2的NAD-依賴(lài)性脫乙?；富钚詫?duì)于將其生物 學(xué)角色與酵母中的細(xì)胞代謝作用結(jié)合這一其功能而言是必需的活性。哺乳動(dòng)物Sir2同系 物具有NAD-依賴(lài)性組蛋白脫乙酰基酶活性。生物化學(xué)的研究已顯示，Sir2可容易地將組蛋白H3與H4的氨基末端尾部脫 乙?；?，導(dǎo)致形成1-0-乙酰基-ADP-核糖與煙酰胺。具有額外SIR2拷貝的菌株顯現(xiàn) 其rDNA沉默增加且壽命增長(zhǎng)30%。最近已顯示，秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)(C. elegans) SIR2同系物 (sir-2. 1)及果蠅(D.melanogasteiOdSirf基因的額外拷貝會(huì)大大延長(zhǎng)這些生物體的壽 命。這暗示了，針對(duì)老化的SIR2-依賴(lài)性調(diào)節(jié)途徑，其在演化早期已出現(xiàn)且已經(jīng)是相當(dāng)保守 的(conserve)?，F(xiàn)今，Sir2基因據(jù)相信已經(jīng)演化以增強(qiáng)生物體的健康與抗壓性，來(lái)增加其 度過(guò)存活逆境的機(jī)會(huì)。在人中有7種Sir2-樣基因(SIRT1-SRT7)，它們共享Sir2保守催化結(jié)構(gòu)域。SIRTl 為與Sir2具有最高程度序列相似的核蛋白。SIRTl通過(guò)脫乙?；饔谜{(diào)節(jié)多重細(xì)胞靶物， 包括腫瘤抑制基因P53、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)因子NF- κ B和F0X0轉(zhuǎn)錄因子。SIRT3為SIRTl的同系物，其在原核生物與真核生物中具保守性。SIRT3蛋白通過(guò) 位于N-末端的獨(dú)特結(jié)構(gòu)域靶向至線(xiàn)粒體的嵴(cristae)。SIRT3具有NAD+-依賴(lài)性蛋白質(zhì) 脫乙酰基酶活性，且被普遍地(upbiquitously)表達(dá)在，特別是，具有代謝活性的組織中。 在轉(zhuǎn)移至線(xiàn)粒體時(shí)，相信SIRT3被線(xiàn)粒體基質(zhì)加工肽酶(MPP)裂解成更小的、具活性的形 式。已知攝熱量限制(caloric restriction)有70年以上，以增進(jìn)健康并延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物的壽命。酵母(如后生動(dòng)物)的壽命也通過(guò)類(lèi)似攝熱量限制(例如低葡萄糖)的介入來(lái) 增長(zhǎng)。發(fā)現(xiàn)缺乏SIR2基因的酵母與蠅類(lèi)在經(jīng)攝熱量限制時(shí)都不再存活，這為SIR2基因介導(dǎo) 此類(lèi)限制熱量的飲食有益健康功效提供了證據(jù)。而且，降低酵母葡萄糖-響應(yīng)性cAMP(腺 苷3' ,5'-單磷酸)_依賴(lài)性(PKA)途徑活性的突變，會(huì)延長(zhǎng)野生型細(xì)胞的壽命，但在突變 型sir2菌株中則不會(huì)延長(zhǎng)，這證明SIR2似乎是攝熱量限制途徑的關(guān)鍵下游組分。發(fā)明概述本發(fā)明提供新的沉默調(diào)節(jié)蛋白(Sirtuin)-調(diào)節(jié)性化合物及其利用方法。一方面，本發(fā)明提供如下所詳述的具有結(jié)構(gòu)式(I)、(II)(例如IIa、IIb和IIc)和 (III)的沉默調(diào)節(jié)蛋白(Sirtuin)調(diào)節(jié)性化合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了使用沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物的方法、或包含沉 默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物的組合物。在某些實(shí)施方案中，提高沉默調(diào)節(jié)蛋白的水平和/或 活性的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物可以用于各種治療應(yīng)用，包括，例如，提高細(xì)胞壽命，治 療和/或預(yù)防多種疾病和病癥，包括，例如，與衰老或應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病或病癥，糖尿病， 肥胖癥，神經(jīng)變性疾病，化學(xué)療法引起的神經(jīng)病，與缺血狀況有關(guān)的神經(jīng)病，眼睛疾病和/ 或病癥，心血管疾病，血液凝固病癥，炎癥，和/或潮紅，等等。提高沉默調(diào)節(jié)蛋白的水平和 /或活性的沉默調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)化合物也可以用于治療患者的受益于線(xiàn)粒體活性提高的疾病 或病癥，用于增強(qiáng)肌肉性能，用于提高肌肉ATP水平，或用于治療或預(yù)防與缺氧或局部缺血 有關(guān)的肌肉組織傷害。在其它實(shí)施方案中，降低沉默調(diào)節(jié)蛋白的水平和/或活性的沉默調(diào) 節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物可以用于各種治療應(yīng)用，包括，例如，提高細(xì)胞對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的敏感性， 提高細(xì)胞程序死亡，治療癌癥，刺激食欲，和/或刺激體重增加，等等。如下面進(jìn)一步所描 述，該方法包括給藥需要的患者藥物有效量的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)化合物。在一些方面，沉默調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)性化合物可單獨(dú)給藥，或與其他化合物包括其 他沉默調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)性化合物，或其他治療劑組合進(jìn)行給藥。發(fā)明詳述1.定義用于本文的下列術(shù)語(yǔ)及短語(yǔ)應(yīng)具有于下文所敘述的含義。除非另行定義，所有于 本文中所使用的技術(shù)與科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。本文中術(shù)語(yǔ)“藥物(agent) ”用于表示化合物、化合物的混合物、生物大分子(例如 核酸、抗體、蛋白質(zhì)或其部分例如肽)、或從生物材料例如細(xì)菌、植物、真菌或動(dòng)物(特別是 哺乳動(dòng)物)細(xì)胞或組織制得的提取物。此類(lèi)藥物的活性可使其適宜用作在受治療者體內(nèi)局 部地或全身性地起作用的在生物學(xué)上、生理學(xué)上或藥學(xué)上是活性物質(zhì)的“治療劑”。術(shù)語(yǔ)“生物可利用的”當(dāng)涉及化合物時(shí)為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且所考慮到的涉及化合 物形式或所給藥化合物的一部分的量，能夠被所給藥的受治療者或患者吸收、混入或以其 他方式在生理學(xué)上被利用?！俺聊{(diào)節(jié)蛋白的生物學(xué)上具活性的部分”是指具有生物活性，例如脫乙酰基化能 力的沉默調(diào)節(jié)蛋白的一部分。沉默調(diào)節(jié)蛋白的生物學(xué)上具活性的部分可包含沉默調(diào)節(jié)蛋白 的核心結(jié)構(gòu)域。具有GenBank登錄編號(hào)NP_036370的SIRTl的生物學(xué)上具活性部分，包括 NAD+結(jié)合結(jié)構(gòu)域與底物結(jié)合結(jié)構(gòu)域，例如，可包括但不限于GenBank登錄編號(hào)NP_036370的 氨基酸62-293，其由GenBank登錄編號(hào)NM_012238的核苷酸237至932所編碼。因此，此區(qū)域有時(shí)被稱(chēng)作核心結(jié)構(gòu)域。SIRTl的其他生物學(xué)上具活性部分(也有時(shí)也被稱(chēng)作核心結(jié) 構(gòu)域)包括大致為GenBank登錄編號(hào)NP_036370的氨基酸261至447，其由GenBank登錄 編號(hào)NM_012238的核苷酸834至1394所編碼；大致為GenBank登錄編號(hào)NP_036370的氨基 酸242至493，其由GenBank登錄編號(hào)NM_012238的核苷酸777至1532所編碼；或大致為 GenBank登錄編號(hào)NP_036370的氨基酸2 至495，其由GenBank登錄編號(hào)NM_012238的核 苷酸813至1538所編碼。術(shù)語(yǔ)“陪伴動(dòng)物”是指貓與狗。用于本文的術(shù)語(yǔ)“狗”是指犬科家族 (Canisfamiliaris)的任一成員，其中有許多不同品種。術(shù)語(yǔ)“貓”是指貓科動(dòng)物，包括馴養(yǎng) 貓及貓科貓屬(family Felidae, genus Felis)的其他成員。“糖尿病”是指高血糖或酮酸中毒，以及因長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)或葡萄糖耐受性減低所 引起的慢性、一般性代謝異常?！疤悄虿　卑摷膊〉腎與II型(非胰島素依賴(lài)性糖尿病 或NIDDM)兩種形式。糖尿病的危險(xiǎn)因素包括下列因素男子腰圍超過(guò)40英寸或女子腰圍 超過(guò)35英寸，血壓為130/85mmHg或以上，甘油三酸酯高于150mg/dl，空腹血糖大于IOOmg/ dl，或男子中高密度脂蛋白少于40mg/dl或女子中少于50mg/dl。術(shù)語(yǔ)"ED5tl”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的。在一些實(shí)施方案中，ED5tl是指藥物產(chǎn)生其最大響 應(yīng)或功效的50%時(shí)的劑量，或者在50%的測(cè)試受試者或制劑中產(chǎn)生預(yù)定響應(yīng)的劑量。術(shù)語(yǔ) "LD5tl”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的。在一些實(shí)施方案中，LD5tl是指藥物使50%的測(cè)試受試者致死的 劑量。術(shù)語(yǔ)“治療指數(shù)”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的術(shù)語(yǔ)，指藥物的治療指數(shù)，定義為L(zhǎng)D5(i/ED5(i。術(shù)語(yǔ)“高胰島素血癥”是指?jìng)€(gè)體血液中胰島素水平高于正常值的狀況。術(shù)語(yǔ)“胰島素抗性”是指這樣的一種狀態(tài)，其中正常量胰島素產(chǎn)生相對(duì)于在不具有 胰島素抗性的受治療者中的生物響應(yīng)而言，為低于正常(subnormal)生物響應(yīng)的狀態(tài)。本文所討論的“胰島素抗性病癥”是指由胰島素抗性所造成或引起的任何疾病 或病癥。實(shí)例包括糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征(syndromes)、胰島素抗性綜合征、綜合征 X(syndromes X)、胰島素抗性、高血壓、血壓過(guò)高、高血膽固醇、血脂異常、高脂血癥、血脂異 常、動(dòng)脈粥樣硬化疾病包括中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈疾病或心肌梗塞、高血糖癥、高胰島素血癥和/ 或高胰島素原血癥(hyperproinsulinemia)、葡萄糖耐受性不良、延遲胰島素釋出、糖尿病 并發(fā)癥包括冠心病、心絞痛、充血性心臟衰竭、中風(fēng)、癡呆的識(shí)別功能、視網(wǎng)膜病、周?chē)窠?jīng) 病、腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化癥、腎病變綜合征、高血壓性腎硬化、一些類(lèi)型癌癥(例 如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、前列腺癌與結(jié)腸癌)、妊娠并發(fā)癥、雌性生殖健康變差(例如月經(jīng)不 規(guī)則、不孕、不規(guī)則排卵、多囊卵巢性綜合征(PCOQ)、脂肪代謝障礙、膽固醇相關(guān)病癥(例 如膽石、膽囊炎與膽石病)、痛風(fēng)、障礙性睡眠呼吸暫停與呼吸問(wèn)題、骨關(guān)節(jié)炎，及預(yù)防與治 療骨丟失(bone loss)例如骨質(zhì)疏松癥。術(shù)語(yǔ)“家畜動(dòng)物”是指經(jīng)馴化的四足動(dòng)物，其包括那些為肉類(lèi)與各類(lèi)副產(chǎn)品而飼養(yǎng) 的動(dòng)物，例如牛類(lèi)動(dòng)物包括牛與其他牛屬(genus Bos)的成員，豬類(lèi)動(dòng)物包括馴養(yǎng)豬與其他 豬屬(genus Sus)的成員，羊類(lèi)動(dòng)物包括綿羊與其他羊?qū)?genus Ovis)的成員、馴養(yǎng)山羊 與其他山羊?qū)?genus Capra)的成員；為特定任務(wù)例如用做為負(fù)重的獸而飼養(yǎng)的經(jīng)馴化的 四足動(dòng)物，例如馬類(lèi)動(dòng)物包括馴養(yǎng)馬與其他馬科馬屬(family Equidae, genus Equus)的成 員O術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”為本領(lǐng)域已知的，且例舉性哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)、靈長(zhǎng)類(lèi)、家畜動(dòng)物(包括牛類(lèi)、豬類(lèi)等)、陪伴動(dòng)物(例如犬類(lèi)、貓類(lèi)等)及嚙齒類(lèi)(例如小鼠與大鼠)?！胺逝值摹眰€(gè)體或承受肥胖之苦的個(gè)體，一般指具有的體重指數(shù)(BMI)為至少25或 以上的個(gè)體。肥胖可能或不可能與胰島素抗性相關(guān)。術(shù)語(yǔ)“經(jīng)腸道外給藥”及“經(jīng)腸道外進(jìn)行給藥”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且指除了腸內(nèi) 與局部給藥以外的給藥型式，一般經(jīng)由注射，且包括但不限定于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、 鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眼眶內(nèi)、心內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、 脊柱內(nèi)與胸骨內(nèi)注射及輸注(infusion)給藥?！盎颊摺?、“受治療者”、“個(gè)體”或“宿主”是指人類(lèi)或非人類(lèi)動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且是指攜帶或運(yùn)送任何主體組合 物或其組分的藥學(xué)上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形 劑、溶劑或包封物料。各種載體就其可與主體組合物或其組分相容的意義而言必須為“可 接受的”，且對(duì)患者是無(wú)害的。可用作藥學(xué)上可接受載體的材料的一些實(shí)例包括(1)糖類(lèi)， 例如乳糖、葡萄糖與蔗糖；( 淀粉，例如玉米淀粉與馬鈴薯淀粉；C3)纖維素與其衍生物， 例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素醋酸酯；(4)成粉末的西黃耆膠；( 麥芽；(6) 明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂與栓劑蠟；(9)油類(lèi)，例如花生油、蓖麻油、葵花油、 芝麻油、橄欖油、玉米油與大豆油；(10) 二醇類(lèi)，例如丙二醇；(11)多元醇類(lèi)，例如甘油、山 梨糖醇、甘露糖醇與聚乙二醇；(12)酯類(lèi)，例如油酸乙酯與月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14) 緩沖劑，例如氫氧化鎂與氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無(wú)熱原水；(17)等滲鹽水(isotonic saline) ； (18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；及(21)其他用于醫(yī)藥制劑的 無(wú)毒性可相容物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防性”或“治療性”治療為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且指將藥物給藥至宿主。如 果在臨床顯現(xiàn)不希望病癥(例如，宿主動(dòng)物的疾病或其他不希望狀態(tài))之前進(jìn)行給藥，則該 治療為預(yù)防性，即其保護(hù)宿主不會(huì)發(fā)展成該不希望病癥，而如果在臨床顯現(xiàn)不希望病癥之 后進(jìn)行給藥，則該治療為治療性的(即意在減少、改善或維持現(xiàn)有的不希望病癥或由其產(chǎn) 生的副作用)。術(shù)語(yǔ)“無(wú)熱原(pyrogen-free) ”在關(guān)于組合物時(shí)，是指不含有熱原的組合物，而其 含量會(huì)在已給藥該組合物的受治療者中導(dǎo)致有害作用(例如，刺激、發(fā)熱、炎癥、腹瀉、呼吸 性窘迫、內(nèi)毒素性休克等)。例如，該術(shù)語(yǔ)意欲包括不含(或基本上不含)諸如脂多糖(LPS) 等內(nèi)毒素的組合物。細(xì)胞的“復(fù)制壽命”是指由單個(gè)“母細(xì)胞”所產(chǎn)生的許多子細(xì)胞。另一方面，“時(shí)序 衰老(chronolo gical aging) ”或“時(shí)序壽命”是指一群不分裂的細(xì)胞當(dāng)被除去養(yǎng)分時(shí)仍保 持存活的時(shí)間長(zhǎng)度。“增加細(xì)胞壽命”或“延長(zhǎng)細(xì)胞壽命”當(dāng)應(yīng)用于細(xì)胞或生物體時(shí)，是指增 加由一個(gè)細(xì)胞所產(chǎn)生的許多子細(xì)胞；增加細(xì)胞或生物體對(duì)抗應(yīng)激及對(duì)抗損傷，例如對(duì)DNA、 蛋白質(zhì)的應(yīng)激和損傷的能力；和/或增加細(xì)胞或生物體可于特別條件例如應(yīng)激(如熱休克、 滲透壓力、高能量照射、化學(xué)誘導(dǎo)的應(yīng)激、DNA損傷、不適當(dāng)?shù)柠}水平、不適當(dāng)?shù)牡交虿?充足的營(yíng)養(yǎng)物水平)下存活和生存的狀態(tài)達(dá)較長(zhǎng)時(shí)間的能力。使用本文中所述的方法，壽 命可增加至少約 20%、30%、40%、50%、60%，或 20%至 70%、30%至 60%、40%至 60%或 以上。“沉默調(diào)節(jié)蛋白的活化化合物”是指使沉默調(diào)節(jié)蛋白水平增加，和/或增加沉默調(diào)節(jié)蛋白的至少一種活性的化合物。在例舉性的實(shí)施方案中，沉默調(diào)節(jié)蛋白的活化化合物可 使沉默調(diào)節(jié)蛋白的至少一種生物活性增加至少約10%、25%、50%、75%、100%或以上。沉 默調(diào)節(jié)蛋白的例舉性生物活性包括(例如)組蛋白與P53的脫乙酰基化；延長(zhǎng)壽命；增加基 因組的穩(wěn)定性；沉默轉(zhuǎn)錄作用；及調(diào)控母細(xì)胞與子細(xì)胞間的經(jīng)氧化蛋白質(zhì)的分離。“沉默調(diào)節(jié)蛋白”是指沉默調(diào)節(jié)蛋白的脫乙?；傅鞍准易?或優(yōu)選指sir2家族) 的成員，其包括酵母Sir2 (GenBank登錄編號(hào)P53685)、秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)Sir_2. 1 (GenBank登錄 編號(hào) NP_501912)及人類(lèi) SIRTl (GenBank 登錄編號(hào) NM_012238 與 NP_036370 (或 AF083106)) 與 SIRT2 (GenBank 登錄編號(hào) NM_012237、NM_030593、NP_036369、NP_085096 與 AF083107) 蛋白質(zhì)。其他家族成員包括四種稱(chēng)作“HST基因”(Sir2的同系物)的額外酵母Sir2類(lèi)基 因 HSTl、HST2、HST3 與 HST4，及五種其他人類(lèi)同系物 hSIRT3、hSIRT4、hSIRT5、hSIRT6 與 hSIRT7 (Brachmann 等人(199 Genes Dev. 9 J888 及 Frye 等人(1999) BBRC 260 :273)。優(yōu) 選的沉默調(diào)節(jié)蛋白是那些和SIRT2相比，與SIRTl，即hSIRTl和/或Sir2共有更多相似性 的沉默調(diào)節(jié)蛋白，例如那些具有至少一部分存在于SIRTl中而不存在于SIRT2中的，例如 SIRT3所具有的N-末端序列的成員。"SIRT1蛋白”是指沉默調(diào)節(jié)蛋白的脫乙酰基酶的Sir2家族的成員。在一個(gè) 實(shí)施方案中，SIRTl蛋白質(zhì)包括酵母Sir2 (GenBank登錄編號(hào)P536^)、秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng) Sir-2. 1 (GenBank 登錄編號(hào) NP_501912)、人類(lèi) SIRTl (GenBank 登錄編號(hào) NM_012238 或 NP_036370(或AF083106))蛋白質(zhì)，及其等同物與片段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SIRTl蛋 白質(zhì)包括多肽，其包含由或基本上由列示于GenBank登錄編號(hào)NP_036370、NP_501912、 NP_085096、NP_036369或P53685中的氨基酸序列所組成的序列。SIRTl蛋白質(zhì)包括含 有下列氨基酸序列的全部或一部分的多肽及其功能性片段列示于GenBank登錄編號(hào) NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的氨基酸序列；列示于 GenBank 登錄編號(hào) NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的具有 1 至約 2、 3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的氨基酸序列；與GenBank登錄編 號(hào) NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 至少 60 %、70 %、80 %、90 %、 95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列。本發(fā)明的多肽也包括GenBank登錄 編號(hào) NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 的同源物(直向同源物 (orthologs)與側(cè)向同源物(paralogs))、變體或片段。"SIRT3蛋白”是指沉默調(diào)節(jié)蛋白的脫乙?；傅鞍准易宓某蓡T，和/或指SIRTl 蛋白質(zhì)的同系物。在一個(gè)實(shí)施方案中，SIRT3蛋白質(zhì)包括人類(lèi)SIRT3(GenBank登錄編號(hào) AAHO1042, NP_036371 或 NP_001017524)與小鼠 SIRT3 (GenBank 登錄編號(hào) NP_071878)蛋 白質(zhì)，及其等同物與片段。在另一個(gè)實(shí)施方案中，SIRT3蛋白質(zhì)包括多肽，其包含由或基 本上由列示于 GenBank 登錄編號(hào) AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 中 的氨基酸序列所組成的序列。SIRT3蛋白質(zhì)包括含有下列氨基酸序列的全部或一部分的 多肽及其功能性片段列示于GenBank登錄編號(hào)AAH01042、NP_036371、NP_001017524或 NP_071878 中的氨基酸序列；列示于GenBank 登錄編號(hào) AAH01042、NP_036371、NP_0010175M 或NP_071878中的具有1至約2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的 氨基酸序列；與 GenBank 登錄編號(hào) AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 至少 60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列。本發(fā)明的多肽也包括 GenBank 登錄編號(hào) AAHO1042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 的同源物(直向 同源物與側(cè)向同源物)、變體或片段。在一個(gè)實(shí)施方案中，SIRT3蛋白質(zhì)包括以線(xiàn)粒體基質(zhì) 加工肽酶(MPP)和/或線(xiàn)粒體中間體肽酶(MIP)裂解而產(chǎn)生的SIRT3蛋白質(zhì)片段。術(shù)語(yǔ)“全身性給藥”、“全身地給藥”、“周?chē)越o藥”及“周?chē)亟o藥”為本領(lǐng)域所認(rèn) 知的，且指主體組合物、治療劑或其他物質(zhì)的除了直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的給藥方式， 以使其能進(jìn)入患者的全身，而因此進(jìn)行代謝作用及其他類(lèi)似過(guò)程。術(shù)語(yǔ)“治療劑”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且是指任何其為生物學(xué)上、生理學(xué)上或藥理學(xué) 上具活性的、可于受治療者內(nèi)局部或全身性起作用的化學(xué)部分(moiety)。該術(shù)語(yǔ)也是指任 何欲用于診斷、治愈、減輕、治療或預(yù)防疾病的物質(zhì)，或用于增進(jìn)動(dòng)物或人體的希望的身體 或精神發(fā)展和/或狀況的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“治療功效”為本領(lǐng)域所認(rèn)知的，且指動(dòng)物(特別是哺乳動(dòng)物，且更特別地為 人類(lèi))中由藥理學(xué)上具活性的物質(zhì)產(chǎn)生的局部或全身性功效。短語(yǔ)“治療上有效量”是指， 使物質(zhì)能以可應(yīng)用至任何治療的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比下，產(chǎn)生某種所希望的局部或全身功效 的量。此類(lèi)物質(zhì)的治療上有效量將隨欲受治療的受治療者與疾病狀況、受治療者的體重與 年齡、疾病狀況的嚴(yán)重度、給藥方式等而有所變化，其可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如，本文 所述的一些組合物可以在可應(yīng)用至此類(lèi)治療的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比下產(chǎn)生所希望功效的足 夠量來(lái)進(jìn)行給藥?！爸委煛辈“Y或疾病是指治愈以及改善該病癥或疾病的至少一種癥狀。術(shù)語(yǔ)“視力損傷”是指視力減弱，其在進(jìn)行治療(例如手術(shù))時(shí)往往僅部分可逆或 不可逆。特別嚴(yán)重的視力損傷稱(chēng)為“盲”或“視力喪失”，其是指視力完全喪失、視力變差于 20/200以致無(wú)法經(jīng)由矯正鏡片改善，或視野小于20度直徑(10度半徑)。2.沉默調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)劑在一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于治療和/或預(yù)防種類(lèi)繁多的疾病與病癥的新穎沉默 調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)性化合物，上述疾病與病癥包括，例如與老化或應(yīng)激有關(guān)的疾病或病癥、糖 尿病、肥胖癥、神經(jīng)變性性疾病、眼部疾病與病癥、心血管疾病、血液凝固病癥、炎癥、癌癥和 /或潮紅等。增加沉默調(diào)節(jié)蛋白的水平和/或活性的沉默調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)性化合物也可用 于治療受治療者中因增加線(xiàn)粒體活性而受益的疾病或病癥，用于增進(jìn)肌肉機(jī)能，用于增加 肌肉ATP水平，或用于治療或預(yù)防與缺氧或缺血相關(guān)的肌肉組織損傷。本文中所公開(kāi)的其 他化合物可適用于藥物組合物，和/或一種或多種本文中所公開(kāi)的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)性化合物由結(jié)構(gòu)式(I)或其鹽 表不X.
R1 (ι),其中
Z1和Z2之一為CR3,并且Z1和Z2另一個(gè)選自N和CR3，其中在各種情況下，R3選自氫、羥基、鹵素、-C ε N、氟取代的C1-C2烷基、-0-氟取代的 (C1-C2)烷基、-S-氟取代的(C1-C2)烷基、C1-C4 烷基、-O-(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基、C3-C7 環(huán)烷基；R選自氫、-(C2-C4)烷基、-氟取代的(C「C4)烷基、-(C「C4)烷基_N(R7) (R7)、- (C「C4)烷基-C (0) -N (R7) (R7)、- (C2-C4)烷基-O-R7 和-(C2-C4)烷基-N (R7) -C (0) -R7, 其中每個(gè)R7獨(dú)立地選自氫和-C1-C4烷基；或者與相同的氮原子相連的兩個(gè)R7與該氮原子一起形成任選包含另一個(gè)選自下列的 雜原子的4至7元飽和的雜環(huán)N、S、S( = 0)、S( = 0)2和0，其中該飽和的雜環(huán)在單個(gè) 碳原子上任選被下列基團(tuán)取代-OH、-C1-C4烷基、氟、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷 基)2、-NH(CH2CH2OCH3)或-N(CH2CH2OCH3) 2 ；R1選自碳環(huán)和雜環(huán)，其中R1任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取 代基所取代鹵素、-C ε N、C1-C3烷基、=0、C3-C7環(huán)烷基、氟取代的C1-C2烷 基、-O-R8、-S-R8、- (C1-C2 烷基)-N(R8) (R8)、-N(R8) (R8)(例如-NH-CH2-CH(OH) -CH2OH 和-O-CH2-CH (OH) -CH2OH)、-0- (C1-C2 烷基)-N (R8) (R8)、- (C1-C2 烷基)-0- (C1-C2 烷基)-N (R8) (R8)、-C (0) -N (R8) (R8) - (C「C2 烷基)-C (0) -N (R8) (R8)，并且其中 R1 為苯基，R1 也任選被下列 基團(tuán)所取代3，4-亞甲基二氧基，氟取代的3，4-亞甲基二氧基，3,4-亞乙基二氧基和氟取 代的3，4-亞乙基二氧基；每個(gè)R8獨(dú)立地選自氫和-C1-C4烷基；或者兩個(gè)R8與它們所結(jié)合的氮原子一起形成任選包含一個(gè)另外雜原子的4至8元飽 和的雜環(huán)，所述雜原子選自N，S，S( = 0)，S( = 0)2*0，其中所述烷基任選被一個(gè)或多 個(gè)-0H、氟、-NH2、-NH (C「C4 烷基)、-N (C「C4 烷基)2、-NH (CH2CH2OCH3)或-N (CH2CH2OCH3) 2 取 代，該飽和的雜環(huán)在碳原子上任選被-OH、-C1-C4烷基、氟、-NH2, -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4 烷基)2、-NH (CH2CH2OCH3)或-N (CH2CH2OCH3) 2 取代。R2選自含有至少五個(gè)環(huán)原子的碳環(huán)以及除了哌嗪外的雜環(huán)，其中R2任選被一至兩 個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵素、-C ε N^C1-C3烷基、C3-C7環(huán)烷基、氟取代的C1-C2 烷基、-0-礦、-3-1 8、-((1-(2烷基)-則1 8) (R8)^-N(Rs) (R8)(例如(例如-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH 和-O-CH2-CH (OH) -CH2OH)、-0- (C1-C2 烷基)-N (R8) (R8)、- (C1-C2 烷基)-0- (C1-C2 烷基)-N (R8) (R8)、-C(O)-N(Rs) (R8)、-(C1-C2 烷基)-C(O)-N(R8) (R8)、-0-苯基、苯基、第二個(gè)雜環(huán)，并且當(dāng) R2為苯基時(shí)，R2也任選被下列基團(tuán)所取代3，4-亞甲基二氧基，氟取代的3，4-亞甲基二氧 基，3，4-亞乙基二氧基或氟取代的3，4-亞乙基二氧基，其中R2的任何苯基或第二個(gè)雜環(huán)取 代基任選被下列取代基所取代鹵素；-C = N ；C1-C3烷基、氟取代的C1-C2烷基、-0-氟取代 的(C1-C2)烷基、-O-(C1-C3)烷基、-S-(C1-C3)烷基、-S-氟取代的(C1-C2)烷基、-NH-(C1-C3) 烷基和-N-(C1-C3)2烷基；和R4選自氫、鹵素、-C = N、氟取代WC1-C2烷基、-S-氟取代的(C1-C2)烷基、C1-C4烷 基、-S-(C1-C4)烷基和C3-C7環(huán)烷基；X選自
權(quán)利要求
1.式(II)的化合物或其鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物，其選自
3.權(quán)利要求2的化合物，其具有下式
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R為氫。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-CCCO-NH-卞。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R11選自
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R12選自
8.
9.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以 及藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其進(jìn)一步含有其它活性劑。
11.治療患有或易患胰島素耐受性、代謝綜合征、糖尿病或其并發(fā)癥的受治療者或者 增加受治療者中胰島素敏感性的方法，包括向有此需要的受治療者給藥權(quán)利要求9的組合 物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(II)的沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)性化合物。該沉默調(diào)節(jié)蛋白-調(diào)節(jié)性化合物可以用于增加細(xì)胞壽命及治療和/或預(yù)防多種疾病與病癥，包括，例如與老化或應(yīng)激有關(guān)的疾病或病癥、糖尿病、肥胖、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、血液凝結(jié)病癥、炎癥、癌癥和/或潮紅以及會(huì)因線(xiàn)粒體活性的增加而受益的疾病或病癥。本發(fā)明還提供了含有沉默調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)性化合物和另一治療劑的組合藥物。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102143957SQ200980134249
公開(kāi)日2011年8月3日 申請(qǐng)日期2009年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者奇·B·武, 普伊·Y·恩格, 杰里米·S·迪施, 查爾斯·A·布盧姆, 羅伯特·B·珀尼 申請(qǐng)人:西特里斯藥業(yè)公司