作為RORγ調(diào)節(jié)劑的雜環(huán)砜的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了式（I）的RORγ調(diào)節(jié)劑，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶劑合物或前藥，其中所有取代基如本文中所定義。還提供了包含其的藥物組合物。此類化合物和組合物可用于在細(xì)胞中調(diào)節(jié)RORγ活性的方法和治療患有其中對象會從RORγ活性的調(diào)節(jié)中獲得治療益處的疾病或病癥（例如自身免疫性和/或炎性病癥）的對象的方法。
【專利說明】作為ROR 丫調(diào)節(jié)劑的雜環(huán)諷
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用 本申請要求2014年1月6日提交的美國臨時申請?zhí)?1/923,904的權(quán)益，其公開內(nèi)容經(jīng)此 引用W其全文并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及視黃酸類相關(guān)孤兒受體R0R 丫的調(diào)節(jié)劑W及使用此類調(diào)節(jié)劑的方法。 本文中描述的化合物特別可用于診斷、預(yù)防或治療多種人類和動物體內(nèi)的疾病和病癥。示 例性病癥包括但不限于銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病(化ohn's disease)、 潰瘍性結(jié)腸炎、急性移植物抗宿主病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和多發(fā)性硬化癥。
[0003] 發(fā)明背景 視黃酸類相關(guān)孤兒受體RORcuRO地和R0R 丫在許多生物過程(包括器官發(fā)育、免疫、新陳 代謝和晝夜節(jié)律）中起到重要的作用。參見例如Dussault等人，Mech. Dev. (1998)第70 卷，147-153;ArKlre等人，EMB0 J. (1998)第 17卷，3867-3877;Sun等人，Science (2000) 第288卷，2369-2373;和Jetten，Nucl. Rec巧t. Si即al. (2009)第7卷，1-32。
[0004] ROR 丫在包括胸腺、腎臟、肝臟和肌肉的若干組織中表達(dá)。已經(jīng)確定了ROR 丫的兩種 亞型：R0R 丫 1和R0R 丫 2(也分別稱為R0R 丫和R0R 丫 t)。參見例如Hirose等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994)第205卷，1976-1983;0;ritz等人，Mol. Endocrinol. (1995)第9卷，1679-1691;和He等人，Immunity (1998)第9卷，797-806eR0R 丫 t的表達(dá) 受限于淋己樣細(xì)胞類型，包括CD4+CD8+胸腺細(xì)胞、產(chǎn)生IL-17的T輔助性(化17)細(xì)胞、淋己組 織誘導(dǎo)性化Ti)細(xì)胞和丫 S細(xì)胞。R0R 丫 t對淋己結(jié)和派伊爾氏淋己集結(jié)(P巧er's patches) 的發(fā)育W及對Thl7、丫 5和LTi細(xì)胞的正常分化至關(guān)重要。參見例如Sun等人，Science (2000)第288卷，2369-2373;Ivanov等人，Cell (2006)第 126卷，1121-1133;Eberl等 人，Nat. Immunol. (2004)第5卷，64-73;Ivanov等人，Semin. Immunol. (2007)第19 卷，409-417;和Cua與htOiNat. Rev. Immunol. (2010)第10卷，479-489。
[0005] 由化17細(xì)胞和其它ROR 丫 +淋己細(xì)胞產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子如IL-17A(也稱為IL- 17)、比-17F和比-22活化和引導(dǎo)對細(xì)胞外病原體的免疫響應(yīng)。參見例如Ivanov等人，Semin. Immunol. (2007)第19卷：409-417;和Marks與Craft,Semin. Immunol. (2009)第21卷， 164-171。301?丫直接調(diào)節(jié)比-17轉(zhuǎn)錄，并且在小鼠中1?01?丫的破壞使化-17的產(chǎn)生衰減。參見 例如Ivanov等人，Cell (2006)第 126卷，1121-1133。
[0006] 比-17的產(chǎn)生失調(diào)已經(jīng)設(shè)及多種人類自身免疫性和炎性疾病，包括多發(fā)性硬化癥、 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸?。↖抓)和哮喘。參見例如Lock等人，Nat. Med. (2002) 第8卷，500-508;Tzados等人，Am. J.化化ol. (2008)第 172卷，146-155;Ko化ke等人， J. Clin. Invest. (1999)第 103卷，1345-1352;Ki;r化am等人，A;rth;ritis Rheum. (2006)第54卷，1122-1131 ;Lowes等人，J. Invest. Dermatol. (2008)第 128卷，1207- 1211;Leonardi等人，N. Engl. J. Med. (2012)第366卷，1190-1199;化jino等人，Gut (2003)第52卷，65-70;Seiderer等人，Inflamm. Bowel Dis. (2008)第 14卷，437-445; Wong等人，Clin. Exp. Immunol. (2001)第125卷，177-183;和Agache等人，Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137。在運些疾病的鼠科動物模型中，通過中和抗體或者IL-17或 化-17受體的基因斷裂來抑制化-17功能改善了病程或臨床癥狀。參見例如化等人，Ann. N.Y. Acad. Sci. (2011)第1217卷，60-76。
[0007] 在自身免疫和炎癥的動物模型中，在小鼠中R0R 丫的破壞也減緩了疾病進(jìn)展或嚴(yán) 重程度，所述自身免疫和炎癥包括實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)、咪哇莫特誘導(dǎo)銀屑 病、結(jié)腸炎和呼吸道過敏性疾病。參見例如Ivanov等人，Cell (2006)第126卷，1121- 1133;化ng等人，Immunity (2008)第28卷，29-39;F*antelyushin等人，J. Clin. Invest. (2012)第 122卷，2252-2256;Leppkes等人，Gas化oenterology (2009)第 136卷，257- 267;和Till巧等人J. Immunol. (2007)第 178卷，3208-3218。
[0008] 本發(fā)明背景部分中的各參考文獻(xiàn)經(jīng)此引用出于所有目的W其全文并入本文。
[0009] 存在治療劑W治療各種炎性和自身免疫性疾病，但是在運些治療領(lǐng)域中仍然存在 明顯未得到滿足的醫(yī)療需要?？紤]到IL-17在人類疾病中的作用W及在鼠科動物疾病模型 中比-17和R0R 丫確認(rèn)為祀標(biāo)，預(yù)期能夠調(diào)節(jié)R0R 丫 t活性的化合物在多種免疫性和炎性病癥 的治療中提供治療益處。
[001日]發(fā)明概述 在一方面，本發(fā)明包括式(I)的化合物，
或其可藥用鹽，其中所有取代基如本文中所定義。本發(fā)明包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、可藥用鹽、溶劑合物或前藥。
[0011] 在另一方面，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含根據(jù)如本文中所述的式（I)的化合 物、立體異構(gòu)形式或可藥用鹽，W及可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
[0012] 在另一方面，本發(fā)明包括在細(xì)胞中括抗R0R 丫的方法，其包括使細(xì)胞與有效量的根 據(jù)如本文中所述的式(I)的化合物、立體異構(gòu)形式或可藥用鹽接觸。運方面可W在體外或體 內(nèi)進(jìn)行。
[0013] 在另一方面，本發(fā)明包括治療患有由R0R 丫調(diào)節(jié)的疾病或病癥的對象的方法，該方 法包括向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康母鶕?jù)如本文中所述的式(I)的化合物、立體異構(gòu)形式、可藥 用鹽或藥物組合物。
[0014] 在另一方面，本發(fā)明包括治療對象體內(nèi)的選自炎性疾病或病癥、自身免疫性疾病 或病癥、過敏性疾病或病癥、代謝性疾病或病癥、和/或癌癥的疾病或病癥的方法，該方法包 括向該對象施用治療有效量的根據(jù)如本文中所述的式(I)的化合物、或立體異構(gòu)形式、可藥 用鹽或藥物組合物。
[001引發(fā)明詳述 在一方面，本發(fā)明包括式(I)的化合物，
或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽， 其中 A是包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的3-7元雜環(huán)，條件是如果B為苯基， 貝11八不3
B是-(C也)r-3-14元碳環(huán)，或包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的-(C也)r- 5-12元雜環(huán)； Ri選自H、面素、被0-3個Ria取代的Ci-6烷基和被0-3個Ria取代的-(C也)r-3-14元碳環(huán)； Rla在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、=0、面素、CF3、OCF3、CN、N02、-(Ol2)r0Rb、-(ai2)rS(0)pRb、- (C 也）rC(0)Rb、-(C 也）rC(0)0Rb、-(C 也)r0C(0)Rb、-(C 也）rNRiiRii、-(C 也）rC(0)NRiiRii、-(C 也） rNRbc (0) RC、- (C也）rNRbc (0) 0RC、-NRbc (0) NRiiRii、-S (0) pNRiiRii、-NRbs (0) pRc、被 0-3 個 R3 取代 的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3個R3取代的C2-6締基、被0-3個R3取代的C2-6烘基、被0-3個R3 取代的-(C也)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3個R3取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜 原子的-(CH2)i-5-7元雜環(huán)； R2選自氨、-(C也）rC(0)R2d、-(C也）rC(0)0R2b、-(C也）rC(0)NRllRll、-(CH2)rS(0)2R2c、- (C也)rS(0)pNRiiRii、被0-3個護(hù)3取代的Ci-6烷基、被0-3個護(hù)3取代的C2-6締基、被0-3個R3取代 的-(CH2)r-3-10元碳環(huán)、和被0-3個R3取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子 的-(CH2 )1-4-7元雜環(huán)； R2。在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、=0、面素、0CF3、CN、N02、-(CH2)r0Rb、-(CH2)rS(0)pRb、- (C 也）rC(0)Rb、-(C 也）rC(0)0Rb、-(C 也)r0C(0)Rb、-(C 也）rNRiiRii、-(C 也）rC(0)NRiiRii、-(C 也） rNRbc (0) RC、- (C也）rNRbc (0) 0RC、-NRbc (0) NRiiRii、-S (0) pNRiiRii、-NRbs (0) pRc、被 0-3 個 R3 取代 的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3個R3取代的C2-6締基、被0-3個R3取代的C2-6烘基、被0-3個R3 取代的-(C也)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3個R3取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜 原子的-(CH2)i-4-7元雜環(huán)； R2b 在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、CF3、-(C 也)r0Rb、-(C 也)rS(0)pRb、-(C 也)rC(0)Rld、-(C 也） rC(0)0Rb、-(C 也）r0C(0)Rb、-(C 也）rNRllRll、-(C 也）rC(0)NRllRll、-(C 也）rNRbc(0)Ric、-(C 也） rNRbc (0) 0RC、-(邸2) rNRbc ( 0 ) NRllRll、-(邸2 ) rS ( 0 ) 2NR11r11、-(邸2) rNRbs ( 0 ) 2護(hù)、被 0-2 個 R3 取代 的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3個R3取代的-(C也)r-3-14元碳環(huán)、或被0-2個R3取代的包含 碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的-(CH2)r-5-7元雜環(huán)； R2巧每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-3個R3取代的Ci-6烷基、被0-3個R3取代的C2-6締基、被 0-3個R3取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個R3取代的C6-10芳基、或被0-3個R3取代的含有1-4個選自 N、0和S(0)p的雜原子的-(C也)r-5-lO元雜環(huán)； RM在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-2個Rd取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、-C(0)NRiiRii、 被0-2個Rd取代的C3-6環(huán)烷基、被0-2個R3取代的-(C出)r-苯基、或被0-3個R3取代的含有1 -4個 選自N、0和S(0)p的雜原子的5-10元雜環(huán)； R3選自氨、面素、化、CN、- (C出)rORSb、- (C此)rNRiiRii、被0-3個護(hù)3取代的Ci-6烷基、和被0- 3個護(hù)3取代的C3-10環(huán)烷基； 護(hù)3在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、=0、面素、0CF3、0CHF2、CF3、CHF2、CN、N02、-(C出)rORb、- (CH2)rS(0)pRb、-(C 出）rC(0)Rb、-(C 出）rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(C 出）rNRllRll、-(CH2)rC(0) NR11r1i、-(C 出)rNRbc(0)RC、-(C 出)rNRbc(0)0RC、-NRbc(0)NRiiRii、-S(0)pNRiiRii、-NRbs(0)pRC、 被0-3個R3取代的Ci-6烷基、被0-3個R3取代的C2-6締基、被0-3個R3取代的C2-6烘基、打-6面代燒 基、被0-3個R3取代的-(C此)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3個R3取代的包含碳原子和1-4個選自N、0 和S(0)p的雜原子的-(C出)r-5-lO元雜環(huán)； RSb在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、肌、-(C出)rORb、-(C此)rSRb、-(C出)rC(0)Rld、-(C出)rC(0) 0Rb、-(C 此)r0C(0)Rb、-(C 出)rNRllRll、-(CH2)rC(0)NRllRll、-(CH2)rNRbC(0)Rlc、-(0l2)rNRbC(0) 0RC、-(C 出）rNRbc(0)NRiiRii、-(C 此)rS(0)2NRiiRii、-(C 出）rNRbs(0)2RC、-(C 出）rS(0)RC、-(CH2) rS(0)2R。、被0-3個R3取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3個R3取代的-(C此)r-3-14元碳環(huán)、 或被0-3個R3取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的-(C出)r-5-7元雜環(huán)； R1唯每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-3個Rf取代的Ci-6烷基、CF3、被0-3個Rf取代的C3-10環(huán) 烷基、被0-3個Rd取代的-(CH)r-苯基、或被0-3個Rd取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S (0)p的雜原子的-(CH2)r-5-7元雜環(huán);或者，與和它們連接的氮原子一起，一個Rii與第二個 Rii組合W形成被0-3個Rd取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的4-7元雜 環(huán)； R3在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、=0、面素、0CF3、CF3、CHF2、CN、N02、-(C此）rORb、-(CH2)rS (0)pRb、-(C&)rC(0)Rb、-(Ol2)rC(0)0Rb、-(C&)r0C(0)Rb、-(ai2)rNRllRll、-(ai2)rC(0) NR11r1i、-(C 出)rNRbc(0)RC、-(C 出)rNRbc(0)0RC、-NRbc(0)NRiiRii、-S(0)pNRiiRii、-NRbs(0)pRC、 被0-3個Rf取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3個R3取代的C2-6締基、被0-3個R3取代的C2-6烘 基、-(C出)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3個Rf取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子 的-(C此)r-5-7元雜環(huán);或者，一個R3與位于相鄰碳原子上的另一 R3可W組合W形成稠環(huán)，所 述稠環(huán)選自3-7元環(huán)烷基3-14元碳環(huán)、或包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的5- 7元雜環(huán)，各個環(huán)被0-3個Rf取代； Rb在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-3個Rd取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3個Rd取代 的C3-跡烷基、被0-3個Rf取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的-(C此)r-5- 7元雜環(huán)、或被0-3個Rd取代的(C出)r-6-lO元碳環(huán)； R。在每次出現(xiàn)時獨立地為被0-3個Rf取代的Ci-6烷基、被0-3個Rf取代的-(C此)r-C3-6環(huán) 烷基、或被0-3個Rf取代的-(C出)r-苯基； Rd 在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、=0、面素、0CF3、CF3、CN、N02、-0Re、-(CH2)rC(0)RC、-NR巧e、- NR6C (0) or、-C (0) NlTRe、-NR6C (0) RC、-C02RC、-NITS02RC、-S02RC、被 0-3 個 Rf 取代的 Ci-6 烷基、被 0- 3個Rf取代的C3-6環(huán)烷基、被0-3個Rf取代的-(C出)r-苯基或被0-3個Rf取代的包含碳原子和 1- 4個選自N、0和S(0)p的雜原子的-(C出)r-5-7元雜環(huán)； R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自氨、-C (0) NRf Rf、Ci-6烷基、C3-6環(huán)烷基、或被0-3個Rf取代的- (C出)r-苯基； Rf在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、=0、面素、CN、N此、NH(Ci-6烷基）、N(Ci-6烷基)2、S02 (Ci-6燒 基）、CO抽、C02 ( Cl-6烷基）、OH、C3-6環(huán)烷基、C的或0 ( Cl-6烷基）； 或者，Rf在每次出現(xiàn)時獨立地為任選取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜 原子的-(C此)r-5-lO元雜環(huán)、苯基或C3-6環(huán)烷基，各基團任選被面素、CN、CF3、Ci-6烷基或0 (Cl-6烷基)取代； q、m和n獨立地選自0、1、2和3; P為0、1或2;和 r 為0、1、2、3或4。
[0016] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶 劑合物、或前藥，其中： Rl是面素、被0-3個Rla取代的苯基、或被0-3個Rla取代的Cl-6烷基;和 Ria在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、C的、面素、被0-3個R3取代的Cl-6烷基、-(C此)rORb和被0-3 個Rf取代的-(C出)r-苯基。
[0017] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶 劑合物、或前藥，其中： R2選自氨、S02R2。、被 0-3個護(hù)3 取代的 Cl-6 烷基、喀晚基、C〇2R2b、-C (0) R2 哺-C (0) NRiiRii; 護(hù)3是氨或被0-3個R3取代的Cl-6烷基； R2b是氨、被0-3個R3(Me、Et、tBu)取代的Cl-6烷基、被0-3個R3取代的C3-跡烷基、被0-3個 R3取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的-(C此)r-5-7元雜環(huán)、或被0-3個R3 取代的-(C出)r-苯基； R2。在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-3個R3取代的Cl-6烷基、被0-3個R3取代的C2-6締基、被 0-3個R3取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個R3取代的C6-10芳基、或被0-3個R3取代的含有1-4個選自 N、0和S(0)p的雜原子的-(C出)r5-10元雜環(huán);和 rm在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-3個Rd取代的Cl-6烷基、Cl-6面代烷基、c( 0 )nriirii、被 0-2個Rd取代的C3-6環(huán)烷基(優(yōu)選地，環(huán)烷基是被0-2個Rd取代的環(huán)下基、環(huán)己基或環(huán)戊基）、被 0-2個R3取代的-(C出)r-苯基、或被0-3個R3取代的含有1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的5- 10元雜環(huán)(優(yōu)選地，該雜環(huán)是巧喃基、嗎嘟基、贓晚基、贓嗦基、四氨化喃基、氮丙晚基、化咯 烷基、化晚基或苯并異嚷挫基，各自被0-3個R3取代）。
[0018] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶 劑合物、或前藥，其中： R3是氨、面素、化、CN、ORSb、-N出、NH(Cl-6烷基）、N(Cl-6烷基)2、被0-3個護(hù)3取代的Cl-6燒 基或被0-3個護(hù)3取代的C3-10環(huán)烷基； 護(hù)3在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、=0、面素、0CF3、0CHF2、CF3、CHF2、CN、N02、-(C此)rORb、- (CH2)rS(0)pRb、-(C 出）rC(0)Rb、-(C 出）rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(C 出）rNRllRll、-(CH2)rC(0) NR11r1i、-(C 出)rNRbc(0)RC、-(C 出)rNRbc(0)0RC、-NRbc(0)NRiiRii、-S(0)pNRiiRii、-NRbs(0)pRC、 被0-3個R3取代的Cl-6烷基、被0-3個R3取代的C2-6締基、被0-3個R3取代的C2-6烘基、打-6面代燒 基、被0-3個R3取代的-(C此)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3個R3取代的包含碳原子和1-4個選自N、0 和S(0)p的雜原子的-(C出)r-5-lO元雜環(huán);和 RSb在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-3個R3取代的Cl-6烷基或被0-3個R3取代的苯基。
[0019]在另一方面，提供了具有下式的化合物：
或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中： A是包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的3-7元雜環(huán)； Rl是面素、被0-3個Rla取代的苯基、或被0-3個Rla取代的Cl-6烷基； Rla在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、CF3、面素、被0-3個R3取代的Cl-6烷基、-(C也)rORb、和被0- 3個R3取代的-(C也)r-苯基； R2選自氨、S02R2。、被0-3個護(hù)3取代的 Cl-6烷基、喀晚基、C〇2R2b、-C (0) rM、和-C (0) NRiiRii; 護(hù)3是氨或被0-3個R3取代的Ci-6烷基； R2b是氨、被0-3個R3取代的Ci-6烷基、被0-3個R3取代的C3-6環(huán)烷基、被0-3個R3取代的包 含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的-(CH2)r-5-7元雜環(huán)、或被0-3個R3取代的- (C也)r-苯基； R2巧每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-3個R3取代的Ci-6烷基、被0-3個R3取代的C2-6締基、被 0-3個R3取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個R3取代的C6-10芳基、或被0-3個R3取代的含有1-4個選自 N、0和S(0)p的雜原子的-(C也)r 5-10元雜環(huán)； RM在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-3個Rd(Me)取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、C(0) NRiiRii、被0-2個Rd取代的C3-6環(huán)烷基、被0-2個R3取代的（C也)r-苯基、或被0-3個R3取代的含 有1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的5-10元雜環(huán)； R3和R3'獨立地為氨、面素、N3、CN、0R3b、-N也、NH(Cl-6烷基）、N(Cl-6烷基)2、被0-3個R 3a取 代的Cl-6烷基或被0-3個護(hù)3取代的C3-10環(huán)烷基； 護(hù)3在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、=0、面素、0CF3、0CHF2、CF3、CHF2、CN、N02、-(邸2)rORb、- (CH2)rS(0)pRb、-(C 也）rC(0)Rb、-(C 也）rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(C 也）rNRllRll、-(CH2)rC(0) NR11r1i、-(C 也)rNRbc(0)Rc、-(C 也)rNRbc(0)0Rc、-NRbc(0)NRiiRii、-S(0)pNRiiRii、-NRbs(0)pRc、 被0-3個R3取代的Ci-6烷基、被0-3個R3取代的C2-6締基、被0-3個R3取代的C2-6烘基、Ci-6面代燒 基、被0-3個R3取代的-(C也)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3個R3取代的包含碳原子和1-4個選自N、0 和S(0)p的雜原子的-(C也)r-5-lO元雜環(huán)； RSb在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-3個R3取代的Ci-6烷基或被0-3個R3取代的苯基； Rl咱每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-3個Rf取代的Ci-6烷基、CF3、被0-3個Rf取代的C3-10環(huán) 烷基、被0-3個Rd取代的-(C也)r-苯基、或被0-3個Rd取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S (〇)p的雜原子的-(CH2)r-5-7元雜環(huán);或者，與和它們連接的氮原子一起，一個Rii與第二個 Rii組合W形成被0-3個Rd取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的4-7元雜 環(huán)； R3在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、=0、面素、0CF3、CF3、CHF2、CN、N02、-(C也）rORb、-(CH2)rS (0)pRb、-(CH2)rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH2)r0C(0)Rb、-(CH2)rNRllRll、-(CH2)rC(0) NR11r1i、-(C 也)rNRbc(0)Rc、-(C 也)rNRbc(0)0Rc、-NRbc(0)NRiiRii、-S(0)pNRiiRii、-NRbs(0)pRc、 被0-3個Rf取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3個R3取代的C2-6締基、被0-3個R3取代的C2-6烘 基、-(c出)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3個Rf取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子 的-(C出)r-5-7元雜環(huán);或者一個R3與位于相鄰碳原子上的另一個R3-起可W組合W形成稠 環(huán)，所述稠環(huán)選自3-7元環(huán)烷基3-14元碳環(huán)、或包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原 子的5-7元雜環(huán)，各個環(huán)被0-3個Rf取代； Rb在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、被0-3個Rd取代的Ci-6烷基、Ci-6面代烷基、被0-3個Rd取代 的C3-跡烷基、被0-3個Rf取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的-(C此)r-5- 7元雜環(huán)、或被0-3個Rd取代的-(C出)r-6-lO碳環(huán)； R。在每次出現(xiàn)時獨立地為被0-3個Rf取代的Ci-6烷基、被0-3個Rf取代的-(C此)r-C3-6環(huán) 烷基、被0-3個Rf取代的-(C出)r-苯基，或者 Rd 在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、=0、面素、0CF3、CF3、CN、N02、-0Re、-(CH2)rC(0)RC、-NR巧e、- NR6C (0) or、-C (0) NlTRe、-NR6C (0) RC、C02RC、-NR6S02RC、S02RC、被 0-3 個 Rf 取代的 Ci-6烷基、被 0- 3個Rf取代的C3-6環(huán)烷基、被0-3個Rf取代的-(C出)r-苯基、或被0-3個Rf取代的包含碳原子和 1-4個選自N、0和S(0)p的雜原子的-(C出)r-5-7元雜環(huán)； R6在每次出現(xiàn)時獨立地選自氨、C(0)NRfRf、Ci-6烷基、C3-6環(huán)烷基、和被0-3個Rf取代的 (C出)r-苯基； Rf在每次出現(xiàn)時獨立地為氨、=0、面素、CN、N此、NH(Ci-6烷基）、N(Ci-6烷基)2、S〇2 (Ci-6燒 基）、CO抽、C〇2 ( Cl-6烷基）、OH、C3-6環(huán)烷基、C的或0 ( Cl-6烷基）； 或者Rf在每次出現(xiàn)時獨立地為任選取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S的雜原子 的-(C出)r-5-lO元雜芳基、苯基或C3-6環(huán)烷基，各個基團任選被面素、CN、CF3、Ci-6烷基或0 (Cl-6烷基)取代； 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶劑合 物、或前藥，其中A為四氨化喃基。
[0020] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶 劑合物、或前藥，其中A為贓晚基。
[0021] 在另一方r w./A7=^^、hA/レA心?，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶 劑合物、或前藥，A為
[0022] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶 劑合物、或前藥，其中Ri戈
[0023] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶 劑合物、或前藥， 其中Ri^
[0024] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶 劑合物、或前藥，其中 R2 為 c〇2R2b、-c(o)R2d 或 c(o)nriirii。
[0025] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶 劑合物、或前藥，其中R哺R3'獨立地為氨、面素、化、CN、-0(苯基）、-N出、NH(Ci-6烷基）、N(Ci-6 烷基)2、Ci-6烷基或C3-6環(huán)烷基。優(yōu)選地，R3為F、H、OMe、N此、N3、CN、OPh、環(huán)丙基或C出，并且R 3 ' 為氨。更優(yōu)選地，R3為F，且R3 '為氨。
[0026] 在另一方面，提供了具有下式的式(I)的化合物：
或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽。
[0027] 在另一方面，提供了式（I)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶 劑合物、或前藥， 其中R2為：
;(0)2Me 和
[0028」巧方一方面，提供了選自第一方面范圍內(nèi)的所例示的實例的化合物，或其可藥用 鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
[0029] 在另一方面，提供了選自任意上述方面范圍內(nèi)的化合物的任何子集列表的化合 物。
[0030] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含可藥用載體和治療有 效量的至少一種本發(fā)明的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、或溶劑合物。
[0031] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了制造本發(fā)明的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異 構(gòu)體、可藥用鹽、或溶劑合物的方法。
[0032] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療的本發(fā)明的化合物。
[0033] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了用于同時、單獨或依次在治療中使用的本發(fā)明 的化合物與(一種或多種)附加治療劑的組合制劑。
[0034] 在另一實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物W便用于治療疾病(或治療疾 病的方法），其中，炎癥是包括但不限于諸如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病、 潰瘍性結(jié)腸炎、急性移植物抗宿主病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和多發(fā)性硬化癥的疾病 的一部分。
[0035] 下面是本說明書和所附權(quán)利要求書中所用的術(shù)語的定義。除非另行指明，否則對 于本文中的基團或術(shù)語提供的最初定義在說明書和權(quán)利要求書通篇都適用于獨立地或作 為另一基團的一部分的所述基團或術(shù)語。
[0036] 本發(fā)明的化合物可具有一個或多個不對稱中屯、。除非另行指明，否則本發(fā)明的化 合物的所有手性(對映體和非對映體)和外消旋形式包括在本發(fā)明中。在化合物中還可存在 締控、C=N雙鍵等的許多幾何異構(gòu)體，并且所有運樣的穩(wěn)定異構(gòu)體都被預(yù)期在本發(fā)明中。描 述了本發(fā)明的化合物的順式-和反式-幾何異構(gòu)體并可W作為異構(gòu)體的混合物或作為單獨 的異構(gòu)形式分離。本化合物可旋光或外消旋形式分離。如何制備旋光形式是本領(lǐng)域中 公知的，例如通過外消旋形式的拆分或通過由旋光原材料合成。預(yù)計到一個結(jié)構(gòu)的所有手 性(對映體和非對映體)和外消旋形式和所有幾何異構(gòu)體形式，除非明確指出具體的立體化 學(xué)或異構(gòu)體形式。
[0037] 當(dāng)任何變量(例如R3)在化合物的任何成分或式中出現(xiàn)超過一次時，其在每一處出 現(xiàn)時的定義獨立于其在任何其它處出現(xiàn)時的定義。因此，例如，如果一個基團顯示為被0-2 個R3取代，則所述基團可任選被最多2個R3基團取代，且R3在每一處出現(xiàn)時獨立地選自R 3的 定義。取代基和/或變量的組合也只有在運樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才是允許的。
[0038] 當(dāng)連接取代基的鍵顯示為橫穿連接環(huán)中的兩個原子的鍵時，則該取代基可鍵合到 環(huán)上的任何原子上。當(dāng)列出取代基而沒有指示該取代基經(jīng)哪個原子鍵合到所給式的化合物 的其余部分上時，則該取代基可經(jīng)由該取代基中的任何原子鍵合。取代基和/或變量的組合 只有在運樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才是允許的。
[0039] 在其中本發(fā)明的化合物上存在氮原子（例如胺）的情況下，運些可通過用氧化劑 (例如MCPBA和/或過氧化氨)處理轉(zhuǎn)化成N-氧化物W提供本發(fā)明的其它化合物。因此，所有 顯示和要求保護(hù)的氮原子被認(rèn)為涵蓋所示的氮及其N-氧化物(N 一 0)衍生物。
[0040] 根據(jù)本領(lǐng)域中使用的慣例：
在本文的結(jié)構(gòu)式中用于描繪作為部分或取代基 與核屯、或骨架結(jié)構(gòu)的連接點的鍵。
[0041 ]不在兩個字母或符號之間的短劃線用于指示取代基的連接點。例如，-CON也經(jīng) 碳原子連接。
[0042] 關(guān)于式I的化合物的特定部分的術(shù)語"任選取代的"（例如任選取代的雜芳基)是指 具有0、1、2或更多個取代基的部分。例如"任選取代的烷基"包括如下定義的"烷基"和"取代 烷基"。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，關(guān)于含有一個或多個取代基的任何基團，此類基團無意引 入在空間上不切實際、在合成上不可行和/或固有不穩(wěn)定的任何取代或取代方式。
[0043] 如本文所用的術(shù)語"至少一種化學(xué)實體"與術(shù)語"化合物"可互換。
[0044] 如本文所用的術(shù)語"烷基"或"亞烷基"意在包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈 飽和脂族控基團。例如，乂1-10烷基"（或亞烷基）意在包括Cl、C2、C3、C4、Cs、C6、C?、C8、C9和Cio燒 基。另外，例如，乂八6燒堂'是指具有1至6個碳原子的烷基。烷基可W是未取代或取代的，W 使其一個或多個氨被另一化學(xué)基團替代。示例性烷基包括，但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、 丙基(例如，正丙基和異丙基）、下基(例如，正下基、異下基、叔下基）、戊基(例如，正戊基、異 戊基、新戊基)等。
[0045] "締基"或"亞締基"意在包括具有直鏈或支鏈構(gòu)造并具有可存在于沿鏈的任何穩(wěn) 定點的一個或多個碳-碳雙鍵的控鏈。例如，乂2-6締基"（或亞締基)意在包括C2、C3、C4、C5和C6 締基。締基的實例包括，但不限于，乙締基、1-丙締基、2-丙締基、2-下締基、3-下締基、2-戊 締基、3-戊締基、4-戊締基、2-己締基、3-己締基、4-己締基、5-己締基、2-甲基-2-丙締基、4- 甲基-3-戊締基等。
[0046] "烘基"或"亞烘基"意在包括具有直鏈或支鏈構(gòu)造并具有可存在于沿鏈的任何穩(wěn) 定點的一個或多個碳-碳S鍵的控鏈。例如，乂2-6烘基"（或亞烘基)意在包括C2、C3、C4、C5和C6 烘基;如乙烘基、丙烘基、下烘基、戊烘基、己烘基等。
[0047] 本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，當(dāng)在本文中使用名稱乂〇2"時，運意在表示基團..
.. 〇
[004引當(dāng)術(shù)語"烷基"與另一基團一起使用時，如在"芳基烷基"中，運種連接詞更具體地 規(guī)定了該取代烷基所含的至少一個取代基。例如，"芳基烷基"是指其中至少一個取代基是 芳基，如芐基的如上定義的取代烷基。因此，術(shù)語芳基(Co-4)烷基包括具有至少一個芳基取 代基的取代低碳烷基，也包括直接鍵合到另一基團上的芳基，即芳基(Co)烷基。術(shù)語"雜芳 基烷基"是指其中至少一個取代基是雜芳基的如上定義的取代烷基。
[0049] 當(dāng)提到取代締基、烘基、亞烷基、亞締基或亞烘基時，運些基團被1至3個如上文對 于取代烷基所限定的取代基取代。
[0050] 術(shù)語"烷氧基"是指被如上定義的烷基或取代烷基取代的氧原子。例如，術(shù)語"燒氧 基"包括基團-O-Ci-6烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正下氧基、仲下氧基、叔下 氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基 等。"低碳烷氧基"是指具有1至4個碳的烷氧基。
[0051] 應(yīng)該理解的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可W對所有基團，包括例如烷氧基、硫代烷基和氨 基烷基作出選擇W提供穩(wěn)定化合物。
[0052] 如本文所用的術(shù)語"取代的"是指所指定的原子或基團上的任何一個或多個氨被 指定基團的選擇所替代，只要不超過指定原子的正?；蟽r。當(dāng)取代基是氧代或酬基（即= 0)時，替代該原子上的2個氨。酬基取代基不存在于芳族部分上。除非另有規(guī)定，取代基命名 到核屯、結(jié)構(gòu)中。例如，要理解的是，當(dāng)列舉(環(huán)烷基)烷基作為可能的取代基時，運種取代基 與核屯、結(jié)構(gòu)的連接點在烷基部分中。如本文所用的環(huán)雙鍵是在兩個相鄰環(huán)原子之間形成的 雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
[0053] 取代基和/或變量的組合只有在運樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物或有用的合成中間體 時才是允許的。穩(wěn)定化合物或穩(wěn)定結(jié)構(gòu)意在暗示足夠穩(wěn)健W耐受從反應(yīng)混合物中分離至有 用的純度和隨后配制成有效治療劑的化合物。本文列舉的化合物優(yōu)選不含N-面素、S(0)2H 或S(0化基團。
[0054] 術(shù)語"環(huán)烷基"是指環(huán)化烷基，包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的環(huán)系。C3-7環(huán)烷基意在包括 C3、C4、Cs、C6和C7環(huán)烷基。示例性環(huán)烷基包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降 冰片基等。如本文所用的"碳環(huán)"或"碳環(huán)殘基"意在表示任何穩(wěn)定的3-、4-、5-、6-或7-元單 環(huán)或雙環(huán)或者7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元雙環(huán)或^環(huán)，其中任一種可^是飽和的、部分 不飽和的、不飽和的或芳族的。此類碳環(huán)的實例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)下締基、 環(huán)戊基、環(huán)戊締基、環(huán)己基、環(huán)庚締基、環(huán)庚基、環(huán)庚締基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)辛締基、環(huán)辛 二締基、[3.3.0]雙環(huán)辛燒、[4.3.0]雙環(huán)壬燒、[4.4.0]雙環(huán)癸燒、[2.2.2]雙環(huán)辛燒、巧基、 苯基、糞基、二氨巧基、金剛烷基、蔥基和四氨糞基(糞滿）。如上所示，在碳環(huán)的定義中也包 括橋環(huán)(例如，[2.2.2]雙環(huán)辛燒）。除非另有規(guī)定，優(yōu)選的碳環(huán)是環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán) 己基和苯基。當(dāng)使用術(shù)語"碳環(huán)"時，其意在包括"芳基"。當(dāng)一個或多個碳原子連接兩個不相 鄰碳原子時，出現(xiàn)橋環(huán)。優(yōu)選的橋是一個或兩個碳原子。要指出，橋始終將單環(huán)轉(zhuǎn)化成雙環(huán)。 當(dāng)橋連一個環(huán)時，對于該環(huán)列舉的取代基也可存在于橋上。
[0055] 術(shù)語"芳基"是指在環(huán)部分中具有6至12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族控基團，如苯 基和糞基，它們各自可W被取代。
[0056] 相應(yīng)地，在式（I)的化合物中，術(shù)語"環(huán)烷基"包括環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基、雙環(huán)辛基等，W及下列環(huán)系：
原子處被 取代。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基巧
，
[0057] 術(shù)語"面代"或"面素"是指氯代、漠代、氣代和艦代。
[0058] 術(shù)語"面代烷基"是指具有一個或多個面素取代基的取代烷基。例如，"面代烷基" 包括單、二和=氣甲基。
[0059] 術(shù)語"面代烷氧基"是指具有一個或多個面素取代基的烷氧基。例如，"面代燒氧 基"包括0肌。
[0060] 因此，芳基的實例包括：
:巧基）等，它們可任選在任何可用的 碳或氮原子處被取代。優(yōu)選的芳基是任選取代的苯基。
[0061] 術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)烷基"、"雜環(huán)-(hetero巧clo)"、"雜環(huán)的"或"雜環(huán)基"可互換使 用并且是指取代和未取代的3-至7-元單環(huán)基團、7-至11-元雙環(huán)基團和10-至15-元S環(huán)基 團，其中至少一個環(huán)具有至少一個雜原子(〇、S或N)，所述含雜原子的環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個 選自〇、S和N的雜原子。此類含雜原子的基團的各環(huán)可含有1或2個氧或硫原子和/或1至4個 氮原子，條件是各環(huán)中的雜原子總數(shù)為4個或更少，并且另外條件是該環(huán)含有至少一個碳原 子。氮和硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被季錠化。完成雙環(huán)和=環(huán)基團的稠環(huán)可W 僅含碳原子并可W是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的。雜環(huán)基團可連接在任何可用的 氮或碳原子處。如本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)烷基"、"雜環(huán)雜環(huán)的"和"雜環(huán)基"包括 如下定義的"雜芳基"。
[0062] 除下述雜芳基外，示例性的單環(huán)雜環(huán)基團包括叮下晚基、化咯烷基、氧雜環(huán)下燒 基、咪挫嘟基、嗯挫烷基、異嗯挫嘟基、嚷挫烷基、異嚷挫烷基、四氨巧喃基、贓晚基、贓嗦基、 2-氧代贓嗦基、2-氧代贓晚基、2-氧代化咯烷基、2-氧代叮庚因基(2-〇xoazepin5d)、叮庚因 基（a Z e P i n y 1 )、1 -化晚酬基、4 -贓晚酬基、四氨化喃基、嗎嘟基、硫代嗎嘟基 (thiamorpholinyl )、硫代嗎嘟基亞諷（thiamorpholinyl sulfoxide)、硫代嗎嘟基諷 (thiamor地olinyl sulfone)、1,3-二氧戊環(huán)和四氨-1,1-二氧代嚷吩基等。示例性的雙環(huán) 雜環(huán)基團包括奎寧環(huán)基。另外的單環(huán)雜環(huán)基團包括
[0063] 術(shù)語"雜芳基"是指在至少一個環(huán)中具有至少一個雜原子(0、S或N)的取代和未取 代的芳族5-或6-元單環(huán)基團、9-或10-元雙環(huán)基團和11-至14-元S環(huán)基團，所述含雜原子的 環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個選自0、S和N的雜原子。含雜原子的雜芳基的各環(huán)可含有1或2個氧或硫 原子和/或1至4個氮原子，條件是各環(huán)中的雜原子總數(shù)為4個或更少且各環(huán)具有至少一個碳 原子。完成雙環(huán)和=環(huán)基團的稠環(huán)可W僅含碳原子并可W是飽和的、部分飽和的或不飽和 的。氮和硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被季錠化。雙環(huán)或=環(huán)的雜芳基必須包括至 少一個完全芳族的環(huán)，但其它一個或多個稠環(huán)可W是芳族或非芳族的。雜芳基可連接在任 何環(huán)的任何可用的氮或碳原子處。如化合價允許，如果所述附加環(huán)是環(huán)烷基或雜環(huán)基，其另 外任選被=〇(氧代)取代。
[0064] 示例性的單環(huán)雜芳基包括化咯基、化挫基、化挫嘟基、咪挫基、嗯挫基、異嗯挫基、 嚷挫基、嚷二挫基、異嚷挫基、巧喃基、嚷吩基、嗯二挫基、化晚基、化嗦基、喀晚基、化嗦基、 =嗦基等。
[0065] 示例性的雙環(huán)雜芳基包括嗎I噪基、苯并嚷挫基、苯并間二氧雜環(huán)戊締基 (benzodioxolyl)、苯并嗯挫基、苯并嚷吩基、哇嘟基、四氨異哇嘟基、異哇嘟基、苯并咪挫 基、苯并化喃基、嗎I嗦基、苯并巧喃基、色酬基(chromonyl)、香豆素基、苯并化喃基、增嘟基 (cinnolinyl)、哇喔嘟基、嗎I挫基、化咯并化晚基、巧喃并化晚基、二氨異嗎I噪基、四氨哇嘟 基等。
[0066] 示例性的=環(huán)雜芳基包括巧挫基、苯并嗎I噪基、菲咯嘟基、叮晚基、菲晚基、咕噸基 等。
[0067] 在式(I)的化合物中，優(yōu)選的雜芳基包括：
目的碳或氮 原子處被取代。
[0068] 除非另行指明，當(dāng)提到具體命名的芳基(例如，苯基）、環(huán)烷基(例如，環(huán)己基）、雜環(huán) 基（例如，郵咯烷基、贓晚基和嗎嘟基)或雜芳基（例如，四挫基、咪挫基、郵挫基、S挫基、嚷 挫基和巧喃基）時，該提及意在包括視情況而定具有0至3,優(yōu)選0至2個選自上文對于芳基、 環(huán)烷基、雜環(huán)基和/或雜芳基列舉的那些的取代基的環(huán)。
[0069] 術(shù)語"碳環(huán)、碳環(huán)基"或"碳環(huán)的"是指飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中所有環(huán)的 所有原子均為碳。因此，該術(shù)語包括環(huán)烷基和芳基環(huán)。單環(huán)碳環(huán)具有3至6個環(huán)原子，更通常5 或6個環(huán)原子。雙環(huán)碳環(huán)具有7至12個環(huán)原子，例如排布成雙環(huán)[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6] 體系，或具有9或10個環(huán)原子，排布成雙環(huán)[5,6]或[6,6]體系。單環(huán)和雙環(huán)碳環(huán)的實例包括 環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-締基、1-環(huán)戊-2-締基、1-環(huán)戊-3-締基、環(huán)己基、1-環(huán)己- 1-締基、1-環(huán)己-2-締基、1-環(huán)己-3-締基、苯基和糞基。碳環(huán)可W被取代，在運種情況下，取 代基選自上文對于環(huán)烷基和芳基列舉的那些。
[0070] 術(shù)語"雜原子"應(yīng)包括氧、硫和氮。
[0071] 當(dāng)術(shù)語"不飽和"在本文中用于表示環(huán)或基團時，該環(huán)或基團可W完全不飽和或部 分不飽和。
[0072] 在本說明書通篇中，可W由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇基團及其取代基W提供穩(wěn)定的部 分和化合物和可用作可藥用化合物的化合物和/或可用于制造可藥用化合物的中間體化合 物。
[0073] 式I的化合物可游離形式(無離子化)存在或可W形成鹽，運也在本發(fā)明的范 圍內(nèi)。除非另行指明，否則提到本發(fā)明的化合物被理解為包括提到游離形式及其鹽。術(shù)語 "鹽"是指與無機和/或有機酸和堿形成的酸式和/或堿式鹽。此外，術(shù)語"鹽"可包括兩性離 子（內(nèi)鹽），例如當(dāng)式I的化合物含有堿性部分（如胺或者化晚或咪挫環(huán)）和酸性部分（如簇 酸)時?？伤幱茫礋o毒、生理學(xué)上可接受)的鹽是優(yōu)選的，例如可接受的金屬鹽和胺鹽，其中 陽離子不會顯著影響該鹽的毒性或生物活性。但是，其它鹽可能可用于例如制備過程中可 能使用的分離或提純步驟，因此被預(yù)期在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？蒞例如通過在介質(zhì)，如鹽在其 中沉淀的介質(zhì)或在水性介質(zhì)中使式I的化合物與一定量的酸或堿(如當(dāng)量)反應(yīng)來形成式 (I)的化合物的鹽，接著凍干。
[0074] 示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽（如用乙酸或S面代乙酸，例如S氣乙酸形成的那 些）、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯橫酸鹽、硫酸氨鹽、棚酸鹽、 下酸鹽、巧樣酸鹽、精腦酸鹽、精腦橫酸鹽、環(huán)戊燒丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconates)、十 二烷基硫酸鹽、乙橫酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油憐酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 鹽酸鹽(用鹽酸形成）、氨漠酸鹽(用氨漠酸形成）、氨艦酸鹽、2-徑基乙橫酸鹽、乳酸鹽、馬來 酸鹽（用馬來酸形成）、甲橫酸鹽（用甲橫酸形成）、2-糞橫酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果 膠醋酸鹽(pectinates)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、憐酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水 楊酸鹽、班巧酸鹽、硫酸鹽(如用硫酸形成的那些）、橫酸鹽(如本文中提到的那些）、酒石酸 鹽、硫氯酸鹽、甲苯橫酸鹽，如對甲苯橫酸鹽(tosy lates )、-|^一燒酸鹽等。
[0075] 示例性的堿式鹽包括錠鹽;堿金屬鹽，如鋼、裡和鐘鹽;堿±金屬鹽，如巧和儀鹽； 領(lǐng)、鋒和侶鹽；與有機堿(例如有機胺），如=烷基胺，如=乙胺、普魯卡因、二芐基胺、N-節(jié) 基-0-苯乙胺、1-邱henamine、7V,yV'-二芐基乙二胺、脫氨秋胺、N-乙基贓晚、芐基胺、二環(huán)己 基胺或類似的可藥用胺的鹽，和與氨基酸，如精氨酸、賴氨酸等的鹽。含堿性氮的基團可W 用如低碳烷基面（例如甲基、乙基、丙基和下基氯、漠和艦）、硫酸二烷基醋（例如硫酸二甲 醋、硫酸二乙醋、硫酸二下醋和硫酸二戊醋）、長鏈面化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和 十八烷基氯、漠和艦）、芳烷基面（例如芐基漠和苯乙基漠)等試劑季錠化。優(yōu)選的鹽包括單 鹽酸鹽、硫酸氨鹽、甲橫酸鹽、憐酸鹽或硝酸鹽。
[0076] 術(shù)語"可藥用的"在本文中用于表示在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合與人類和動物 的組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥、與合理的效益/ 風(fēng)險比相稱的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
[0077] 如本文所用的"可藥用鹽"是指所公開的化合物的衍生物，其中通過制造其酸式鹽 或堿式鹽來改變母體化合物?？伤幱名}的實例包括，但不限于，堿性基團，如胺的無機酸鹽 或有機酸鹽;和酸性基團，如簇酸的堿金屬鹽或有機鹽。可藥用鹽包括例如由無毒無機或有 機酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季錠鹽。例如，運樣的常規(guī)無毒鹽包括衍生自無機 酸，如鹽酸、氨漠酸、硫酸、氨基橫酸、憐酸和硝酸的那些；和由有機酸，如乙酸、丙酸、班巧 酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、巧樣酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、徑基馬來酸、苯 基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、橫胺酸、2-乙酷氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯橫酸、甲橫酸、乙 二橫酸、草酸和徑基乙橫酸等制成的鹽。
[0078] 本發(fā)明的可藥用鹽可W由含有堿性或酸性部分的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法 合成。通常，可通過使運些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計算量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中 或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)來制備此類鹽;通常，非水介質(zhì)，如乙酸、乙酸乙 醋、乙醇、異丙醇或乙臘是優(yōu)選的。合適的鹽的名單可見于化mington 'S化armacet/ticaJ Sciences,第18版，Mack Publishing Company, Easton, PA(1990)，其公開內(nèi)容經(jīng)此引 用并入本文。
[0079] 預(yù)期本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體一一呈混合物或者純凈或基本純凈的形 式。立體異構(gòu)體可包括通過具有一個或多個手性原子而成為旋光異構(gòu)體的化合物，W及通 過圍繞一個或多個鍵的有限旋轉(zhuǎn)而成為旋光異構(gòu)體的化合物(阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體）。根據(jù)本發(fā)明的 化合物的定義包括所有可能的立體異構(gòu)體和它們的混合物。其非常特別地包括外消旋形式 和具有特定活性的分離的旋光異構(gòu)體。外消旋形式可通過物理方法拆分，例如分級結(jié)晶、非 對映異構(gòu)體衍生物的分離或結(jié)晶或通過手性柱色譜法分離。可W由外消旋物通過常規(guī)方法 (例如與光學(xué)活性酸成鹽，接著結(jié)晶)獲得獨立的旋光異構(gòu)體。
[0080] 本發(fā)明意在包括本發(fā)明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同 原子序數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。作為一般實例而非限制，氨的同位素包括気和氣。碳的 同位素包括1?和i4C。通常可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過與本文中描述的 方法類似的方法，使用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑代替原本使用的非標(biāo)記的試劑來制備同位 素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物。
[0081] 還預(yù)期了本發(fā)明的化合物的前藥和溶劑合物。術(shù)語"前藥"是指在給藥至對象時通 過代謝或化學(xué)過程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化W產(chǎn)生式I的化合物和/或其鹽和/或溶劑合物的化合物。 將在體內(nèi)轉(zhuǎn)化W提供生物活性劑（即式I的化合物）的任何化合物是在本發(fā)明的范圍和精神 內(nèi)的前藥。例如，含有簇基的化合物可W形成可生理水解的醋，其通過在體內(nèi)水解產(chǎn)生式I 的化合物本身而充當(dāng)前藥。此類前藥優(yōu)選口服給藥，因為水解在許多情況下主要在消化酶 的影響下發(fā)生。如果該醋本身是活性的或在血液中發(fā)生水解的那些情況下，可W采用腸胃 外給藥。式I的化合物的可生理水解的醋的實例包括Ci-6烷基芐基、4-甲氧基芐基、二氨巧 基、鄰苯二甲酯基、甲氧基甲基、Cl-6燒酷氧基-Ci-6烷基，例如乙酷氧基甲基、新戊酷氧基甲 基或丙酷氧基甲基，Cl-6烷氧基幾基氧基-Ci-6烷基，例如甲氧基幾基氧基甲基或乙氧基幾基 氧基甲基，甘氨酷氧基甲基、苯基甘氨酷氧基甲基、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊締-4- 基)-甲基和例如用于青霉素和頭抱菌素領(lǐng)域的其它公知的可生理水解的醋。此類醋可通過 本領(lǐng)域中已知的常規(guī)技術(shù)來制備。
[0082] 前藥的各種形式是本領(lǐng)域中公知的。關(guān)于此類前藥衍生物的實例，參見： a) Bundgaard, H., ed.,化si狎 〇/化oc/rags, Elsevier (1985)，和Widder, K.等 人，eds., ifetAoc/s i"怎"巧112:309-396, Academic Press (1985); b) Bundgaard, H.,第5章 ，"Design and Application of Prodrugs", Krosgaard- Larsen, P.等人，eds. , A Textbook of Drug Design and Development,第113-191 頁， Harwood Academic Publishers (1991);和 c) Bundgaard, H., 化8:1-38 (1992), 它們各自經(jīng)此引用并入本文。
[0083] 式I的化合物及其鹽可它們的互變異構(gòu)形式存在，其中氨原子移位到該分子 的其它部分上并因此重排該分子的原子之間的化學(xué)鍵。應(yīng)該理解的是，所有互變異構(gòu)形式 都包括在本發(fā)明內(nèi)，只要它們可存在。另外，本發(fā)明的化合物可具有反式-和順式-異構(gòu)體。
[0084] 還應(yīng)理解的是，式I的化合物的溶劑合物(例如水合物)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑 化方法是本領(lǐng)域中公知的。
[0085] 本發(fā)明的另一方面是包含如本文中所述的化合物、立體異構(gòu)形式、藥用鹽、溶劑合 物或水合物的藥物組合物。本文中描述的藥物組合物通常包含本文中所述的化合物和可藥 用載體、稀釋劑或賦形劑的組合。此類組合物基本不含不可藥用組分，即含有低于提交本申 請時美國法規(guī)要求所允許的量的不可藥用組分。在運方面的一些實施方案中，如果該化合 物溶解或懸浮在水中，則組合物進(jìn)一步任選包含附加的可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。在其 它實施方案中，本文中描述的藥物組合物是固體藥物組合物(例如片劑、膠囊等）。
[0086] 運些組合物可WW制藥領(lǐng)域中公知的方式來制備，并可W通過多種途徑給藥，取 決于是否需要局部或全身治療W及取決于待治療的區(qū)域。給藥可W是局部(包括眼科和粘 膜，包括鼻內(nèi)、陰道和直腸給藥）、肺部(例如通過散劑或氣霧劑的吸入或吹入，包括通過噴 霧器;氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、表皮和經(jīng)皮）、眼部、口服或腸胃外給藥。用于眼部給藥的方法可W包括 局部施用（滴眼液）、結(jié)膜下、眼周或玻璃體內(nèi)注射或通過經(jīng)外科手術(shù)放置在結(jié)膜囊中的氣 囊式導(dǎo)管或眼科插入物引入。腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或肌肉內(nèi)注射 或輸液;或煩內(nèi)給藥，例如銷內(nèi)或腦室內(nèi)給藥。腸胃外給藥可W為單次劑量形式，或可W例 如通過連續(xù)灌注累。用于局部給藥的藥物組合物和制劑可W包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、霜 劑、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體和散劑。常規(guī)的藥物載體(水基、粉末基或油基）、增稠劑 等等可能是必要的或合意的。
[0087] 此外，藥物組合物可W含有作為活性成分的一種或多種上文中所述的化合物，W 及一種或多種可藥用載體。在制造本文中所述的組合物時，活性成分通常與賦形劑混合、由 賦形劑稀釋或封閉在例如膠囊、小袋、紙張或其它容器形式的此類載體中。當(dāng)賦形劑用作稀 釋劑時，其可W是固體、半固體或液體材料，其充當(dāng)活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)。由此， 該組合物可W為片劑、丸劑、散劑、錠劑、小袋、扁囊劑、馳劑、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧 劑固體形式或在液體介質(zhì)中）、含有例如至多10重量%的活性化合物的軟膏、軟質(zhì)和硬質(zhì) 明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液和無菌包裝散劑的形式。
[0088] 在制備制劑中，在與其它成分組合之前，活性化合物可W經(jīng)過研磨W提供合適的 粒度。如果活性化合物基本不可溶，其可W研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本 上是水溶性的，可W通過研磨來調(diào)節(jié)粒度，例如大約40目，W提供在制劑中基本均勻的分 布。
[0089] 合適的賦形劑的一些實例包括包括乳糖、葡萄糖、薦糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、 阿拉伯樹膠、憐酸巧、藻酸鹽、黃著膠、明膠、娃酸巧、微晶纖維素、聚乙締基化咯燒酬、纖維 素、水、糖漿和甲基纖維素。制劑可W附加地包括:潤滑劑，如滑石、硬脂酸儀和礦物油;濕潤 劑;乳化劑和懸浮劑;防腐劑，如甲基-和丙基徑基-苯甲酸鹽;甜味劑；W及調(diào)味劑。通過使 用本領(lǐng)域中已知的程序，可W配制本文中描述的組合物W便在給藥至對象后提供活性成分 的快速、持續(xù)或延遲釋放。
[0090] 活性化合物可W在寬劑量范圍內(nèi)有效，并通常W藥學(xué)上有效的量施用。但是，要理 解的是，實際施用的化合物的量通常由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)情況，包括待治療的癥狀、所選的給藥 途徑、所施用的實際化合物、個體對象的年齡、體重和響應(yīng)、對象癥狀的嚴(yán)重程度等等來決 定。
[0091] 為了制備固體組合物如片劑，將主要活性成分與藥物賦形劑混合W形成含有本文 中所述的化合物的均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)提及運些預(yù)制劑組合物為均勻的 時，活性成分通常均勻地分散在整個組合物中，使得該組合物可W容易地細(xì)分為同等有效 的單位劑型，如片劑、丸劑和膠囊。運種固體預(yù)制劑隨后細(xì)分為上述類型的單位劑型，其含 有例如0.1至大約500毫克的本文中所述的化合物的活性成分。
[0092] 片劑或丸劑可W經(jīng)過包衣或W其它方式配混W提供獲得延長作用的優(yōu)點的劑型。 例如，片劑或丸劑可W包含內(nèi)部劑量和外部劑量組分，后者可W是在前者之上的包層的形 式。兩種組分可W通過腸溶層分隔，所述腸溶層用于抵抗在胃中的崩解，并允許內(nèi)部組分完 好地進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用于此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚 合酸和聚合酸與諸如紫膠、嫁蠟醇和乙酸纖維素的材料的混合物。
[0093] 其中化合物和組合物可W并入W便口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適當(dāng) 調(diào)味的糖漿、水性或油混懸劑和含有食用油如棉巧油、芝麻油、挪子油或花生油的調(diào)味乳 劑，W及馳劑和類似的藥物媒介物。
[0094] 用于吸入或吹入的組合物包括在可藥用的水性或有機溶劑或其混合物中的溶液 和混懸劑，W及散劑。該液體或固體組合物可W含有如上文所述的合適的可藥用賦形劑。在 一些實施方案中，組合物通過口或鼻呼吸途徑給藥W獲得局部或全身效果。組合物可W通 過使用惰性氣體來霧化。霧化的溶液可W直接由霧化裝置吸入，或者霧化裝置可W連接到 面罩帳或間歇正壓呼吸機。溶液、混懸劑或散劑組合物可W由W適當(dāng)?shù)姆绞捷斔驮撝苿┑?裝置經(jīng)口或經(jīng)鼻給藥。
[0095] 施用于對象的化合物或組合物的量根據(jù)施用何物、給藥的目的（如預(yù)防或治療）、 對象的狀態(tài)、給藥的方式等等而不同。在治療性應(yīng)用中，組合物可足W治愈或至少部分 阻止疾病及其并發(fā)癥的癥狀的量施用至已經(jīng)患有疾病的對象。有效劑量取決于所治療的疾 病狀況，并由主治醫(yī)生根據(jù)多種因素進(jìn)行判斷，所述因素例如疾病的嚴(yán)重程度、對象的年 齡、體重和一般狀況等等。
[0096] 施用于對象的組合物可W為上述藥物組合物的形式。運些組合物可W通過常規(guī)滅 菌技術(shù)進(jìn)行滅菌，或可W無菌過濾。水溶液可W原樣包裝使用，或經(jīng)過凍干，凍干制劑在施 用前與無菌水性載體組合?；衔镏苿┑囊滞ǔ?至11，更優(yōu)選5至9和最優(yōu)選7至8。要理 解的是，使用某些前述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑將導(dǎo)致形成藥物鹽。
[0097] 化合物的治療劑量可W根據(jù)例如進(jìn)行治療的特定用途、該化合物的給藥方式、對 象的健康和狀況、W及處方醫(yī)師的判斷而改變。本文中描述的化合物在藥物組合物中的比 例或濃度可W根據(jù)多種因素而改變，所述因素包括劑量、化學(xué)特性(例如疏水性)和給藥途 徑。例如，本文中描述的化合物可W在含有大約0.1至大約10% w/v的用于胃腸外給藥的化 合物的生理緩沖水溶液中提供。一些典型劑量范圍為每天大約1微克/千克體重至大約1克/ 千克體重。在一些實施方案中，劑量范圍為每天大約0.01毫克/千克體重至大約100毫克/千 克體重。劑量同樣取決于諸如疾病或病癥的類型和進(jìn)展程度、特定對象的總體健康狀況、所 選化合物的相對生物效能、賦形劑的配制W及其給藥途徑的變量。有效劑量可W由來自于 體外或動物模型測試體系的劑量-響應(yīng)曲線外推出來。
[0098] 本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防、診斷和治療人類或動物的各種醫(yī)學(xué)病癥。該化合物 用于相對于不存在運種化合物的情況下的R0R 丫受體抑制或降低與R0R 丫受體相關(guān)的一種 或多種活性。由此，在本發(fā)明的一個方面，在對象體內(nèi)治療選自自身免疫性疾病或病癥、哮 喘、過敏性疾病或病癥、代謝性疾病或病癥、W及癌癥的疾病或病癥的方法包括向該對象施 用治療有效量的如本文中所述的根據(jù)式(I)的化合物、立體異構(gòu)形式、N-氧化物、可藥用鹽、 溶劑合物、水合物或藥物組合物。參見例如L.A. Solt等人，"Action of RORs and their ligands in (patho)physiology，，， Trends Endocrinol Metab. , 2012年7月11 曰在 ht1:p://www. sciencedirect. com/science/a;rticle/pii/S1043276012000926上可在線獲 得干U本;M.S. Maddur等人，叮hl7 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies"，Am. J. Pathol. 2012 Jul; 181(0:8-18;和 A.M. Jetten, "Retinoid-related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism"，施cJ. Tfecept. Si狎aJ. 2009;7:e003,其各自經(jīng)此引用W其全文并入本 文，W及背景部分中討論的參考文獻(xiàn)。在某些實施方案中，自身免疫性疾病或病癥選自類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎性腸病和狼瘡。在某 些實施方案中，過敏性疾病或病癥選自過敏性鼻炎和皮炎。在某些實施方案中，代謝性疾病 或病癥選自肥胖癥、肥胖誘導(dǎo)的膜島素抗藥性和II型糖尿病。
[0099] 在某些實施方案中，該疾病或病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。參見例如上文引用的L.A. Solt等人，W及背景部分中討論的參考文獻(xiàn)。
[0100] 在其它實施方案中，該疾病或病癥是多發(fā)性硬化癥。參見例如L. Codarri等人， ('R0R 丫 t drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which is essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation''，Nat. iffl皿moJ.，2011化n; 12(6): 560-7,其經(jīng)此引用W其全文并入本文，W及背景部分中討論 的參考文獻(xiàn)。
[0101] 在其它實施方案中，該疾病或病癥是強直性脊柱炎。參見例如E. Toussirot, ('The IL23/Thl7 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases", /打心Targets, 2012 Ap;r;ll(2):159-68,其經(jīng)此引用W 其全文并入本文，W及背景部分中討論的參考文獻(xiàn)。
[0102] 在其它實施方案中，該疾病或病癥是炎性腸病。參見例如M. Leppkes等人， "RORgamma-expressing Thl7 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F", Gastroenterology, 2009 Jan;136 (1):257-67,其經(jīng)此引用W其全文并入本文，W及背景部分中討論的參考文獻(xiàn)。
[0103] 在其它實施方案中，該疾病或病癥是狼瘡。參見例如K. Yoh等人， ('Overexpression of ROR 丫 t under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice"， 化/r. /. 2012Aug;42(8):1999-2009,其經(jīng)此引用W其全文并入本文，W及背 景部分中討論的參考文獻(xiàn)。
[0104] 在其它實施方案中，該疾病或病癥是銀屑病。參見例如S.化ntelyushin等人， ('R0R 丫 t+ innate lymphocytes and 丫 5 T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice", /. C7i。. 2012 Jun 1; 122(6) :2252-6;和5.口. Raychaudhuri, ('Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis", Clin. Rev. Allergy Immunol. , 2012年2月24日在http://rd. springer. com/article/10.1007/ S12016-012-8307-1上可在線獲得刊本(PubMed PMID: 22362575)，其各自經(jīng)此引用W其全 文并入本文，W及背景部分中討論的參考文獻(xiàn)。
[0105] 在其它實施方案中，該疾病或病癥是銀屑病關(guān)節(jié)炎。參見例如上文引用的S.P. Raychaiulhuri，W及背景部分中討論的參考文獻(xiàn)。
[0106] 在其它實施方案中，該疾病或病癥是移植物抗宿主?。℅VHD)dY. Yu等人， ('Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Thl and Thl7 transcription factorT-bet and ROR 丫 t in mice",公如 oc/, 2011 年11 月3 日；118(18): 5011-20,其經(jīng)此引用W其全文并入本文，W及背景部分中討論的參考文獻(xiàn)。
[0107] 在其它實施方案中，該疾病或病癥是自身免疫性葡萄膜炎。參見例如R. Horai等 人，（'Cytokines in autoimmune uveitis"，J. Interferon Cytokine Res., 2011 年 10 月；31(10) :733-44,其經(jīng)此引用W其全文并入本文，W及背景部分中討論的參考文獻(xiàn)。
[0108] 在其它實施方案中，該疾病或病癥是肥胖癥和/或膜島素抗藥性。參見例如B. Meissburger等人，（'Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma", EMBO Mol. Med. , 2011年 11月；3(11) :637-51,其經(jīng)此引用W其全文并入本文，W及背景部分中討論的參考文獻(xiàn)。
[0109] 在其它實施方案中，該疾病或病癥是黑素瘤。參見例如化rwar R等人，Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med.，2012年7月：18:1248-53,其經(jīng)此引用W其全文并入本文，W及背景部分中討論的參 考文獻(xiàn)。
[0110] 在某些方面，通過使用本發(fā)明公開的化合物診斷、治療或預(yù)防的醫(yī)學(xué)病癥可W是 例如自身免疫性病癥。在其它實施方案中，通過使用本發(fā)明公開的化合物診斷、治療或預(yù)防 的病癥可W是炎性病癥。例如，在某些實施方案中，該病癥選自關(guān)節(jié)炎、糖尿病、多發(fā)性硬化 癥、葡萄膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、動 脈粥樣硬化、幽口螺旋桿菌感染和炎性腸病。在其它實施方案中，該病癥選自克羅恩病、潰 瘍性結(jié)腸炎、口炎性腹瀉和食物過敏。在其它實施方案中，該病癥是實驗性自身免疫性腦脊 髓炎、咪哇莫特誘導(dǎo)銀屑病、結(jié)腸炎或呼吸道過敏性疾病。
[0111] 如本文中所用的短語"治療有效量"指的是引起可W由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其 它臨床醫(yī)生在組織、系統(tǒng)、動物、個體或人類體內(nèi)觀察到的生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物或 藥劑的量。
[0112] 在某些實施方案中，治療有效量可W是適于W下的量：（1)預(yù)防疾病;例如在可能 易患疾病、癥狀或病癥但尚未經(jīng)歷或顯示該疾病的病理或征候的個體中預(yù)防疾病、癥狀或 病癥；（2)抑制疾病;例如在經(jīng)歷或顯示出疾病、癥狀或病癥的病理或征候的個體中抑制疾 病、癥狀或病癥;或(3)改善疾病;例如在經(jīng)歷或顯示出疾病、癥狀或病癥的病理或征候的個 體中改善疾病、癥狀或病癥(即逆轉(zhuǎn)病理和/或征候），如降低疾病的嚴(yán)重程度。
[0113] 如本文中所用的術(shù)語"治療（treatment)"和"治療（treating)"是指（i)改善所述 疾病狀態(tài)，例如，在經(jīng)歷或顯示出疾病、癥狀或病癥的病理或征候的個體中改善疾病、癥狀 或病癥（即逆轉(zhuǎn)或改善病理和/或征候），如降低疾病的嚴(yán)重程度；（ii)引起可W由研究人 員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床醫(yī)生在組織、系統(tǒng)、動物、個體或人類體內(nèi)觀察到的生物或醫(yī)學(xué)響 應(yīng);或（iii)抑制所述疾病狀態(tài);例如在經(jīng)歷或顯示出疾病、癥狀或病癥的病理或征候的個 體中抑制疾病、癥狀或病癥。
[0114]制備方法 本發(fā)明的化合物可W通過有機化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員可用的許多方法合成。下面描述用 于制備本發(fā)明的化合物的通用合成方案。運些方案是示例性的并且無意限制本領(lǐng)域技術(shù)人 員可用于制備本文中公開的化合物的可能技術(shù)。制備本發(fā)明的化合物的不同方法對于本領(lǐng) 域技術(shù)人員是明顯的。另外，合成中的各種步驟可不同的次序進(jìn)行W產(chǎn)生所需的一種 或多種化合物。在下文闡述的制備和實施例部分中給出通過通用方案中描述的方法制備的 本發(fā)明的化合物的實例。純手性實例的制備可w通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來進(jìn)行。 例如，純手性化合物可W通過由手性相制備型HPLC分離外消旋產(chǎn)物來制備。或者，實例化合 物可W通過已知方法制備W獲得對映體富集的產(chǎn)物。
[0115] 方案1圖解了贓晚10的一般合成。適當(dāng)官能化的芐基面化物1可W使用堿(如碳酸 鐘或氨氧化鋼)在溶劑如四氨巧喃、乙醇或N，N-二甲基甲酯胺中與官能化苯硫酪2反應(yīng)W提 供硫化物中間體3。3氧化成諷4可W用mCPBA或其它氧化劑如過硫酸氨鐘制劑(oxone)和鶴 酸鋼來實現(xiàn)?；蛘?，諷4可W通過使用苯亞橫酸鋼5在溶劑如N，N-二甲基甲酯胺中處理1在 一個步驟中合成。在用正下基裡處理時，所得4的陰離子衍生物可W與Eschenmoser's鹽(二 甲基亞甲基艦化錠)反應(yīng)W獲得胺衍生物6,其在乙酸酢和甲苯中加熱后可W轉(zhuǎn)化成乙締基 諷7。乙締基諷7也可W通過與N，N，N'，N'-四甲基亞甲基二胺和乙酸酢一起在N，N-二甲基甲 酷胺中加熱直接由4合成。3-氨基丙醇與乙締基諷7的邁克爾加成可W提供醇8。在與甲橫酷 氯和堿如=乙胺的反應(yīng)之后，所得甲橫酸醋9可W用堿如叔下醇鐘或氨化鋼轉(zhuǎn)化成贓晚10。 10的兩種對映異構(gòu)體可W用手性HPLC來拆分。10的外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體純形式可W按照下 面的方案3中描述的條件進(jìn)一步官能化。
[0116] 方案 1
方案2圖解了合成一系列的化合物17和18,其中Ri為1，1，1，3,3,3-六氣-2-徑基丙-2- 基。市售的l，l，l，3,3,3-六氣-2-(對甲苯基)丙-2-醇（ll)可W用N-漠代班巧酷亞胺在回流 的四氯化碳中使用AIBN作為自由基引發(fā)劑來選擇性漠化W提供漠化物12。12與苯亞橫酸鋼 5在溶劑如N，N-二甲基甲酯胺中的反應(yīng)可W產(chǎn)生諷產(chǎn)物13。13中的徑基可W使用如芐基漠 與碳酸鐘在N，N-二甲基甲酯胺中的條件W芐基酸形式受保護(hù)。在溶劑如N，N-二甲基甲酯胺 中在堿性條件下(如氨化鋼)用二面化物15處理所得芐基酸14可W提供四氨化喃16a和贓晚 16b。氨氧化鈕（II)催化的16的氨解可W使芐基酸裂解W提供兩種醇產(chǎn)物17a和17b"17b中 的Boc保護(hù)基團可W用=氣乙酸或氯化氨去除W提供贓晚18,其可W根據(jù)方案3中概述的條 件進(jìn)一步官能化。
[0117]方案 2
化合物19的游離環(huán)狀胺(例如3-贓晚基類似物10和4-贓晚基類似物18)可W使用各種 公知的轉(zhuǎn)變進(jìn)行官能化W提供20(方案3)。運些轉(zhuǎn)變的實例包括但不限于使用烷基面化物 和堿如化nig's堿的烷基化反應(yīng)，使用醒/酬和還原劑(如S乙酷氧基棚氨化鋼）的還原性燒 基化，使用活化劑如B0P或HCm/EDC的與簇酸的偶聯(lián)反應(yīng)，W及使用酷氯、酸酢、氯甲酸醋、 異氯酸醋和橫酷氯的其它酷化反應(yīng)。任選地，如果在該反應(yīng)中使用外消旋的19,則可W使用 手性HPLC分離20的對映異構(gòu)體。
[011引方案3
按照方案1-3制備的化合物21也可W是用于進(jìn)一步衍生化的有用中間體(方案4)。例 如，其可W用Ria-面化物(氯化物、漠化物或艦化物)在堿性條件下(如碳酸鐘或氨化鋼)烷基 化W提供22。或者，化合物22可W由21和醇Ria-OH使用Mitsunobu條件來合成，所述 Mitsunobu條件包括偶氮二甲酸醋如偶氮二甲酸二乙醋(DEAD)和麟配體如S苯基麟或S下 基麟。21中的徑基還可W使用（二乙基氨基)S氣化硫(DAST)用氣基團來置換W提供全氣異 丙基類似物23。此外，21中的0H基團可W使用堿如甲醇鐘或氨化鋼用二苯基艦鐵艦化物24 來芳基化W提供苯基酸25。方案4中的所有轉(zhuǎn)變也可W對適當(dāng)受保護(hù)的環(huán)狀胺21(r2 =保 護(hù)基團，如化、Boc或Cbz)進(jìn)行。隨后的脫保護(hù)和設(shè)置R2基團的化學(xué)處理將完成該合成。
[0119] 方案 4
由方案1中概述的次序制備的艦化物26可W是用于進(jìn)一步多樣化W制備28、30和31的 可用中間體（方案5)。其可W在公知的Suzuki偶聯(lián)條件下使用諸如四苯基麟）鈕或Pd (化pf)Cb的催化劑與芳基/雜芳基棚酸(或醋）27反應(yīng)W提供化合物28?；衔?8還可W在 Stille偶聯(lián)條件下使用芳基/雜芳基錫取代棚酸27來獲得。艦化物26還可W用叔下基裡或 乙基漠化儀處理W制造相應(yīng)的芳基裡或芳基儀物類，其可W與酬29反應(yīng)W產(chǎn)生醇30?；?物30又可W使用先前描述的條件轉(zhuǎn)化成酸31。方案5中的所有轉(zhuǎn)變也可W對適當(dāng)受保護(hù)的 環(huán)狀胺26(R2 =保護(hù)基團，如化、Boc或化Z)來進(jìn)行。隨后的脫保護(hù)和設(shè)置R2基團的化學(xué)處理 將完成該合成。
[0120] 方案 5
實施例
[0121] 下面的實施例舉例說明了本發(fā)明的特定和優(yōu)選的實施方案，并且不限制本發(fā)明的 范圍。除非另行規(guī)定，否則化學(xué)縮寫和符號W及科學(xué)縮寫和符號具有其常見和習(xí)慣的含義。 實施例和本申請其它地方中使用的附加縮寫定義在上文中。常見中間體通?？捎糜谥苽涑?過一個實施例，并按順序標(biāo)識(例如，中間體1、中間體2等），縮寫為Int. 1、Int. 2等。實施 例的化合物通過制備它們的實施例和步驟來標(biāo)識(例如，"1-A"表示實施例1，步驟A)，或僅 通過其中化合物是該實施例的標(biāo)題化合物的實施例來標(biāo)識(例如，"r表示實施例1的標(biāo)題 化合物）。在一些情況下，描述了中間體或?qū)嵤├奶娲苽浞椒?。合成領(lǐng)域中的化學(xué)技術(shù) 人員常常可W設(shè)計替代制備方法，其基于一種或多種考慮可能是合意的，所述考慮例如更 短的反應(yīng)時間、更廉價的原材料、易于操作、適于催化、避免有毒試劑、專用設(shè)備的可用性和 減少的線性步驟數(shù)量等等。描述替代制備方法的目的是進(jìn)一步實現(xiàn)本發(fā)明的實施例的制 備。在一些情況下，所述實施例和權(quán)利要求中的一些官能團可W通過本領(lǐng)域中已知的公知 的生物電子等排取代來替代，例如，用四挫或憐酸醋部分替代簇酸基團。
[0122] 冊LC條件 條件A: 柱:YMC Combiscreen 0DS-A 4.6X50 mm (4分鐘）；經(jīng)4分鐘的0至100%溶劑B的線性梯 度，并在100% B下保持1分鐘；在220納米處UV顯譜；溶劑A = 10% MeOH, 90%此0，0.2〇/〇 出P〇4;溶劑B = 90% MeOH, 10%出0，0.2%出P〇4;流量:4毫升/分鐘。
[0123] 條件 B: 柱:Waters Acquity UPLC 邸H C18, 2.1X50 mm, 1.7-皿粒子；流動相A:5:95乙臘： 水，含有10 mM乙酸錠;流動相B:95:5乙臘:水，含有10 mM乙酸錠;溫度:50°C ;梯度:〇-100〇/〇 B經(jīng)3分鐘，隨后在100% B下保持0.75分鐘;流量:1.11毫升/分鐘。
[0124] 條件 C: 柱:Waters Acquity UPLC 邸H C18, 2.1X50 mm, 1.7-皿粒子；流動相A:5:95乙臘： 水，含有0.05% TFA;流動相B:95:5乙臘:水，含有0.05% TFA;溫度:50°C;梯度:0-100% B經(jīng)3 分鐘，隨后在100% B下保持0.75分鐘;流量:1.11毫升/分鐘。
[0125] 條件 D: 柱：X 化 idge 曲 enyl, 4.6X150 mm, 3.5微米；流動相4:5:95乙臘：水，含有0.05〇/〇 TFA;流動相B:95:5乙臘:水，含有0.05% TFA;梯度：10-100% B經(jīng)25分鐘，隨后在100% B下 保持5分鐘;流量:1毫升/分鐘。
[0126] 條件 E: 柱:Z0RBAX CN, 4.6X150 mm, 5微米;流動相A:5:95乙臘:水，含有10 ml乙酸錠;流動 相B:95 : 5乙臘:水，含有10 mM乙酸錠；梯度：10-100% B經(jīng)25分鐘，隨后在100%B下保持5分 鐘;流量:1毫升/分鐘。
[0127] 條件 F: 柱：SUNFIREC18，4.6X150mm，3.5微米;流動相A:5:95乙臘:水，含有0.05%TFA;流 動相B: 95 : 5乙臘:水，含有0.05% TFA;梯度：10-100% B經(jīng)25分鐘，隨后在100%B下保持5分 鐘;流量:1毫升/分鐘。
[012引條件G: 柱:Ascentis Express C18 (4.6X50) mm, 2.7皿;流動相A:5:95乙臘：水，含有 10 mM 乙酸錠;流動相B: 95:5乙臘:水，含有10 mM乙酸錠;溫度:45°C ;梯度:0-100% B經(jīng)4分鐘；流 量:4.00毫升/分鐘。
[0129] 條件 H: 柱:Ascentis Express C18 (2.1X50) mm, 2.7皿;流動相A:5:95乙臘：水，含有 10 mM 乙酸錠;流動相B: 95:5乙臘:水，含有10 ml乙酸錠;梯度:0-100% B經(jīng)3.4分鐘;流量：1.11毫 升/分鐘。
[0130] 實施例1 4-(4-(2-((2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4-((4-氣苯基） 橫酷基）四氨-2H-化喃 步驟A:2-(4-(漠甲基)苯基)-1，1，1，3，3,3-六氣丙-2-醇
將N-漠代班巧酷亞胺（13.79克，77毫摩爾）和2,2'-偶氮雙（2-甲基丙臘）（0.025克， 0.155毫摩爾）加入到1，1，1，3，3，3-六氣-2-(對甲苯基)丙-2-醇(20.00克，77毫摩爾)在四 氯化碳(80毫升）中的溶液中。所得懸浮液在氮氣下加熱至回流4小時，冷卻至室溫并經(jīng)娃藻 ±(celite)過濾。濾餅用乙酸沖洗。濾液在減壓下濃縮。殘余物用乙酸（100毫升)和己燒巧0 毫升)處理，攬拌15分鐘并過濾。濾液在減壓下濃縮并在真空下干燥W獲得棟褐色液體形式 的粗產(chǎn)物（27.07克）</H醒R分析顯示所需2-(4-(漠甲基）苯基)-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2- 醇、未反應(yīng)的1，1，1，3，3，3-六氣-2-(對甲苯基)丙-2-醇和2-(4-(二漠甲基）苯基)-1，1，1， 3,3,3-六氣丙-2-醇的摩爾比為69:15:16?；旌衔镌诓贿M(jìn)行進(jìn)一步提純的情況下使用，呈現(xiàn) ~70%純度的所需2-( 4-(漠甲基)苯基)-1，1，1，3，3，3-六氣丙-2-醇。
[OKI] 步驟B: 1，1，1，3，3，3-六氣-2- (4-((苯基橫酷基）甲基)苯基)丙-2-醇
將4-氣苯亞橫酸鋼（12.62克，69.3毫摩爾似小份添加到2-(4-(漠甲基)苯基)-1，1，1， 3，3，3-六氣丙-2-醇(20.00克乃0%純，來自步驟A)在N，N-二甲基甲酯胺(80毫升）中的攬拌 溶液中?；旌衔镌谔砑舆^程中略微升溫。在環(huán)境溫度下6小時后，混合物用乙酸乙醋（1升)稀 釋，用水(3 X 200毫升）、鹽水（100毫升)洗涂，干燥(硫酸儀），過濾并在減壓下濃縮。將殘余 物溶解在二氯甲燒(40毫升）中，用己燒(400毫升)研制（tri化rate),攬拌30分鐘并過濾。濾 餅用己燒（100毫升)洗涂并在真空下干燥W獲得白色固體形式的1，1，1，3,3,3-六氣-2-(4- ((苯基橫酷基）甲基）苯基）丙-2-醇（14.84克，82%收率）。1(：/^8(1+23):439.2;111匪1? (400 MHz, CDCb) 5 卵m 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.59 (s, lH)〇
[0132] 步驟C: 1,3-二氣-2~( ((1,1,1,3,3,3-六氣-2-(4-( ((4-氣苯基)橫酉先基)甲基)苯 基)丙-2-基)氧基）甲基)苯
將1，1，1，3,3,3-六氣-2-(4-(((4-氣苯基)橫酷基）甲基）苯基）丙-2-醇（12.625克， 30.3毫摩爾）、2-(漠甲基)-1,3-二氣苯(6.59克，31.8毫摩爾）和碳酸鐘（12.57克，91毫摩 爾）在N，N-二甲基甲酯胺（120毫升）中的混合物在氮氣下在室溫下攬拌22小時?；旌衔镉蔑?和氯化錠（100毫升)澤滅，用乙酸乙醋(800毫升)稀釋，用水(3 X 100毫升）、鹽水巧0毫升)洗 涂，干燥(硫酸儀），過濾并在減壓下濃縮。殘余物用二氯甲燒(20毫升）和甲苯(40毫升)處 理，超聲處理，用己燒巧00毫升)研制，攬拌15分鐘并過濾。濾餅用己燒（100毫升)洗涂并在 真空下干燥W獲得白色固體形式的第一批1,3-二氣-2-(((1，1，1，3,3,3-六氣-2-(4-(((4- 氣苯基)橫酷基）甲基)苯基)丙-2-基)氧基）甲基)苯（14.881克）。將濾液濃縮。用己燒中5- 30%的乙酸乙醋洗脫的硅膠色譜法提供了白色固體形式的第二批所需產(chǎn)物(0.735克）。產(chǎn)品 的合并量為15.616克(95%收率）。1(：/^8(1+18):560.2;1(：保留時間：4.460分鐘（分析型 HPLC方法A);1h NMR (400 MHz, CDCh) 5 卵m 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.37 (tt, J=8.4, 6.4 Hz, IH), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)。
[0"；3]步驟 0:4-(4-(2-((2，6-二氣芐基)氧基)-1,1，1，3,3,3-六氣丙-2-基）苯基)-4- ((4-氣苯基)橫酷基）四氨-2H-化喃
將氨化鋼（13.27毫克，U. 332毫摩爾，r物畑甲60%的思淨(jìng)淑）加入到1，3-二氣-2-( ((1， 1，1，3,3,3-六氣-2-(4-(((4-氣苯基)橫酷基）甲基)苯基倆-2-基)氧基）甲基)苯(18毫克， 0.033毫摩爾）和1-艦-2-(2-艦代乙氧基）乙燒(32.4毫克，0.100毫摩爾)在N，N-二甲基甲酯 胺（1毫升）中的溶液中。在室溫下1小時后，如通過LCMS分析判斷的那樣，反應(yīng)完全。混合物 用飽和氯化錠（1毫升）澤滅，用乙酸乙醋（20毫升）稀釋，用水（2X5毫升）、鹽水（5毫升）洗 涂，干燥(硫酸儀），過濾并在減壓下濃縮。用己燒中5-40%的乙酸乙醋洗脫的硅膠色譜法提 供了白色固體形式的實施例1 (17.4毫克，81%收率）。LC/MS (M+18): 630.1; LC保留時間： 4.541分鐘（分析型冊以：方法4);111醒1?(400 1化，〔0(：13)5卵1117.63((1，1=8.4化， 2H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 4.07 - 3.96 (m, J=11.8, 1.7 Hz, 2H), 3.37 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.45 (d, J=12.3 Hz, 2H)。
[0134] 實施例2 (3-(4-( 2-( (2,6-二氣芐基)氧基)_1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-3-( (4-氣苯基） 橫酷基)贓晚-1-基）（4-徑基-4-(S氣甲基)贓晚-1-基）甲酬 步驟A: 1,3-二氣-2-(((1,1,1,3,3,3-六氣-2-(4-(1-( (4-氣苯基)橫酉先基)乙締基)苯 基)丙-2-基)氧基）甲基)苯
在室溫下將乙酸?。?0.35毫升，110毫摩爾）加入到1，3-二氣-2-( ((1，1，1，3，3，3-六 氣-2-(4-(((4-氣苯基)橫酷基）甲基)苯基)丙-2-基)氧基）甲基)苯(14.88克，27.4毫摩爾， 來自實施例1的步驟C)和N，N，N'，N'-四甲基甲二胺（14.97毫升，110毫摩爾）在N，N-二甲基 甲酯胺（140毫升）中的溶液中。反應(yīng)燒瓶裝配有冷凝器，放置在60°C油浴中并在氮氣下攬拌 5小時。逐滴加入額外的N，N，N'，N'-四甲基甲二胺（14.97毫升，110毫摩爾）和乙酸?。?0.35 毫升，110毫摩爾），混合物在60°C下攬拌15小時。加入額外的乙酸酢巧毫升）。在60°C下1小 時后，混合物用乙酸乙醋（1.2升)稀釋，用飽和碳酸氨鋼(3X200毫升）、水(200毫升）、鹽水 (200毫升)洗涂，干燥(硫酸儀），過濾并在減壓下濃縮。用己燒中5-25%的乙酸乙醋洗脫的娃 膠色譜法提供了棟褐色固體形式的不純的1,3-二氣-2-(((1，1，1，3,3,3-六氣-2-(4-(1- ((4-氣苯基)橫酷基）乙締基)苯基)丙-2-基)氧基）甲基)苯(8.834克）。該材料未經(jīng)進(jìn)一步 提純用于下一反應(yīng)。
[01巧] 步驟 6; 3-( (2-(4-(2-( (2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)- 2-((4-氣苯基)橫酷基）乙基)氨基)丙-1-醇
在氮氣氣氛下的25毫升干燥圓底燒瓶中，將1,3-二氣-2-(((1,1,1,3,3,3-六氣-2-(4- (1-((4-氣苯基)橫酷基）乙締基)苯基倆-2-基)氧基）甲基)苯(20毫克，0.036毫摩爾)和3- 氨基丙-1-醇(3.25毫克，0.043毫摩爾）在無水四氨巧喃（2毫升）中的溶液在25°C下攬拌12 小時。在減壓下蒸發(fā)四氨巧喃后，殘余物通過Prep-HPLC提純W獲得白色固體形式的3-((2- (4-(2-((2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-2-((4-氣苯基)橫酷基） 乙基)氨基)丙-1-醇(9.23毫克，41%收率）。以：/]齡（]\1+1):630.7;1(：保留時間：13.30分鐘 (分析型冊LC方法F);1h 醒R (DMS0-d6, 400 MHz): 5 卵m 7.65-7.50 (m, 5H), 7.46 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.87 (q, J = 4.8 Hz, IH), 4.61 (q, J = 10 Hz, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H),3.43- 3.19 (m, 3H), 2.60-2.45 (m, 2H), 1.65 (br-S, IH), 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz): 5-70.01， -104.69， -115.03。
[0136] 步驟C;甲橫酉《-3-( (2-(4-(2-( (2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2- 基)苯基)-2-((4-氣苯基)橫酷基）乙基)氨基)丙酉^
在100毫升圓底燒瓶中，將3-( (2-(4-(2-( (2,6-二氣芐基)氧基)-1,1，1，3,3,3-六氣 丙-2-基)苯基)-2-( (4-氣苯基)橫酷基）乙基)氨基)丙-1-醇（200毫克，0.318毫摩爾）在無 水二氯甲燒(10毫升）中的溶液在惰性氣氛下冷卻至〇°C。向其中加入甲橫酷氯(0.030毫升， 0.381毫摩爾），接著加入S乙胺(0.053毫升，0.381毫摩爾）。反應(yīng)混合物在25°C下攬拌3小 時，隨后在減壓下濃縮。殘余物用己燒（10毫升)處理并劇烈攬拌10分鐘。謹(jǐn)析出透明的己燒 層。用己燒重復(fù)類似的洗涂3次。固體殘余物在真空下干燥W提供黃色固體形式的粗甲橫 酸-3-( (2-(4-(2-( (2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-2-( (4-氣苯 基)橫酷基）乙基)氨基)丙醋（218毫克）。粗材料未經(jīng)進(jìn)一步提純用于下一步驟。LC/MS (M+ 1): 708.3。
[0137] 步驟D: 3-(4-(2-( (2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-3- ((4-氣苯基)橫酷基)贓晚
在0°C下在惰性氣氛下向粗甲橫酸-3-((2-(4-(2-((2,6-二氣芐基)氧基)-1，1，1，3,3， 3-六氣丙-2-基)苯基)-2-((4-氣苯基)橫酷基）乙基)氨基)丙醋（218毫克，來自步驟C)在無 水四氨巧喃（10毫升）中的溶液中加入叔下醇鐘(34.6毫克，0.308毫摩爾）。在室溫下攬拌3 小時后，在減壓下蒸發(fā)四氨巧喃。殘余物用水(25毫升)稀釋并用乙酸乙醋（3X25毫升）萃 取。合并的有機相用水(2X20毫升）、鹽水(40毫升)洗涂，干燥(硫酸鋼），過濾并在減壓下濃 縮。對粗材料施W Pr ep-HPLC提純(TFA方法似獲得灰白色固體形式的3- (4- (2- ((2，6-二氣 芐基)氧基)-1，1，1，3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-3-((4-氣苯基)橫酷基)贓晚1。4鹽（129.4 毫克，經(jīng)過兩步驟的收率為58%)。1(：/^5(1+1):612.5;1(：保留時間：9.59分鐘（分析型 HPLC 方法D);lHNMR(DMS0-d6，400 MHz):5ppm9.18(s，lH)，8.22(s，lH)，7.63- 7.53 (m, 5H), 7.34-7.19 (m, 6H), 4.66 (dd, J = 15.6, 10 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 13.2 Hz, IH), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, IH), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.74 (d, J = 13.2 Hz, IH), 2.53-2.51 (m, IH), 1.98 (d, J = 14.4 Hz, IH), 1.49 (d, J = 13.6 Hz, IH)。
[0。引 步驟E; (3-(4-(2-( (2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-3- ((4-氣苯基)橫酷基)贓晚-1-基）（4-徑基-4-(S氣甲基)贓晚-1-基）甲酬
將Hunig' s堿(0.015毫升，0.085暈?zāi)柷扇杖氲?-( 4-(2-( (2,6-二氣芐基)氧基)-1,1, 1，3，3，3-六氣丙-2-基)苯基)-3-( (4-氣苯基)橫酷基)贓晚TFA鹽（14毫克，0.017毫摩爾， 88%純)和4-徑基-4-(S氣甲基)贓晚-1-幾基氯（11.80毫克，0.051毫摩爾)在二氯甲燒(1毫 升）中的懸浮液中。在室溫下1小時后，混合物用氨氧化錠（1滴)澤滅，攬拌5分鐘并在減壓下 濃縮。粗材料經(jīng)由制備型LC/MS采用下列條件提純:柱:Waters X化idge C18，19X200 mm, 5-皿粒子;流動相A: 5:95乙臘:水，含有10-mM乙酸錠;流動相B: 95: 5乙臘:水，含有10-mM乙 酸錠;梯度:35-100% B經(jīng)15分鐘，隨后在100% B下保持5分鐘;流量:20毫升/分鐘。將含有所 需產(chǎn)物的級分合并，并經(jīng)由離屯、蒸發(fā)干燥W獲得實施例2( 11.7毫克，81%收率）dLC/MS (M+ 1):807.2;以：保留時間：2.38分鐘（分析型冊1(：方法8);巧醒1?(500 1化，〔0(：13-〔0300 的 1:1 混合物）5 郵m 7.68 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.23 (m, 5H), 7.03 (dt, J= 11.4， 8.3 Hz, 4H), 4.76 - 4.63 (m, 3H), 3.68 - 3.42 (m, 3H), 3.22 - 2.79 (m, 5H), 2.62 - 2.44 (m, IH), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 2H)。
[0139] 實施例3 1-(4-(4-(4-(2-((2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4-((4-氣 苯基)橫酷基)贓晚-1-幾基)贓嗦-1-基）乙酬 步驟 A :4-(4-( 2-((2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4-( (4-氣 苯基)橫酷基)贓晚-1-甲酸叔下醋
將1,3-二氣-2-( ((1,1,1,3,3,3-六氣-2-(4-(((4-氣苯基)橫酷基）甲基)苯基)丙-2- 基)氧基）甲基)苯(2.00克，3.69毫摩爾，來自實施例1的步驟C)在無水N，N-二甲基甲酯胺 (20毫升）中的溶液在惰性氣氛下冷卻至0°C。向其中加入氨化鋼(0.195克，8.11毫摩爾），接 著加入雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔下醋(0.893克，3.69毫摩爾）。使反應(yīng)混合物達(dá)到25°C并再 攬拌3小時?；诨疌分析，原材料保持完好。反應(yīng)混合物在60°C下加熱12小時。在冷卻至室 溫并用水(20毫升)澤滅后，該混合物用乙酸乙醋(3X25毫升)萃取。合并的有機相隨后用水 (2 X50毫升）、鹽水(30毫升)洗涂，干燥(硫酸鋼)并在減壓下濃縮W獲得粗產(chǎn)物(2.39克）。 LCMS 分析顯不4-(4-(2-( (2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4-( (4- 氣苯基)橫酷基)贓晚-1-甲酸叔下醋的30%形成。粗材料在該階段并未提純，直接用于下一 步驟。LC/MS (M-55): 656。
[0140] 步驟B: 4-(4-(2-( (2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4- ((4-氣苯基)橫酷基)贓晚
將粗4-(4-(2-((2,6-_巧、下巧；巧<巧廣i , i , i , ^3, ^3, ^3-/、巧V丙-2-基）苯基）-4-((4-氣苯 基）橫酷基）贓晚-1-甲酸叔下醋（2.39克，來自步驟A)在氯化氨的4 M二氧雜環(huán)己燒溶液 (20.20毫升，81毫摩爾）中在室溫下攬拌3小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑后，殘余物用最小體積的 甲醇溶解并用二乙酸研制。所得灰白色沉淀物通過過濾收集并通過Prep-HPLC(TFA方法)進(jìn) 一步提純W獲得白色固體形式的4-(4-(2-( (2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙- 2-基)苯基)-4-((4-氣苯基)橫酷基)贓晚了。4鹽(440毫克，2步驟收率為17%)。1(：/^8(1+1): 612;以：保留時間：24.77分鐘（分析型冊1(：方法6);111醒1?(0150-(16，400 1化）：5口口111 8.58 (br-S, 1H), 8.39 (br-S, IH), 7.63-7.56 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.40 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.70-2.49 (m, 4H)；19F NMR (376 MHz): 5-69.97, -74.03,- 103.5,-114.9。
[0141] 步驟C: 1-(4-(4-(4-(2-( (2，6-二氣芐基)氧基)-1，1，1，3,3，3-六氣丙-2-基）苯 基)-4-( (4-氣苯基)橫酷基)贓晚-1-幾基)贓嗦-1-基)乙酬
將化]11邑'3堿(0.015毫升，0.087暈?zāi)柷扇杖氲?-(4-(2-((2,6-二氣芐基)氧基)-1,1, 1，3，3，3-六氣丙-2-基)苯基)-4-( (4-氣苯基)橫酷基)贓晚TFA鹽（15毫克，0.017毫摩爾， 84%純)和4-乙酷基贓嗦-1-幾基氯化物(9.93毫克，0.052毫摩爾)在二氯甲燒（1毫升）中的 懸浮液中。在室溫下1小時后，該混合物用氨氧化錠（1滴)澤滅，攬拌5分鐘并在減壓下濃縮。 粗材料經(jīng)由制備型LC/MS采用下列條件提純:柱:Waters X化idge Shield RP18，19X250 mm，5-皿粒子;流動相A: 5:95乙臘:水，含有10-mM乙酸錠;流動相B: 95:5乙臘:水，含有10- mM乙酸錠;梯度:25-65% B經(jīng)25分鐘，隨后在65% B下保持10分鐘;流量:20毫升/分鐘。將含 有所需產(chǎn)物的級分合并，并經(jīng)由離屯、蒸發(fā)干燥W提供實施例3( 10.5毫克，79%收率）dLC/MS (]?+1):766.0;1(：保留時間：2.08分鐘（分析型冊1(：方法8);111醒1?(500 1化，〔0(：13- CD30D的 1:1混合物）5 wm7.66(d，J=8.3Hz，2H)，7.51-7.37(m，4H)，7.09- 6.96 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 3.83 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)。
[0142] 實施例4 1-(4-(4-(2-((2,6-二氣芐基)氧基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基)苯基)-4-((4-氣苯 基)橫酷基)贓晚-1-基)-2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙酬
在室溫下將Hunig ' s堿(8.57微升，0.049毫摩爾）加入到4-(4-(2-( (2，6-二氣芐基)氧 基)-1,1,1,3,3,3-六氣丙-2-基）苯基)-4-( (4-氣苯基)橫酷基）贓晚（10暈克，0.016暈?zāi)?爾）、2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙酸(2.83毫克，0.020毫摩爾)和(苯并^挫-1-基氧基)^(二 甲基氨基)鱗六氣憐酸鹽(8.68毫克，0.020毫摩爾)在乙臘(0.5毫升）中的混合物中。在室溫 下1小時后，LCMS分析顯示反應(yīng)完全。粗材料經(jīng)由制備型LC/MS采用下列條件提純：柱： Waters X化idge C18, 19X250 mm, 5-皿粒子;流動相A:5:95乙臘：水，含有10-mM乙酸錠； 流動相B:95:5乙臘:水，含有10-mM乙酸錠;梯度:30-100% B經(jīng)20分鐘，隨后在100% B下保持 5分鐘;流量:20毫升/分鐘。將含有所需產(chǎn)物的級分合并，并經(jīng)由離屯、蒸發(fā)干燥W獲得實施 例4口.7毫克，62%收率）。1(：/^8(1+1):738.2;1(：保留時間：2.30分鐘（分析型冊1(：方法 B);1H NMR (500MHz, CDCI3-CD3OD的 1:1 混合物）5 卵m 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 -7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.25 (s, IH), 4.05 (d, J=13.9 Hz, IH), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.04 (t, J=12.1 Hz, IH), 2.73 (d, J=12.2 Hz, IH), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.52 - 2.24 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, IH), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 2H)。
[0143] W與上面的實施例中所概述的相同方式，替換合適的胺中間體來制備下表1中的 實施例。
[0144] 皇
[0145] 一般ROR 丫 SPA結(jié)合分析 通過使用閃爍迫近分析法（SPA)結(jié)合分析與[3H] 25-徑基膽固醇（Perkin Elmer 肥T674250UC)競爭來測量潛在配體對ROR 丫的結(jié)合。具有N-末端化s標(biāo)記的人類ROR 丫的配 體結(jié)合域（A262-S507)在大腸桿菌中表達(dá)并使用儀親和層析法純化。15微克/孔R0R 丫 (A262-S507)用在3倍連續(xù)稀釋的不同濃度(最終濃度為16.6咖至0.28 nM)下的測試化合 物在室溫下在含有0.5%無脂肪酸BSA(Gemini Bio-Products,化t. #700-107P)和0.1%甘 油（Sigma Cat# G5516)的PBS緩沖液（Invitrogen # 14190-144)中培養(yǎng) 10分鐘。隨后加入 10 nM的[3H] 25-徑基膽固醇，將該反應(yīng)培養(yǎng)10分鐘。加入10毫克/毫升的Copper-His化邑- PVT珠粒（Perkin Elmer cat # RPNQ0095)，將混合物培養(yǎng)60分鐘。反應(yīng)在TopCount Microplate閃爍板閱讀器(Perkin Elmer)上讀取。作為在不存在測試化合物的情況下特異 性結(jié)合的放射性配體的百分比抑制（總信號的百分比）繪制在一定濃度范圍內(nèi)測試化合物 的競爭數(shù)據(jù)。在對非特異性結(jié)合進(jìn)行校正后，測定IC50值。IC50值定義為將[3扣25-徑基膽固 醇特異性結(jié)合降低50%所需的測試化合物的濃度，并使用四參數(shù)邏輯方程擬合標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù) 來計算。
[0146] 下面提供了R0R 丫結(jié)合分析中本發(fā)明的化合物的IC50值。
【主權(quán)項】
1.具有下式(I)的化合物：或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽， 其中 A是包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的3-7元雜環(huán)，條件是如果B為苯基，則B是_(CH2)r-3-14元碳環(huán)，或包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的-(CH 2)r-5-12元雜環(huán)； R1選自1鹵素、被0-3個Rla取代的6烷基和被0-3個Rla取代的-(CH 2)r-3-14元碳環(huán)； Rla在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、=0、鹵素、0?3、00?3、^吣2、-(012)4妒、-(012)4(0) 1)妒、-(CH2)rC(0)R\-(CH2)rC(0)0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR 11R1\-(CH2)rC(0)NR11R1\-(CH 2) rNRbC (0) Rc、- (CH2) rNRbC (0) 0RC、-NRbC (0) NRnRn、-S (0) PNRnRn、-NRbS (0) PRC、被 0-3 個 Ra 取代 的(^-6烷基、6鹵代烷基、被0-3fRa取代的C2-6烯基、被0-3fR a取代的C2-6炔基、被0-3fRa 取代的_(CH2)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3fRa取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0) P的雜 原子的_(CH2)r-5-7元雜環(huán)； R2選自氫、-(CH2)rC(0)R2d、-(CH2)rC(0)0R 2b、-(CH2)rC(0)NRnRn、-(CH2) rS(0)2R2c、-(CH2)rS(0)PNR nRn、被0-3個心取代的6烷基、被0-3個心取代的C2-6烯基、被〇-3fR a取代 的-(CH2)r-3-10元碳環(huán)、和被0-3fRa取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)J^雜原子 的-(CH2) r-4-7元雜環(huán)； R2a在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、=0、鹵素、00?3工叭腸2、-(012)10妒、-(012)4(0) 1)妒、-(CH2)rC(0)R\-(CH2)rC(0)0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR 11R1\-(CH2)rC(0)NR11R1\-(CH 2) rNRbC (0) Rc、- (CH2) rNRbC (0) 0RC、-NRbC (0) NRnRn、-S (0) PNRnRn、-NRbS (0) PRC、被 0-3 個 Ra 取代 的(^-6烷基、6鹵代烷基、被0-3fRa取代的C2-6烯基、被0-3fR a取代的C2-6炔基、被0-3fRa 取代的_(CH2)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3fRa取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0) P的雜 原子的-(CH2)r_4-7元雜環(huán)； R2b 在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、CF3、-(CH2)r0Rb、-(CH2) rS(0)PRb、-(CH2)rC(0)Rld、-(CH2) rC (0)0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR11R1\-(CH2)rC(0)NR 11R1\-(CH2)rNRbC(0)R1\-(CH 2)rNRbC (0)01^、-(012)以妒(：（0)置111?11、-(012)4(0)2置111? 11、-(012)1冊|^(0)21^、被〇-2個1^取代的 Cu烷基、Cu鹵代烷基、被0-3fRa取代的-(CH2)r-3-14元碳環(huán)、或被0-2fR a取代的包含碳 原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的-(CH2)r-5-7元雜環(huán)； R2。在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被0-3fRa取代的Ch烷基、被0-3fRa取代的C 2-6烯基、被 0-3fRa取代的C3-1Q環(huán)烷基、被0-3fRa取代的C 6-1Q芳基、或被0-3fRa取代的含有1-4個選自 N、0和S(0)P的雜原子的_(CH2)r 5-10元雜環(huán)； R2d在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被0-2個Rd取代的6烷基、6鹵代烷基、-C (Ο) NRnRn、被 0- 2個Rd取代的-(CH2) r-C3-1Q環(huán)烷基、被0-2個Ra取代的-(CH 2) r-苯基、或被0-3個Ra取代的含 有卜4個選自N、0和S(0)P的雜原子的(CH 2)r-4-10元雜環(huán)； R3選自氫、鹵素、N3、CN、- (CH2) r0R3b、- (CH2) rNRnRn、被 0-3個 R3a 取代的 6 烷基、和被 0-3 個R3a取代的C3-1Q環(huán)烷基； R3a在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、=0、鹵素、00?3、0(：冊2、0? 3、(：冊2、^^)2、-(012)10妒、-(CH 2)rS(0)PRb、-(CH2) rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH 2)r0C(0)Rb、-(CH2)rNR nRn、-(CH2)rC(0) NR11R1\-(CH2)rNRbC(0)R\-(CH2)rNR bC(0)0R\-NRbC(0)NR11R1\-S(0)pNR 11R1\-NRbS(0)PR\ 被0-3fR a取代的烷基、被0-3fRa取代的C2-6烯基、被0-3fR a取代的C2-6炔基、鹵代烷 基、被〇-3fRa取代的_(CH 2)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3個儼取代的包含碳原子和1-4個選自N、0 和S(0) P的雜原子的_(CH2)r-5-10元雜環(huán)； R3b 在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、CF3、-(CH2)r0Rb、-(CH 2)rSRb、-(CH2)rC(0)R ld、-(CH2)rC(0) 0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR11R1\-(CH2)rC(0)NR 11R1\-(CH2)rNRbC(0)R1\-(CH 2)rNRbC(0) 0R\-(CH2)rNRbC(0)NR11R1\-(CH2)rS(0)2NR 11R1\-(CH2)rNRbS(0)2R\-(CH2)rS(0)R\-(CH2) rS(0)2Re、被0-3個Ra取代的6烷基、Ci-6鹵代烷基、被0-3個R a取代的-(CH2)r-3-14元碳環(huán)、 或被〇-3fRa取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0) P的雜原子的-(CH2)r-5-7元雜環(huán)； R11在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被〇-3個#取代的烷基、CF3、被0-3個#取代的(： 3-10環(huán) 烷基、被0-3個Rd取代的_(CH)r-苯基、或被0-3個#取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S (〇)P的雜原子的-(CH2)r-5-7元雜環(huán);或者，與和它們連接的氮原子一起，一個R 11與第二個 R11組合以形成被〇-3個#取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的4-7元雜 環(huán)； Ra 在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、=0、鹵素、0CF3、CF3、CHF2、CN、N0 2、-(CH2)r0Rb、-(CH2) rS(0) PR\-(CH2)rC(0)R\-(CH2)rC(0)0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR 11R1\-(CH2)rC(0)NR11R1\-(012):冊 |3(：(0)1^、-(012)^#(：(0)01^、-冊|3(：(0)冊111? 11、-5(0)1)冊111?11、-冊|^(0) 1^、被〇-3個 Rf取代的Ch烷基、Ch鹵代烷基、被0-3fRa取代的C2- 6烯基、被0-3fRa取代的C2-6炔基、-(CH 2)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3個妒取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的-(CH 2)r-5-7元雜環(huán)；或者，一個Ra與位于相鄰碳原子上的另一 Ra可以組合以形成稠環(huán)，所述 稠環(huán)選自3-7元環(huán)烷基3-14元碳環(huán)、或包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0) P的雜原子的5-7 元雜環(huán)，各個環(huán)被〇_3個#取代； Rb在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被0-3個Rd取代的Ch烷基、鹵代烷基、被0-3個Rd取代 的C3-6環(huán)烷基、被0-3個妒取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的-(CH 2)r-5-7元雜環(huán)、或被0-3個￥取代的(CH2)r-6-10元碳環(huán)； R°在每次出現(xiàn)時獨立地為被〇_3個妒取代的Ck烷基、被0-3個妒取代的-(CH2) r-C3-6環(huán)烷 基、或被0-3個妒取代的-(CH2)r-苯基； Rd 在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、=〇、鹵素、0CF3、CF3、CN、N02、-0R e、-(CH2)rC(0)Rc、-NReR e、-NReC(0)0Rc、-C(0)NReRe、-NR eC(0)Rc、-C02Rc、-NReS02Rc、-S02R c、被0-3個Rf取代的Cl-6烷基、被 〇-3個#取代的C3-6環(huán)烷基、被0-3個妒取代的-(CH2) r-苯基或被0-3個#取代的包含碳原子和 1- 4個選自N、0和S(0)P的雜原子的-(CH2)r-5-7元雜環(huán)； 1^在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、-以0州妒妒、&-6烷基、C3-6環(huán)烷基、或被0-3個妒取代的- (CH2)r-苯基； Rf在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、=〇、鹵素、CN、NH2、NH ( Ck烷基）、N ( Ch烷基)2、S02 (&-6烷 基）、C02H、C02 (&-6烷基）、OH、C3-6環(huán)烷基、CF3或0 (&-6烷基）； 或者，Rf在每次出現(xiàn)時獨立地為任選取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原 子的_(CH2)r-5-10元雜環(huán)、苯基或C3-6環(huán)烷基，各基團任選被鹵素、CNXF^Ck烷基或0(&- 6 烷基)取代； q、m和η獨立地選自0、1、2和3; Ρ為〇、1或2;和 r 為0、1、2、3或4。2. 權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中 R1是鹵素、被0-3個Rla取代的苯基、或被0-3個Rla取代的烷基;和 Rla在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、CF3、鹵素、被0-3fRa取代的&- 6烷基、-(CH2) r0Rb和被0-3 個妒取代的_(CH2)r_苯基。3. 權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中： R2選自氫、S02R2。、被0-3個 R2a取代的 6 烷基、啼啶基、C02R2b、-C (0) R2d和-C (0) NRnRn; 1^是氫或被〇-3fRa取代的Cm烷基； R2b是氫、被〇_3fRa(Me、Et、tBu)取代的6烷基、被0-3fR a取代的C3-6環(huán)烷基、被0-3個 Ra取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的-(CH2) r-5-7元雜環(huán)、或被0-3fRa 取代的_(CH2)r-苯基； R2。在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被0-3fRa取代的烷基、被0-3fRa取代的C 2-6烯基、被 0-3fRa取代的C3-1Q環(huán)烷基、被0-3fRa取代的C 6-1Q芳基、或被0-3fRa取代的含有1-4個選自 N、0和S(0)P的雜原子的_(CH2)r 5-10元雜環(huán);和 R2d在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被0-3個Rd取代的6烷基、&-適代烷基、C(0)NR nRn、被 0-2個Rd取代的C3-6環(huán)烷基、被0-2fRa取代的-(CH 2) r-苯基、或被0-3fRa取代的含有1 -4個選 自N、0和S(0)P的雜原子的5-10元雜環(huán)。4. 權(quán)利要求1的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中 R3是氫、鹵素、N3、CN、0R3b、-NH2、NH(烷基）、N(烷基) 2、被0-3個R3a取代的Cu烷基 或被0-3個R3a取代的C3-1Q環(huán)烷基； R3a在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、=0、鹵素、00?3、00^2、0? 3、0^2、^^)2、-((^2)10妒、-(CH 2)rS(0)PRb、-(CH2) rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH 2)r0C(0)Rb、-(CH2)rNR nRn、-(CH2)rC(0) NR11R1\-(CH2)rNRbC(0)R\-(CH2)rNR bC(0)0R\-NRbC(0)NR11R1\-S(0)pNR 11R1\-NRbS(0)PR\ 被0-3fR a取代的烷基、被0-3fRa取代的C2-6烯基、被0-3fR a取代的C2-6炔基、鹵代烷 基、被〇-3fRa取代的_(CH 2)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3個儼取代的包含碳原子和1-4個選自N、0 和S(0) P的雜原子的_(CH2)r-5-10元雜環(huán);和 R3b在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被0-3fRa取代的烷基或被0-3fRa取代的苯基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自下式：或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中： A是包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的3-7元雜環(huán)； R1是鹵素、被0-3個Rla取代的苯基、或被0-3個Rla取代的烷基； Rla在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、CF3、鹵素、被0-3fRa取代的烷基、-(CH2 )rORb、和被0-3 個儼取代的_(CH2)r_苯基； R2選自氫、SO2R2。、被0-3個 R2a取代的 6 烷基、啼啶基、C〇2R2b、-C (0) R2d、和-C (0) NRnRn; 1^是氫或被〇-3fRa取代的Cm烷基； R2b是氫、被〇-3fRa取代的Cu烷基、被0-3fRa取代的C 3-6環(huán)烷基、被0-3個R，代的包 含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的-(CH2)r-5-7元雜環(huán)、或被0-3fR a取代的-(CH2)r_ 苯基； R2。在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被0-3fRa取代的Ch烷基、被0-3fRa取代的C 2-6烯基、被 0-3fRa取代的C3-1Q環(huán)烷基、被0-3fRa取代的C 6-1Q芳基、或被0-3fRa取代的含有1-4個選自 N、0和S(0)P的雜原子的_(CH2)r 5-10元雜環(huán)； R2d在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被0-3個Rd(Me)取代的Cu烷基、Ch鹵代烷基、C(O) 冊11妒1、被0-2個#取代的(：3-6環(huán)烷基、被0-2個1^取代的（〇12):-苯基、或被0-3個1^取代的含 有1-4個選自N、0和S(0) P的雜原子的5-10元雜環(huán)； R3和R3 '獨立地為氫、鹵素、N3、CN、OR3b、-NH2、NH ( Ck烷基）、N ( Ck烷基)2、被0-3個R3a取代 的&-6烷基或被0-3個R3a取代的C3-1Q環(huán)烷基； R3a在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、=0、鹵素、00?3、0(：冊2、0?3、(：冊2、^^)2、-(012) 10妒、-(CH2)rS(0)PRb、-(CH2) rC(0)Rb、-(CH2)rC(0)0Rb、-(CH2) r0C(0)Rb、-(CH2)rNRnRn、-(CH2) rC(0) NR11R1\-(CH2)rNRbC(0)R\-(CH2)rNR bC(0)0R\-NRbC(0)NR11R1\-S(0)pNR 11R1\-NRbS(0)pR\ 被0-3fRa取代的Cm烷基、被0-3fR a取代的C2-6烯基、被0-3fRa取代的C2-6炔基、鹵代烷 基、被〇-3fR a取代的_(CH2)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3fRa取代的包含碳原子和1-4個選自N、0 和S(0) P的雜原子的-(CH2)r_5-10元雜環(huán)； R3b在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被0-3fRa取代的Cm烷基或被0-3fRa取代的苯基； R11在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被〇-3fRf取代的Cu烷基、CF3、被0-3fR f取代的(：3-10環(huán) 烷基、被〇_3個#取代的_(CH2)r_苯基、或被0-3個#取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S (〇)P的雜原子的_(CH2)r-5-7元雜環(huán);或者，與和它們連接的氮原子一起，一個R 11與第二個 R11組合以形成被〇-3個#取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的4-7元雜 環(huán)； Ra 在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、=0、鹵素、OCF3、CF3、CHF2、CN、N〇2、-(CH2) rORb、-(CH2)rS(0) pR\-(CH2)rC(0)R\-(CH2)rC(0)0R\-(CH2)r0C(0)R\-(CH2)rNR11R 1\-(CH2)rC(0)NR11R1\-(012):冊 |3(：(0)1^、-(012):冊|3(：(0)01^、-冊|3(：(0)冊 111?11、-5(0)1)冊111?11、-冊 |^(0)1^、被〇-3個 Rf取代的Ch烷基、Ch鹵代烷基、被0-3fRa取代的C2-6烯基、被0-3fR a取代的C2-6炔基、_ (CH2)r-3-14元碳環(huán)、或被0-3個護(hù)取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0) P的雜原子的- (CH2)r-5-7 元雜環(huán)； Rb在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、被0-3個Rd取代的Ch烷基、Cu鹵代烷基、被0-3個R d取代 的C3-6環(huán)烷基、被0-3個妒取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的-(CH 2)r-5-7元雜環(huán)、或被0-3個￥取代的-(CH2)r-6-10碳環(huán)； R°在每次出現(xiàn)時獨立地為被〇_3個妒取代的Ck烷基、被0-3個妒取代的-(CH2) r-C3-6環(huán)烷 基、被〇_3個妒取代的_(CH2 )r-苯基，或者 Rd 在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、=〇、鹵素、0CF3、CF3、CN、N02、-0R e、-(CH2)rC(0)Rc、-NReR e、-NReC(0)0Rc、-C(0)NReRe、-NR eC(0)Rc、C02Rc、-NReS02Rc、S02R c、被0-3個Rf取代的Cl-6烷基、被0-3個妒取代的C3-6環(huán)烷基、被0-3個妒取代的_(CH 2)r_苯基、或被0-3個妒取代的包含碳原子和 1-4個選自N、0和S(0)P的雜原子的-(CH2)r-5-7元雜環(huán)； Re在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、C( 0)NRf Rf、Ch烷基、C3-6環(huán)烷基、和被0-3個妒取代的 (CH2)r-苯基;和 Rf在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、=〇、鹵素、CN、NH2、NH ( Ck烷基）、N ( Ch烷基)2、S02 (&-6烷 基）、C02H、C02 (&-6烷基）、0H、C3-6環(huán)烷基、CF3或0 (&-6烷基）； 或者Rf在每次出現(xiàn)時獨立地為任選取代的包含碳原子和1-4個選自N、0和S的雜原子的-(CH2 )r-5-10元雜芳基、苯基或C3-6環(huán)烷基，各個基團任選被鹵素、CN、CF 3、烷基或0( 烷 基)取代。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中A為四氫吡喃基。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中A為哌啶基。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中A為9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R1為10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R2為C02R2b、-C(0) R2d 或 C(0)NRnRn。11. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R3和R3'獨立地為 氫、鹵素、N 3、CN、-0 (苯基）、-NH2、NH(&-6烷基）、N(&-6烷基) 2、&-6烷基或C3-6環(huán)烷基。12. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，選自下式：或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽。13. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中R2為： H，S(0)2Me，14. 包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合 物。15. 診斷、預(yù)防或治療對象體內(nèi)的選自以下的疾病或病癥的方法：自身免疫性疾病或病 癥、哮喘、過敏性疾病或病癥、代謝性疾病或病癥、和癌癥，所述方法包括向所述對象施用治 療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
【文檔編號】A61K31/445GK106061956SQ201580011973
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2015年1月5日 公開號201580011973.8, CN 106061956 A, CN 106061956A, CN 201580011973, CN-A-106061956, CN106061956 A, CN106061956A, CN201580011973, CN201580011973.8, PCT/2015/10090, PCT/US/15/010090, PCT/US/15/10090, PCT/US/2015/010090, PCT/US/2015/10090, PCT/US15/010090, PCT/US15/10090, PCT/US15010090, PCT/US1510090, PCT/US2015/010090, PCT/US2015/10090, PCT/US2015010090, PCT/US201510090
【發(fā)明人】段敬武, T.G.M.達(dá), 江斌, A.卡馬卡, A.K.古普塔, Z.盧
【申請人】百時美施貴寶公司