專利名稱：二氨甲酸酯化合物的合成方法及形成其的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣泛地涉及由二醇制備二氨甲酸酯化合物的方法以及二醇 中間體的制備。特別地，本發(fā)明提供了制備二氨曱酸酯化合物例如非
爾氨酯(felbamate)衍生物、包括f luorofelbamate的方法。由本發(fā)明 合成方法提供的化合物可用于治療、緩解或預(yù)防各種疾病，例如癲癇。
相關(guān)技術(shù)
非爾氨酯是一種已被成功應(yīng)用于控制癲癇發(fā)作的已知藥物{參見 美國專利號2,884, 444和4, 868,327,在此將其全部內(nèi)容引入作為參 考}，癲癇這種具有突發(fā)性、自續(xù)性和自身限制性的腦節(jié)律障礙既可能 是遺傳的，也可能由各種起源后天獲得{參見美國專利號4, 978, 680、 5,082,861和5, 292, 772,在此將其全部內(nèi)容引入作為參考}。據(jù)信抗 癲癇藥物預(yù)防或控制癲癇發(fā)作是通過作用于其血管供應(yīng)受限的被病理 性改變的神經(jīng)元或正常細(xì)胞、或者其中神經(jīng)網(wǎng)的神經(jīng)元已^L破壞的受 損區(qū)域。
目前，用于治療癲癇的藥物具有預(yù)防性針對癲癇癥狀的功能，也 就是說它們可以有效減輕和控制癲癇性發(fā)作而不是治愈。最好的抗癲 癇藥物表現(xiàn)為無毒性、無鎮(zhèn)靜作用、長效和高效的。這樣的一種藥物 是被稱作非爾氨酯的2-苯基-1， 3-丙二醇二氨曱酸酯(I)。
然而，非爾氨酯的使用因副作用的嚴(yán)重性和出現(xiàn)頻率而受到限制， 特別是再生障礙性貧血和肝毒性。非爾氨酯治療的毒性反應(yīng)被認(rèn)為是 歸因于由非爾氨酯代謝形成了 2-苯基丙烯醛(通常稱作
atropaldehyde)。非爾氨酯衍生物、特別是2-氟-2-苯基-1， 3-丙二醇 二氨甲酸酯(II)被稱作fluorofelbaraate (參見美國專利號
8
3,051, 744，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考)，在某些建議使用非爾 氨酯的治療應(yīng)用中可以替代非爾氨酯。這類治療應(yīng)用包括例如治療或 緩解神經(jīng)障礙，包括但不限于癲癇性發(fā)作、急性和慢性神經(jīng)變性病癥、 神經(jīng)性精神障礙和疼痛；以及治療、緩解或預(yù)防由含氧量低癥狀引起 的組織損傷，包括但不限于由心肌或大腦缺血性事件引起的細(xì)胞損傷 (參見美國專利號6， 538， 024 Bl、 6， 599， 935 B2和6， 759， 402 B2，在 此將其全部內(nèi)容引入作為參考；以及PCT申請公開號WO 02/056827 A2)。此外，據(jù)報道這些非爾氨酯衍生物具有類似于非爾氨酯的生物活 性，但不表現(xiàn)出與后者相關(guān)的副作用(參見同上)。非爾氨酯衍生物之 所以具有改善了的毒性特性，似乎歸因于這類衍生物與非爾氨酯之間 在代謝過程存在差異。具體地說，當(dāng)非爾氨酯2-位上的氫原子被鹵素 原子例如氟替代后，似乎阻礙了在體內(nèi)形成被假定具有毒性的化學(xué)物 質(zhì)atropaldehyde。
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Fluorofelbamate可由本領(lǐng)域已知的方法制備，如下所示，通過 將氟化丙二酸酯(I 11)使用親核性氫化物試劑例如氬化鋁鋰或氬化鈉 還原。
其中R和R，是烷基；N^是金屬例如Na、 K、 Li或Ca離子；M'是 B或A1離子；以及根據(jù)M，n是l或2。然而，這種合成途徑導(dǎo)致可
能影響最終fluorofelbamate產(chǎn)物收率和純度的副反應(yīng)。
在使用親核性氫化物試劑時出現(xiàn)的已知的副反應(yīng)是脫氟，得到化 合物V (從而降低所需F-二醇(IV)的收率)。例如，使用LiAlH4還原 通常導(dǎo)致形成10-12。/。的脫氟產(chǎn)物(HPLC曲線下面積)。這種脫氟產(chǎn)物很 難通過常規(guī)方式例如直接結(jié)晶、蒸餾或者簡單的色鐠法除去。最終， 這種脫氟副反應(yīng)使得非爾氨酯作為雜質(zhì)出現(xiàn)在最終的 f luorofelbamate產(chǎn)物中，除去這種雜質(zhì)不容易并且也不廉價。
因此，仍然需要一種制備非爾氨酯衍生化合物的方法。理想的是， 這種方法通常能夠引起比現(xiàn)有技術(shù)已知的方法低的脫卣作用。
在一方面，本發(fā)明涉及通過還原相應(yīng)的丙二酸酯化合物制備2-取 代-2-卣代-1,3 -丙二醇的方法。
在另一方面，本發(fā)明涉及通過還原丙二酸酯化合物，接著氨曱酰 化制備2-取代-2-卣代-1， 3-二氨曱酸酯化合物例如fluorofelbamate (II)的方法。
丙二酸酯化合物的還原使用親電子氫化物試劑進(jìn)行。 在一方面，本發(fā)明涉及制備式VI化合物的方法
發(fā)明簡述
所述方法通過將式VII化合物:<formula>formula see original document page 10</formula>
與親電子氫化物反應(yīng)，其中: A每次出現(xiàn)時，為陽離子； R2是卣素；以及
R！是Ch烷基；C3-9環(huán)烷基，任選被Ch烷基取代一次；-(CH2)m-Het ， 其中
Het是5-或6-元雜芳基，任選被一個或多個獨(dú)立地選自下述 的取代基取代卣素、Cw烷基、囟代(CH)烷基、羥基、羥基(Cw)烷 基、Cw烷氧基和NR4R5，其中l(wèi)和Rs獨(dú)立地是氫或d—9烷基；以及
m是0、 1、 2、或3;或者
其中
n是0、 1、 2或3;以及
R6、 R7、 R8、 R,和R,。獨(dú)立地選自氫、卣素、Cw烷基、卣代(Cw)烷 基、幾基、幾基(CH)烷基、Cw烷氧基和NR4R5，其中R4和Rs獨(dú)立地選 自氫和Cw烷基。
在另一方面，本發(fā)明涉及將所述式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合 物的方法
其中Ri和R2如上所述；以及
R14和R15獨(dú)立地選自氫和烷基。
根據(jù)本發(fā)明下面的描述以及權(quán)利要求書，本發(fā)明其它實(shí)施方案對 于相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言將是顯而易見的。
R丄是
ii
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了由二醇制備二氨甲酸酯化合物的方法以及制備二醇 中間體的方法。特別地，本發(fā)明提供了制備二氨曱酸酯化合物例如非
爾氨酯衍生物、包括fluorofelbamate的方法。由本發(fā)明合成方法提 供的化合物可用于治療、緩解或預(yù)防各種疾病，例如癲癇。 在一方面，本發(fā)明涉及制備式VI化合物的方法
所述方法通過將式VII化合物:
與親電子氬化物反應(yīng)，其中 A每次出現(xiàn)時，為陽離子； R2是鹵素；以及
^是Cw烷基；Cw環(huán)烷基，任選被CH烷基取代一次；-(CH丄-Het， 其中
Het是5-或6-元雜芳基，任選被一個或多個獨(dú)立地選自下述 的取代基取代卣素、Cw烷基、囟代(CH)烷基、羥基、羥基(CH)烷 基、d—9烷氧基和NR4R5，其中H和Rs獨(dú)立地是氫或Cw烷基；以及
m是0、 1、 2、或3;或者
R!是
<formula>formula see original document page 12</formula>
其中
n是0、 1、 2或3;以及
R6、 R7、 R8、 Rs和Rw獨(dú)立地選自氫、卣素、d—9烷基、閨代(d-9)烷 基、羥基、羥基(CH)烷基、d—9烷氧基和NR4R5，其中l(wèi)和R5獨(dú)立地選
自氫和C-9烷基。
可用于本發(fā)明方法中的親電子氫化物包括但不限于式BHRR'和 A1HRR'化合物，其中R和R'獨(dú)立地表示氫、CH烷基或C5—6環(huán)烷基。 有用的親電子氫化物包括BH3 ("硼烷"或"二硼烷")、A1H3 ("氫化鋁")、 ((CH3)2CH(CH3)CH)2BH、 ( (CH3) 2CH (CH3) CH) 2A1H等，以及兒茶酚硼烷、 雙(2， 4， 6-三甲基苯基)硼烷、硼雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷(9-BBN)、三甲胺-甲氧羰基硼烷等。更有用的親電子氫化物包括二硼烷和氫化鋁，特別 是二硼烷。
任何適宜的硼烷絡(luò)合物可用于本發(fā)明方法中。有用的硼烷絡(luò)合物 包括^f旦不限于BHrTHF、 BHr0Et2、 BH3.SMe2、硼烷-1， 2-雙W又丁基石jM戈) 乙烷、硼烷-氨、硼烷-叔丁胺、硼烷-N-乙基-N-異丙基苯胺、硼烷-N， N-二乙基苯胺、硼烷-N，N-二異丙基乙胺、BH3.NHEt2、 BH3 NHMe2、硼烷 -二苯基膦、硼烷-異戊基疏化物、硼烷-1，4-氧疏雜環(huán)己烷 (oxathiane)、硼烷-4-乙基嗎啉、硼烷-4-曱基嗎啉、硼烷-嗎啉、 硼烷-吡啶、BH3.NEt3、硼烷-三丁基膦、硼烷-三苯基膦等。更有用的 硼烷絡(luò)合物包括BH3 THF。
可用作本發(fā)明方法中A的陽離子包括但不限于IA族、IIA族和 IIIA族陽離子，例如H+、 Li + 、 Na+、 K+、 Cs+、 Mg2+、 Ca2+、 Sr2+、 Ba2+、 B3+、 Al"等。還有用是過渡金屬離子例如Co2+、 Cu2+、 Sc2+、 Ni2+、 Zn2+ 等。更有用的陽離子包括H+、 Li+、 Na+、 K+、 Ca2+、 Zn"和Al3+,特別是 H+、 Na+、 r和Ca2+。
每次出現(xiàn)在相同情形的式VII中的A彼此獨(dú)立。此外，當(dāng)A是單 價陽離子(例如H+、 Na+或K+)時，則兩次出現(xiàn)在相同情形的式VII中的 A可以相同或不同。例如，每個A可以表示H+離子，或者一個A可以 表示H+離子，同時另一個表示Na+離子。當(dāng)A是二價陽離子(例如Ca2+)
時，則兩次出現(xiàn)在相同情形的式VII中的A可以相同或不同，或者同 時出現(xiàn)的A—起可以表示同一離子。例如，每個A可以表示Ca"離子， 或者兩個A —起可以表示Ca2+離子。還包括具有不同原子價的陽離子 的組合(即單價和/或二價和/或三價)。例如， 一個A可以表示Na+離子， 同時另一個表示Ca2+離子等。前面段落中所指每次出現(xiàn)在相同情形的式VII中的A同樣適合于 每次出現(xiàn)在相同情形的式VI中的A。此外，A在式VI化合物中的含義 不必與A在式VII化合物中的含義相同?？捎糜诒景l(fā)明中的5-和6-元雜芳基實(shí)例包括但不限于吡咯基、呋 喃基、瘞吩基、吡唑基、咪唑基、嚅唑基、異喝唑基、瘞唑基、異瘞 唑基、三唑基、喁二唑基、噢二喳基、四唑基、嚅三哇基、噻三唑基、 吡啶基、噠"秦基、嘧啶基、吡*基、三嗪基等。每個上述基團(tuán)可任選 如上述那樣被取代。更有用的5-和6-元雜芳基包括通過環(huán)碳原子連接的雜芳基。其實(shí) 例包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-咪唑 基、4-咪哇基、2-哺唑基、4-哺峻基、5-喝嗤基、2-噢峻基、4-噢唑基、 5-漆唑基、2-p比吱基、3 -p比咬基、4—比咬基、2-嘧咬基、4-嘧咬基、 5-嗜啶基和2-吡嚷基。其它實(shí)例包括但不限于2-吡咯基、3-吡p各基、 3-峻漆基和4-噠嗪基。更有用的被取代的5-和6-元雜芳基包括通過環(huán)碳原子連接的雜 芳基，其中取代基與環(huán)碳原子相連。其實(shí)例包括但不限于3-甲基呋喃 -2-基、2-羥基呋喃-3-基、5-溴噻吩-2-基、2-乙基噻吩-3-基、4-氯 咪唑-2-基、2-(三氟曱基)咪唑-4-基、5-異丙基嗜唑-2-基、2-(氟曱 基)嗜唑-4-基、2-丁基p惡唑-5-基、4-硪噻唑-2-基、5-曱基噻唑-4-基、 2-羥基瘞唑-5-基、3-氯吡啶-2-基、4-(2，2,2-三氟乙基)吡啶-3-基、 2-羥基吡啶-4-基、4-異丁基嘧啶-2-基、2-曱基嘧啶-4-基、2-氯嘧啶 -5-基和3-乙基吡溱-2-基。其它實(shí)例包括但不限于4-羥基吡咯-2-基、 2-乙基吡咯-3-基、4-(三氟曱基)噠溱-3-基和6-氟噠溱-4-基?？捎糜诒景l(fā)明中的烷基取代基實(shí)例包括但不限于Cw烷基，特別
是d-4烷基。d-4烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。Cw烷基的實(shí)例包括但不限于l-戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基和異己 基以及d—烷基所列基團(tuán)?？捎糜诒景l(fā)明中的囟代烷基取代基實(shí)例包括但不限于卣代(Ch) 烷基，特別是卣代(CH)烷基。可用于本發(fā)明中的羥烷基實(shí)例包括但不限于羥基(Ch)烷基，特別 是羥基(CH)烷基?？捎糜诒景l(fā)明中的烷氧基取代基實(shí)例包括但不限于Ch烷氧基，特別是CH烷氧基?？捎糜诒景l(fā)明中的環(huán)烷基取代基實(shí)例包括但不限于C3-6環(huán)烷基， 特別是C"環(huán)烷基。Cw環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基和環(huán)己基。Cw環(huán)烷基 的實(shí)例包括環(huán)丙基和環(huán)丁基以及C5-6環(huán)烷基所列基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，R2是氯或氟，特別是氟。反應(yīng)可以在其中進(jìn)行的適宜溶劑包括但不限于四氫呋喃(THF)、乙 醚、苯、曱苯、二甲苯等及其混合物。更有用的溶劑包括THF。可以進(jìn)行反應(yīng)的適宜溫度范圍包括大約-l(TC至大約50'C。更有 用的可以進(jìn)行反應(yīng)的溫度范圍包括大約(TC至大約25°C。在一實(shí)施方案中，由本發(fā)明制備的化合物是式VI化合物<formula>formula see original document page 15</formula>其中A和R2如上所述；R〗是Ch坑基'，C3.以及環(huán)烷基，任選被Cw烷基取代一次;<formula>formula see original document page 16</formula>其中m是0、 1、 2或3;n是0、 1、 2或3;以及Ru、 Ru和M蟲立地選自氬、卣素、CH烷基、卣代(Cw)烷基和羥基。在該實(shí)施方案中，有用的R2包括氟和氯，特別是氟。在該實(shí)施方案中，有用的Ru、 Ru和Ru包括氫。在該實(shí)施方案中一組有用的化合物包括其中R2是氟；m是0;以 及Ru、 Ru或Ru之一是氫、囟素、d—4烷基、卣代(Cw)烷基或羥基，另 外兩個是氫；特別是其中Ru、 Ru和Rn各自是氫的化合物。在該實(shí)施方案中一組有用的化合物包括其中m是0;以及n是0 的化合物。在該實(shí)施方案中一組有用的化合物包括這些化合物，其中 R2是氟；以及 Ri是C卜9環(huán)坑基，
其中m是0; n是O;以及Ru、 Rn和Rn各自是氫。在一實(shí)施方案中，由本發(fā)明方法制備的化合物是式VI化合物:<formula>formula see original document page 17</formula>
其中A和R2如上所述；以及 、是<formula>formula see original document page 17</formula>其中n是0;以及 R6、 R7、 R8、 R,和R,。獨(dú)立地選自氫、卣素、ch烷基、鹵代(Ch) 烷基和羥基。在該實(shí)施方案中，有用的R2包括氟和氯，特別是氟。 在該實(shí)施方案中一組有用的化合物包括其中R8、 R,和K。各自是氫 的化合物。在該實(shí)施方案中一組有用的化合物包括其中R7、 119和R!。各自是氫 的化合物。在該實(shí)施方案中一組有用的化合物包括其中R7、 R8、 R9和I^。各自 是氫的化合物。更有用的是其中R" R8、 ！U和I^各自是氫，以及l(fā)是 氟的化合物。在該實(shí)施方案中一組有用的化合物包括其中R6、 R7、 R8、 R9和&。 各自是氫，即Ri是苯基的化合物。更有用的是其中比是苯基以及R2 是氟的化合物。在另一方面，本發(fā)明涉及將所述式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合 物的方法<formula>formula see original document page 18</formula>其中R!和R2如上所述；以及R"和Ru獨(dú)立地選自氫和ch烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R 或Ru、或者R"和Ru同時為氫。由本發(fā)明方法制備的特別優(yōu)選的化合物包括非爾氨酯(I)的衍生 物，包括fluorofelbamate (II)和其它卣代非爾氨酯衍生物。
實(shí)現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化的方法是本領(lǐng)域已知的，可以使用任何適宜的方法。例如，將式VII化合物使用氨源和偶聯(lián)試劑處理得到式VIII化合物， 其中Rn和l各自是氫。適宜的氨源包括但不限于氨和能夠原位提供 氨的化合物，例如碳酸銨。適宜的偶聯(lián)試劑包括但不限于l，r-羰基 二咪唑(CDI)。用于實(shí)現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化的方法包括但不限于使用CDI和碳酸 銨、特別是在分子篩存在下進(jìn)行處理；使用CDI和液氨進(jìn)行處理；以 及使用光氣和冊40H進(jìn)行處理。更有用的方法包括使用CDI和碳酸銨、 特別是在分子篩存在下進(jìn)行處理。某些本文所述的化合物可能含有一個或多個不對稱中心，因此可 以得到對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式。本發(fā)明還包 括所有這類可能形式及其外消旋和拆分形式及其混合物的制備。當(dāng)本 文所述化合物含有烯屬雙鍵或者其它幾何不對稱中心時，除非具體指 明，均意味著包括E和Z幾何異構(gòu)體。本發(fā)明還包括所有互變異構(gòu)體 及其制備方法。由本發(fā)明方法制備的化合物適合用于治療、緩解和/或預(yù)防各種神 經(jīng)障礙或癥狀，包括但不限于癲癇性發(fā)作、急性和慢性神經(jīng)變性病癥、 神經(jīng)性精神障礙和疼痛；以及治療、緩解或預(yù)防由含氧量低癥狀引起 的組織損傷，包括但不限于由心肌或大腦缺血性事件引起的細(xì)胞損傷 (參見已公開的PCT申請?zhí)朩O 02/056827 A2)。因此，在另一方面， 本發(fā)明提供了由本發(fā)明方法制備的化合物、以及含有所述化合物和一 種或多種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物?？捎糜诒景l(fā)明的適宜的 可藥用載體或稀釋劑對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言應(yīng)該是熟悉的。當(dāng)任何一個變量在任意的結(jié)構(gòu)式組成中出現(xiàn)不止一次時，其每次 出現(xiàn)時的定義與每次在其它場合出現(xiàn)時無關(guān)。另外，取代基和/或變量 的組合也是允許的，只要這種組合可以得到穩(wěn)定的化合物。定義單獨(dú)或者作為另一基團(tuán)一部分用于本文中的術(shù)語"烷基"是指具有 至多IO個碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，除非對鏈長有其它限制，例如甲
基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二曱基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基和癸基。單獨(dú)或者作為另一基團(tuán)一部分用于本文中的術(shù)語"卣素"或"鹵代"是指氟、氯、溴或碘。用于本文中的術(shù)語"卣代烷基"是指其中一個或多個氫被一個或多個鹵素基團(tuán)取代的烷基。典型的烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、三氯乙基、三氟乙基、氟丙基和溴丁基。單獨(dú)或者作為另 一基團(tuán) 一部分用于本文中的術(shù)語"環(huán)烷基"是指含 有3-9個碳原子的環(huán)烷基。典型實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和環(huán)壬基。用于本文中的術(shù)語"雜芳基"是指具有5-14個環(huán)原子；環(huán)排列中共 享6、 10或14個pi電子；且含有碳原子和l、 2、 3或4個氧、氮或 硫雜原子的基團(tuán)(其中雜芳基的實(shí)例是噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘 并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并嗜、 唑基、色烯基、P占噸基、氧硫雜蒽基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、 吡唑基、吡啶基、吡喚基、嘧啶基、噠溱基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、p引味基、丐l唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、 酞*基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、2aH-咔唑基、咔唑基、 P-^啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、phenanthrolinyl、 吩嗪基、異噢唑基、吩噻嗪基、異嚅峻基、吹咱基、吩哺嗪基和四唑 基)。在本文中可替代使用的術(shù)語"羥"和"羥基"是指基團(tuán)-OH。用于本文中的術(shù)語"羥烷基"是指其中一個或多個氫被一個或多個羥基取代的烷基。在本文中可替代使用的術(shù)語"烷氧"、"烷基氧基"和"烷氧基"是指 基團(tuán)-OR,其中R是烷基。典型的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、 仲丁氧基和叔丁氧基。具有一個或多個由環(huán)中心延伸出來的鍵的環(huán)結(jié)構(gòu)表示連接點(diǎn)可以 位于環(huán)上的任何碳原子上。例如，結(jié)構(gòu)
表示該噻吩基可以通過其任何一個環(huán)碳原子連接，并且R取代基 與噻吩基在一個其它的環(huán)碳原子上相連。用于本文中的術(shù)語"立體異構(gòu)體"是指個體分子的區(qū)別僅僅在于原 子空間位置不同的所有異構(gòu)體的統(tǒng)稱。其包括對映異構(gòu)體以及具有不 止一個手性中心的化合物的彼此不是鏡像的異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)。用于本文中的術(shù)語"手性中心"是指與四個不同基團(tuán)相連的碳原子 或者與三個不同基團(tuán)相連的硫原子，其中硫原子與其相連基團(tuán)形成亞 砜、亞磺酸酯、锍鹽或亞硫酸酯。用于本文中的術(shù)語"對映異構(gòu)體"或"對映異構(gòu)的"是指與其鏡像不 重疊從而具有旋光活性的分子，其中對映異構(gòu)體沿著一個方向旋轉(zhuǎn)偏 振光平面，其鏡像沿著相反方向旋轉(zhuǎn)偏振光平面。用于本文中的術(shù)語"外消旋的"是指等份對映異構(gòu)體的混合物，不 具旋光性。用于本文中的術(shù)語"拆分"是指分離或濃縮或篩除分子的兩種對映 異構(gòu)形式中的一種。短語"對映體過量"是指其中一種對映異構(gòu)體以高 于其鏡像分子的濃度存在的混合物。用于本文中的術(shù)語"大約"或"大致"在指任何的數(shù)值時，表示指定 值±10%的值。例如，"大約50匸"(或者"大致50°C")包括45°C-55°C 范圍的溫度，含邊界值。類似地，"大約100mM"(或者"大致lOOmM") 包括90 mM至llO mM范圍的濃度，含邊界值。前面已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述，參考下面的實(shí)施例將更清楚 地理解上述內(nèi)容，這些實(shí)施例僅僅是為了示例性說明的目的而并不意 味著限制本發(fā)明。實(shí)施例在下面的實(shí)施例中，用于本文中的術(shù)語"份"，當(dāng)使用固體時是指
重量/重量，當(dāng)使用液體時是指體積/體積。脫氟產(chǎn)物和其它副產(chǎn)物的含量通過HPLC測量，以％ AUC (曲線下面積)表示。實(shí)施例12-氟-2-苯基-丙二酸二乙酯(F-PMADE)在氮?dú)夥障拢瑢. 14份95%氫化鈉置于反應(yīng)容器中。小心加入四 氬吹喃(THF) (4.21份)，混合物攪拌后，用冰水外部冷卻。加入乙醇 (0. 03份)后，緩慢加入1. 00份2-苯基-丙二酸二乙酯(PMADE)在1. 17 份THF中的溶液，控制速率使得溫度保持在-l(TC至5'C。在此期間觀 察到氫氣強(qiáng)烈逸出。加入酯后，混合物在低于5。C下攪拌大致2 h。分 批加入Selectfluor (l-(氯曱基)-4-氟-l， 4-二氮雜(diazonia)二環(huán) [2. 2. 2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(1.98份)，使得溫度保持低于l(TC。混 合物緩慢溫?zé)岷髷嚢?h至18h。加入少量甲醇(O. 06份)，以保證消 耗掉過量氫化鈉，懸浮液抽濾后，濾餅用2. 69份THF洗滌。所得到的 濾液隨后通過0. 19份硅膠60再次抽濾并真空濃縮。深色殘余物溶解 于2. 15份曱基叔丁基醚(MTBE)中，先后用2. 15份水和1. 08份鹽水溶 液洗滌。有機(jī)層隨后用0. 27份硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到油狀物， 其直接用于接下來的步驟中不再進(jìn)一步純化。粗產(chǎn)物進(jìn)行NMR分析表 明，分別存在大約4%的PMADE原料以及0. 2%的單脫羧基氟化物質(zhì)2-氟-2-苯基乙酸乙酯和5-9%的未知雜質(zhì)。F-PMADE體純度預(yù)測為 87-91%。F-PMADE:H-NMR (d6-DMS0， 500 MHz) 5 7.47 (m， 5H， PhH)， 4.34-4.25 (m， 4H， CH2) ， 1.22 (t， 6H， CH3) 。 2-氟-2-苯基乙酸乙 酯的部分^-NMR數(shù)據(jù)6.16， 6.06 (d， CHFPh) ， 4.22-4.12 (m， 4H， CH2); PMADE: 4.93 (s， 1H， CHPh)以及未知雜質(zhì):4.22-4.12 (m， 2-4H) 和4. 10 (q， 2-4H)。實(shí)施例22-氟-2-苯基-丙二酸二鉀鹽(F-K2PMA)將冰冷卻的1. 00份F-PMADE在15. 47份乙醇中的溶液使用0. 77 份氫氧化鉀在3. 02份乙醇中的溶液緩慢處理，使得溫度保持為-10至 10°C。在加料期間，反應(yīng)變得極稠，繼續(xù)攪拌2 h，然后通過抽濾分 離。該潮濕的粗固體隨后在3. 23份甲醇中攪拌大致2 h，然后通過抽 濾分離。固體用1.04份曱醇洗滌。潮濕固體隨后再次懸浮于3.23份 甲醇中，攪拌大致2 h，過濾，用1.04份甲醇洗滌，然后在30-40°C 下真空干燥。F-K2PMA收率通常為理論值的65-72%。 ^-NMR (D20， 500 MHz) 5 7.40 (m)。 HPLC分析表明純度為99.91% AUC。在下述HPLC 條件下，保留時間為K2PMA (即脫氟)(15.5 min)， F-K2PMA (22.2 min)。柱子 ES Industries Fl雨oSep-RP苯基，3 |a m， 25 cm x 4. 6 mm 流動相CH3CN/H20/TFA = 20/80/0. 1 (v/v) 流速0. 75 mL/min 檢測器UV 210 nm 進(jìn)樣體積20 juL (名義) 柱溫25 ± 1°C 運(yùn)4亍時間20 min實(shí)施例32-氟-2-苯基-1， 3-丙二醇(F-二醇) 在室溫下，向14.4份1 M二硼烷在THF溶液(l. 15 L， 4 eq)中的 溶液中緩慢加入1. 00份F-K2PMA。在加料過程中觀察到氣體逸出。反 應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。反應(yīng)混合物隨后用冰浴外部冷卻(通 常反應(yīng)混合物在2-5。C的溫度下保持12-6 h)，使用6. 25份曱醇小心 處理。減壓除去溶劑得到白色漿狀物，將其先后使用3.12份10。/。HC1 水溶液和6. 88份水處理。上述水混合物用己烷洗滌，然后用NHX1飽 和，接著用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。合并的EtOAc溶液先后用鹽水、飽 和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，無水MgSO^干燥。除去溶劑后，得到粗
F-二醇，為淺黃色固體，收率為74重量％。畫R分析與F-二醇結(jié)構(gòu)一 致，含有大約2-3%脫氟物質(zhì)(2-苯基-1，3-丙二醇("二醇"))。在下述 HPLC條件下，保留時間為F-二醇(5.8 min) 、 二醇(6. 2 min)。柱子 Kromasil C4， 5 ja m， 25 cm x 4. 6 mm流動相THF/MeOH/H20 = 3.5/20.0/76.5 (v/v)流速1.5 mL/min (名義)檢測器UV 210 nm進(jìn)樣體積20 juL (名義)柱溫35 ± 1。C運(yùn)4亍時間20 min實(shí)施例42-氟-2-苯基-1， 3-丙二醇(F-二醇) 向燒瓶中加料1. 00份F-K2PMA和2. 50份THF。該稠漿狀物用水外 部冷卻后，使用1. 83份4 N HC1的二p惡烷溶液逐滴處理，使得溫度保 持在2. 5-l(TC之間。加料完成后，漿狀物繼續(xù)攪拌0. 5h，加入14.59 份1 M二硼烷的THF溶液使得溫度保持在2. 5'C-12。C之間。剛開始時 放熱，同時伴隨著逸出氣體。加料完成后，除去冷卻浴，混合物在環(huán) 境溫度下攪拌18-24 h。混合物隨后用冰冷卻，使用2.50份1 N HC1 水溶液小心處理，期間觀察到剛開始時放熱，同時伴隨著逸出氣體。 加料過程中，溫度由-5。C升至9'C，此時加入3.75份水和3. 75份乙 酸乙酯。各相劇烈混合后分離。除去水相后，用1.25份乙酸乙酯萃取。 有機(jī)相合并后，用2. 50份鹽水洗滌。有機(jī)相隨后先后用2. 50份飽和 碳酸氫鈉水溶液和l. 25份鹽水洗滌。有機(jī)層然后用0. 6份硫酸鈉干燥， 過濾，真空濃縮得到稠殘余物。該殘余物隨后由1.90份曱醇(每次) 濃縮3次。所得到的半固體物質(zhì)然后溶解于3. 5份熱曱苯中，在濃縮 的同時溫?zé)嶂?0-8(TC，除去2-3份甲苯。所得到的甲苯溶液隨后趁 熱過濾，通過在環(huán)境溫度下攪拌18-48 h、然后在0-4'C下攪拌12-24 h結(jié)晶析出。白色結(jié)晶物質(zhì)通過抽濾分離。干燥后，2-氟-2-苯基-l， 3- 丙二醇收率為理論值的85-90。/。。HPLC分析通常顯示含有〉98。/。 (AUC) F-二醇以及0. 5-1. 1%脫氟產(chǎn)物(2-苯基-1, 3-丙二醇("二醇"))。力-NMR (d6-DMSO， 500 MHz) 5 7.40-7.20 (m， 5H， PhH) ， 5.0 (t， 2H， OH)， 3.83-3.70 (m， 4H， CH2)。在實(shí)施例2所述HPLC條件下，保留時間為 二醇(8. 1 min)， F-二醇(8. 5 min)。實(shí)施例52-氟-2-苯基-l， 3-丙二醇二氨曱酸酯(Fluorofelbamate) 在燒瓶中加料1. OO份F-二醇和9. 50份THF。所得到的溶液使用 2. 39份1， l'-羰基二咪唑(CDI)—次性處理。數(shù)小時后形成大量沉淀， 繼續(xù)攪拌18-24 h。接下來，先后加入1. OO份粉狀活性分子篩(4A， 25 M)和3. 4份碳酸銨。漿狀物攪拌18-24 h，然后再用3. 4份碳酸銨處 理。再過18-24h后，反應(yīng)混合物靜置2-24 h，除去上清液。殘余的 漿狀物使用乙酸乙酯(5份)處理，攪拌，過濾除去固體。濾餅使用2.5 份(每次)乙酸乙酯洗滌3次。有機(jī)相合并后，濃縮得到油狀物，隨后 溶解于5份乙酸乙酯中，先后用2.5份水和3份6N鹽酸洗滌(如果酸 水洗滌液通過pH試紙仍然顯堿性，則可能需要進(jìn)一步洗滌)。乙酸乙 酯層隨后先后用3份鹽水溶液和3份碳酸氫鈉洗滌。有機(jī)層用l.O份 硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，同時保持浴溫為60-80'C，得到淡漿 狀物(余下大致l-2份乙酸乙酯)。上述溶液隨后攪拌加入至5份MTBE 中，此時開始結(jié)晶。所得到的白色漿狀物攪拌14-24 h,固體通過過 濾分離，在6(TC下真空干燥。粗產(chǎn)物2-氟-2-苯基-l， 3-丙二醇二氨曱 酸酯的收率通常為理論值的78-85%。 HPLC分析表明〉98-99% (AUC) 純度，同時含有0.5% 2-苯基-l， 3-丙二醇和0.3-0.5% 2-氟-2-苯基 -1， 3-丙二醇單氨甲酸酯("F-單氨甲酸酯")。粗產(chǎn)物進(jìn)一步通過將 1. 00份fluorofelbamate溶解于10份熱甲醇-水(l: 4)中純化。冷卻 至環(huán)境溫度后攪拌過夜，然后過濾，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固 體。結(jié)晶步驟的收率通常為93-97%。 HPLC分析顯示為> 99.5% AUC fl麗ofelbamate。通常，HPLC顯示存在不到0. 35%的非爾氨酯。^-NMR (d6-DMS0， 500 MHz) 5 7.50-7.20 (m， 5H， PhH) ， 6.8-6.2 (bd， 4H， NH2)， 4.42-4.20 (m， 4H， CH2)。在實(shí)施例3所述HPLC條件下，保留 時間為F-二醇(5. 8 min)， 二醇(6.2min)，單氨甲酸酯(8. 8 min)， F-單氨甲酸酯(9. 3 min)，非爾氨酯(12. 3 min) ， f luorofelbamate (15. 8 min)。前面已經(jīng)對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該理 解，只要不改變本發(fā)明的范圍或其任意的實(shí)施方案，可以在各種等價 的條件、組成和其他參數(shù)下完成本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.制備式VI化合物的方法所述方法包括將式VII化合物與親電子氫化物反應(yīng)，其中A每次出現(xiàn)時，為陽離子；R2是鹵素；以及R1是C1-9烷基；C3-9環(huán)烷基，任選被C1-9烷基取代一次；或-(CH2)m-Het，其中Het是5-或6-元雜芳基，任選被一個或多個獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、C1-9烷基、鹵代(C1-9)烷基、羥基、羥基(C1-9)烷基、C1-9烷氧基和NR4R5，其中R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-9烷基；以及m是0、1、2、或3；或者R1是其中n是0、1、2或3；以及R6、R7、R8、R9和R10獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-9烷基、鹵代(C1-9)烷基、羥基、羥基(C1-9)烷基、C1-9烷氧基和NR4R5，其中R4和R5獨(dú)立地選自氫和C1-9烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中^是Cw烷基；Cw環(huán)烷基，任選被Cw烷基取代一次;<formula>formula see original document page 3</formula> 或<formula>formula see original document page 3</formula>其中m是0、 1、 2或3;n是0、 1、 2或3;以及Rn、 Rn和R"獨(dú)立地選自氫、閨素、d-4烷基、卣代(Cw)烷基和羥基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R2是氟或氯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R2是氟。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中Ru、 Ru和Ru各自是氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中 l是氟；以及Ru、 Ru和l各自是氫。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R2是氟； m是0;以及 R 、 Ru或Ru之一是氫、卣素、Cw烷基、卣代(Cw)烷基或羥基: 另外兩個是氫。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中Ru、 Ru和L各自是氫。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中 m是0;以及n是0。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中 R2是氟；以及Ri是C1-9環(huán)坑基，<formula>formula see original document page 4</formula>其中m是0;n是0;以及R 、 Ru和Ru各自是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中Ri是<formula>formula see original document page 4</formula>其中n是0;以及R6、 R7、 R8、 R,和R!。獨(dú)立地選自氫、卣素、Cw烷基、面代(Ch)烷基和羥基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中R2是氟或氯。
13. 根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中R2是氟。
14. 根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中R8、 R9和R,。各自是氫。
15. 根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中R" R9和K。各自是氫。
16. 根據(jù)權(quán)利要求ll的方法，其中R7、 R8、 R9和Ri。各自是氫。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中R2是氟。
18. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中 l是氟；以及Ri是笨基。
19. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述親電子氫化物是兒茶酚硼 烷、雙(2，4，6-三曱基苯基)硼烷、硼雜二環(huán)[3. 3. l]壬烷、三甲胺-甲 氧羰基硼烷或者式BHRR'或A1HRR'化合物，其中R和R'獨(dú)立地表示氫、 Cw烷基或C^環(huán)烷基。
20. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述親電子氫化物是二硼烷、 氫化鋁、((CH3)2CH(CH3)CH)2BH、 ( (CH3) 2CH (CH3) CH) 2A1H、兒茶酚硼烷、 雙(2， 4， 6-三曱基苯基)硼烷、硼雜二環(huán)[3. 3. l]壬烷或三甲胺-曱氧羰 基硼烷。
21. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述親電子氫化物是二硼垸或 氫化鋁。
22. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述親電子氫化物是二硼烷。
23. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中A每次出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自 IA族陽離子、IIA族陽離子、IIIA族陽離子、Co2+、 Cu2+、 Sc2+、 Ni2+ 和Zn2+。
24. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中A每次出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自 H+、 Li + 、 Na+、 K+、 Cs+、 Mg2+、 Ca2+、 Sr2+、 Ba2+、 B"和Al3+。
25. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中A每次出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自 H+、 Li+、 Na+、 K+、 Ca2+、 Zn"和Al3+。
26. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中A每次出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自 H+、 Na+、 K+和Ca2+。
27. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述反應(yīng)在選自THF、醚、苯、 曱苯、二曱苯及其混合物的溶劑中進(jìn)行。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在THF中進(jìn)行。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在大約-IO'C至大約 50。C的溫度范圍下進(jìn)行。
30. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述反應(yīng)在大約(TC至大約25 。C的溫度范圍下進(jìn)行。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1-30中任意一項(xiàng)的方法，所述方法進(jìn)一步包括 將所述式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中R"和R"獨(dú)立地選自氬和CH烷基。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中Rn和R^各自是氫。
33. 根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述式VIII化合物是 fluorof elbamate。
34. 根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將式VII化合物 使用氨源和偶聯(lián)試劑處理。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述氨源是碳酸銨，所述偶聯(lián) 試劑是l，r-羰基二咪唑。
36. 根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述氨源是碳酸銨，所述偶聯(lián) 試劑是1 ， 1' -羰基二咪唑，以及其中所述轉(zhuǎn)化在分子篩存在下進(jìn)行。
37. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中 所述親電子氫化物是二硼烷； A每次出現(xiàn)時，獨(dú)立地選自H+、 Na+、 K+和Ca2+; R2是氟；以及Ri是笨基。
38. 根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述反應(yīng)在THF中進(jìn)行。
39. 根據(jù)權(quán)利要求37-38中任意一項(xiàng)的方法，所述方法進(jìn)一步包 括將所述式VII化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物
40. 根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述轉(zhuǎn)化包括將式VII化合物 使用碳酸銨和1， r-羰基二咪唑處理。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述轉(zhuǎn)化在分子篩存在下進(jìn)
全文摘要
本發(fā)明公開了通過還原相應(yīng)的丙二酸酯化合物制備2-取代-2-鹵代-1，3-丙二醇的方法。還公開了通過還原丙二酸酯化合物，再氨甲?；苽?-取代-2-鹵代-1，3-二氨甲酸酯化合物(例如非爾氨酯的鹵代衍生物，包括fluorofelbamate)的方法。丙二酸酯的還原使用親電子氫化物試劑完成。
文檔編號C07D413/00GK101163699SQ200680013112
公開日2008年4月16日 申請日期2006年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日
發(fā)明者A·K·道特塞, H·莫特考, M·W·安德森, 何威軒, 捷 李 申請人:美邦特保健有限公司