專利名稱：：用dabco作催化劑制備嘧菌酯的方法和用于該方法的新型中間體的制作方法用DABCO作催化劑制備嘧菌酯的方法和用于該方法的新型中間體本發(fā)明涉及一種制備strobilurm類殺菌劑(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧t定-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸曱酯(嘧菌酯，azoxystrobm)的方法及其新型的前體。制備嘧菌酯的方法描述于WO92/08703中。在一種方法中，嘧菌酯是通過2-氰基苯酚與(E)-2-[2-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯反應(yīng)制備的。高產(chǎn)率的制備不對稱4,6-二(芳氧基)嘧啶衍生物的方法公開于WO01/72719中，其中6-氯-4-芳氧基嘧啶與苯酚反應(yīng)，任選地存在一種溶劑和/或一種堿，并添加240mol。/。的1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即當(dāng)用DABCO作催化劑制備嘧菌酯或新型的嘧菌酯乙縮醛前體時，相對昂貴的催化劑用量明顯少于WO01/72719中所預(yù)期的，而產(chǎn)率沒有減少。除了降低生產(chǎn)成本外，這增加了環(huán)境效益，減少了催化劑在水處理廢液中的排放量。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種制備式(I)化合物的方法CNW其中W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)C(C02CH3)=CHOCH3或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2或者這兩個基團(tuán)的混合，該方法包括(a)將式(II)化合物、W其中W具有以上所給含義，與2-氰基苯酚或其鹽(適合的2-氰基苯酚鉀)在0.12mol。/。的1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下反應(yīng)，或者(b)將式(III)化合物其中W具有以上所癥合含義，在0.12mol。/o的1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下反應(yīng)。在一個具體的實施方案中，本發(fā)明的方法包括將式(II)化合物其中的W具有以上所給含義，與2-氰基苯酚或其鹽(適合的2-氰基苯酚)在0.12mol。/。的1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下反應(yīng)。其中的W是2-(3,3-二甲氧基)丙酸曱酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2[也就是化合物2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3，3-二曱氧基丙酸甲酯(下文稱為'嘧菌酯乙與式(IV)化合物;縮醛')]的式(I)化合物，它是一種新的化合物，并成為本發(fā)明的一部分。特別地，本發(fā)明包括以基本上純凈的形式分離的嘧菌酯乙縮醛[即包含85~100重量％的嘧菌酯乙縮醛的分離形式，優(yōu)選為90~100重量%的嘧菌酯乙縮酪]。當(dāng)本發(fā)明的方法使用其中的W是2-(3,3-二甲氧基)丙酸曱酯基團(tuán)的式(II)化合物或者使用其中的W是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)的式(IV)化合物進(jìn)行時，所獲得的產(chǎn)物可包括其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)的式(I)化合物的部分。其發(fā)生是因為可能在該方法條件下曱醇從2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)中清除。同樣的原因，如果該方法使用其中的W是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)和(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的混合的式(II)化合物或式(IV)化合物進(jìn)行時(并且本發(fā)明包括了這一方法)，所獲得的產(chǎn)物將是其中的W是2-(3,3-二甲氧基)丙酸曱酯基團(tuán)和(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)的混合的式(I)化合物；然而，由于這種潛在的曱醇清除，其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的式(I)化合物的比例高于預(yù)期的在該混合起始原料中的(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸酯基團(tuán)的比例。這不是真實的結(jié)果，原因是正常時需要如下文討論的通過清除甲醇將其中的W是2-(3,3-二曱氧基)丙酸曱酯基團(tuán)的式(I)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的式(I)化合物。便利地，本發(fā)明的方法是在適合的惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行的。這些惰性溶劑或稀釋劑包括，例如，脂肪族的、脂環(huán)族的和芳族的碳氪化合物，例如石油醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、曱基環(huán)己烷、苯、曱苯、二曱苯和十氫化萘；卣代烴，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；雜芳族溶劑例如吡啶或取代的吡啶，例如2,6-二甲基吡啶；醚類，例如乙醚、二異丙基醚、曱基叔丁基醚、曱基叔丁基醚、二嚅烷、四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷和茴香醚；酮類，例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮和環(huán)己酮；腈類；例如乙腈、丙腈、正_和異-丁腈及千腈；酰胺類，例如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、N-二曱乙酰胺、N-曱基-吡咯烷酮和六曱基磷酸三酰胺；叔胺類，特別是式R^F^R^N的胺類，其中的R1、R2和R3各自獨立地是d-1Q(尤其是d—8)烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基(尤其是苯基)或芳基(d-4)苯基(尤其是千基)；或者R1、112和R3中的2個或3個一起與它們所附著的氮原子連接形成1、2或3個5-、6-或7-元的脂族環(huán)，該脂族環(huán)任選地稠合并且任選地含有第二個環(huán)氮原子，適合的叔胺實例是N,N-二異丙基乙胺(Hiinig's堿)、N,N-二曱基苯胺、三乙胺、叔丁基二甲基胺、N,N-二異丙基甲基胺、N,N-二異丙基異丁基胺、N,N-二異丙基-2-乙基丁基胺、三正丁基胺、N,N-二環(huán)己基甲基胺、N,N-二環(huán)己基乙基胺、N-叔丁基環(huán)己基胺、N,N-二甲基環(huán)己基胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或2-二曱基胺基吡啶；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸異丙酯；亞砜類，例如二曱基亞砜；砜類，例如環(huán)丁砜；和這些溶劑和稀釋劑的混合物以及它們中的一種或多種與水的混合物。特別適合的稀釋劑是酮類[例如曱基異丁基酮和環(huán)己酮]、酯類[例如乙酸異丙酯]、叔胺類[例如[N,N-二異丙基乙胺(Hiimg's堿)]和酰胺類[例如N,N-二甲基曱酰胺]。本發(fā)明具體的方面中，甲基異丁基酮被用作稀釋劑。本發(fā)明的另一方面，環(huán)己酮被用作稀釋劑。本發(fā)明的另一方面，乙酸異丙酯被用作稀釋劑。本發(fā)明的另一方面，N,N-二曱基曱酰胺被用作稀釋劑。本發(fā)明的另一方面，N,N-二異丙基乙胺(Hiimg's堿)被用作稀釋劑。最適合的，本于本發(fā)明的稀釋劑是N,N-二曱基甲酰胺。在本發(fā)明的另一實施方案中，該方法是在含水的兩相溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行的。適宜的，在該實施方案中，當(dāng)所述的式(II)化合物與2-氰基苯酚反應(yīng)時，該2-氰基苯酚是以鹽出現(xiàn)。最適宜的，該鹽是2-氰基苯酚鉀。有益的，在整個反應(yīng)中排除水。用于該含水方法的適合的共溶劑是這樣的溶劑，它們中至少部分是水不混溶的溶劑，例如環(huán)己酮、曱基異丁基酮和乙酸異丙酯。最適宜的，當(dāng)使用該含水系統(tǒng)時，2-氰基苯酚的鹽是2-氰基苯酚鉀，并且該稀釋劑是環(huán)己酮、甲基異丁基酮和乙酸異丙酯。應(yīng)注意，當(dāng)2-氰基苯酚被加至該方法中作為2-氰基苯酚鉀的水溶液時，減少所使用的酸接受體(見下文)的量是可能的。此外，本發(fā)明的方法便利地是在酸接受體存在下進(jìn)行的。適宜的酸接受體是所有慣常的無機(jī)7喊和有機(jī)石威。它們包括，例如，堿土金屬和堿金屬的氫氧化物、乙酸鹽、碳酸鹽、-友酸氫鹽和氫化物[例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、乙酸鉀、^友酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化釣、氬化鈉和氫化鉀]，胍類，膦。秦類(例如見LiebigsAnn.1996,1055-1081),prophosphatranes(例如見JACS1990,9421-9422)和叔胺類[例如上述可能的溶劑或稀釋劑]。特別適合的酸接受體是堿土金屬和堿金屬的碳酸鹽，尤其是碳酸鉀和碳酸鈉以及4又胺類1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。更適合的，該酸接受體是碳酸鉀。最適合的，本發(fā)明是在曱基異丁基酮、環(huán)己酮、乙酸異丙酯、N,N-二異丙基乙胺(Hiimg's堿)或N,N-二甲基甲酰胺與作為酸接受體的碳酸鉀存在下進(jìn)行的。本發(fā)明的方法是在0.12mol。/。的1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下進(jìn)行的，即高于0.1但是低于2mol。/。的DABCO。優(yōu)選的，該方法是在0.2~2mol。/。的DABCO存在下進(jìn)4亍的。DABCO在0.1或0.2~2molo/。之間、0.1或0.2~1.9mol。/。之間、0.1或0.2~1.8molQ/o之間、0.1或0.2~1.7mol。/o之間、0.1或0.2~1.6mol。/o以及0.1或0.2~1.5mol。/。之間的任意量均是適合的，但是本發(fā)明特別有益的是DABCO使用量為0.2~1.4mol%。通常地，DABCO使用量為0.5~1.4mol%,特別是0.8~1.2mol%,例如約lmol%。在本發(fā)明特定的實施方案中，該方法是在約lmol%DABCO與作為稀釋劑的曱基異丁基酮、環(huán)己酮、乙酸異丙酯、N,N-二異丙基乙胺(Hiimg's堿)或N,N-二曱基曱酰胺存在下進(jìn)行的。適合的，該酸接受體是碳酸鉀。當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的方法時，反應(yīng)溫度可以在相對較寬的范圍內(nèi)變化。溫度的選擇取決于溶劑和稀釋劑的性質(zhì)，例如取決于它的沸點和/或它的促進(jìn)期望的反應(yīng)的效果，并且取決于反應(yīng)進(jìn)行的速度。在任何給定的溶劑或稀釋劑中，在較低溫度下該反應(yīng)將趨向于進(jìn)行的更緩慢。一般地，該反應(yīng)可以在0~120。C的溫度下進(jìn)行，適合的在40~10(TC的溫度下進(jìn)行，并且特別是在4590。C的溫度下進(jìn)行，例如6085。C。為了進(jìn)行本發(fā)明的方法，每mol的式(II)化合物使用0.8~4mol的2-氰基苯酚，通常使用0.95~1.2mol的2-氰基苯酚；并且每mol的式(III)化合物使用類似量(0.8~4mol,通常為0.95~1.2mol)的式(IV)化合物。便利地，本發(fā)明的方法是通過將該反應(yīng)的各組分中的一種，優(yōu)選地在一種溶劑或稀釋劑存在下，與一種堿混合而進(jìn)行的。然后加入其它組分，如果適當(dāng)，在一種溶劑或稀釋劑存在下，再將該混合物攪拌，通常在高溫下。DABCO催化劑可以在任何階段加入，但優(yōu)選以最后的組分加入，這有助于提高產(chǎn)物的產(chǎn)率。在判斷反應(yīng)完成后，處理該反應(yīng)混合物，使用熟練化學(xué)人員公知的常規(guī)技術(shù)分離該產(chǎn)物。2-氰基苯酚是商業(yè)可得的物質(zhì)。其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)C(C02CH3)=CHOCH3的式(II)化合物和其中的W是2-(3,3-二曱氧基)丙酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2,的式(II)化合物可如WO92/08703中所述從3-(a-曱氧基)亞甲基苯并呋喃-2(3H)-酮(由苯并呋喃-2(3H)-酮得到)和4,6-二氯嘧啶反應(yīng)制備。其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)的式(II)化合物也可以通過從其中的W是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)的式(II)化合物中消除曱醇(即通過脫甲醇分解作用)制備，如WO92/08703或WO98/07707所述。其中的W是2-(3,3-二曱氧基)丙酸曱酯基團(tuán)的式(II)化合物可以如GB-A-2291874中所述通過其中的W是2-(3,3-二甲氧基)丙酸曱酯基團(tuán)的式(IV)化合物和4,6-二氯嘧咬反應(yīng)制備。使用之前可通過已知的技術(shù)純化，或者使用來自前一步反應(yīng)以未純化狀態(tài)使用，例如在'一鍋，反應(yīng)中。其中的W是2-(3,3-二甲氧基)丙酸曱酯基團(tuán)的式(IV)化合物可如GB-A-2291874中所述從3-(a-甲氧基)亞曱基-苯并呋喃-2(3H)-酮制備。其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)的式(IV)化合物可通過其中的W是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)的式(IV)化合物的脫曱醇分解作用制備。在這種情況下，酚基需要被保護(hù)，例如在脫曱醇分解作用前的芐基化作用以及后來的脫保護(hù)。另一方面，本發(fā)明包括一種制備其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的式(IV)化合物的方法，其包含以下步驟(1)其中的W是2-(3,3-二曱氧基)-丙酸甲酯基團(tuán)的式(IV)化合物和保護(hù)此化合物的羥基在隨后的脫曱醇分解作用中不被反應(yīng)的試劑反應(yīng)；(ii)從步驟(i)中形成的羥基-保護(hù)的化合物消除曱醇；以及(111)除去步驟(1)中形成的羥基-保護(hù)基團(tuán)，以形成其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的式(IV)化合物。在所述方法的步驟(i)中，其中的W是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)的式(IV)化合物與標(biāo)準(zhǔn)保護(hù)試劑反應(yīng)，例如千基面化物或取代的芐基卣化物[例如2-硝基芐基卣化物],例如溴化芐或2-硝基溴化節(jié)，方便地在適宜的溶劑中，例如N,N-二曱基甲酰胺，和適宜的磁^例如石灰酸鉀，以形成式(V)化合物(V)Q其中Q是保護(hù)基團(tuán)，例如千基或2-硝基節(jié)基。在所述方法的步驟(ii)中，甲醇通過任意合適的物理或化學(xué)方法消除，例如如WO92/08703或WO98/07707中所述。方^更地，通過在醋酸酐存在下，用曱磺酸處理式(V)化合物消除，溫度范圍為，例如20。C110。C,通常為20。C80。C,并優(yōu)選30。C~60°C,例如約40。C。在所述方法的步驟(iii)中，保護(hù)基團(tuán)可以通過任何除去保護(hù)基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)除去，例如通過室溫下在乙酸乙酯中使用氫和10%把/碳催化劑的還原技術(shù)。本發(fā)明還包括其中Q是保護(hù)基團(tuán)的新型式(V)中間體，特別是其中Q是芐基的式(V)中間體[即化合物2-(2-苯甲基氧基)苯基-3,3-二甲氧基丙酸曱酯]。更具體而言，本發(fā)明包括以基本上純凈的形式分離2-(2-苯甲基氧基)苯基-3,3-二甲氧基丙酸曱酯[即一種分離形式，其包含85~100重量％,優(yōu)選90~100重量％的2-(2-笨甲基氧基)苯基-3,3-二甲氧基-丙酸甲酯]。以下實施例闡述了本發(fā)明。所有實施例使用了以下縮寫DMF=二曱基甲酰胺DABCO=l,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷MIBK=甲基異丁基酮NMR=核磁共振MHz=兆赫Ar=芳基Py=嘧啶基實施例實施例1本實施例描述了設(shè)計的試驗的順序，以顯示DABCO濃度降低的影響。a)(E)—2—{2—「6—t/密p定—4—基氧基1苯基1—3—曱氧基丙丈希酸甲酯與2-氰基苯酚在DMF中用2mol%DABCO偶合4尋含有(E)_2-{2_[6—氯口密。定_4一基氧基]苯基}一3—曱氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99%,0.25mol)、碳酸鐘(52.8g，98%，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5%，0.275mol)在DMF(130mL)中的漿液加熱至約60°C。加入DABCO(0.56g，0.005mol)在DMF(10mL)內(nèi)的溶液。將該混合物加熱至80°C,并在該溫度維持60分鐘。通過真空蒸餾將DMF除去。將甲苯(160mL)和水(265mL)加至該蒸餾殘余物中，再將兩相的混合物加熱至70-80°C。將該混合物攪拌40分鐘，然后沉降，再將下層的水相分離。該甲苯溶液(237.8g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯(41.3%w/w)，理論值的97.5%。b)(E)-2—(2—「6—,氯口密p定-4一基氧基1苯基}—3—甲氧基丙烯酸甲酯與2-氰基苯酚在DMF中用lmol%DABCO偶合。將含有(E)-2-{2-[6_氯嘧咬-4-基氧基]苯基)-3-曱氧基丙烯酸甲酯(80.9g,99%,0.25mol)、碳酸鉀(52.8g，98%,0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g,97.5%,0.275mol)在DMF(130mL)中的漿液加熱至約60°C。加入DABCO(0.28g,0.0025mol)在DMF(10mL)中的溶液。將該混合物加熱至80°C，并在該溫度維持60分^h通過真空蒸餾將DMF除去。將曱苯(160mL)和水(265mL)加至該蒸餾殘余物中，再將兩相的混合物加熱至70-80°C。將該混合物攪拌40分鐘，然后沉降，再將下層的水相分離。該曱苯溶液(227.9g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯(43.6%w/w),理論值的98.7%。c)(E)—2-{2-「6—氯卩密p定-4—基氣基1苯基}—3—甲氣基丙火看酸甲酯與2-氰基苯酚在DMF中用0.2mol%DABCO偶合。將含有(E)—2-{2—[6_氯嘧口定_4—基氧基]苯基)—3—甲氧基丙烯酸曱酯(80.9g,99%,0.25mol)、碳酸鉀(52.8g,98%,0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5%,0.275mol)在DMF(130mL)中的漿液加熱至約60°C。力口入DABCO(0.056g，0.0005mol)在DMF(10mL)中的溶液。將該混合物加熱至80°C,并在該溫度維持300分鐘。通過真空蒸餾將DMF除去。在60。C下將曱苯(160mL)和水(265mL)加至該蒸餾殘余物中，再將兩相的混合物加熱至70-80。C。將該混合物攪拌40分鐘，然后沉降，再將下層的水相分離。該甲苯溶液(243.1g)含有(E)_2_{2_[6_(2-氰基苯氧基)嘧咬-4-基氧基]苯基}_3-曱氧基丙烯酸甲酯(38.6%w/w),理論值的93.1%。d)(E)-2—{2—「6—氯口密口定-4—基氧基1苯基}一3-甲氧基丙丈希酸曱酯與2-氰基苯酚在DMF中用0.1mol%DABCO偶合。將含有(E)-2-{2-[6-氯嘧咬-4-基氧基]苯基}_3_甲氧基丙烯酸曱酯(80.9g,99%,0.25mol)、碳酸鉀(52.8g,98%,0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g,97.5%,0.275mol)在DMF(130mL)中的漿液加熱至約60。C。力口入DABCO(0.028g,0.00025mol)在DMF(10mL)中的溶液。將該混合物加熱至80°C,并在該溫度維持300分鐘。通過真空蒸餾將DMF除去。將甲苯(160mL)加至該蒸餾殘余物中，維持溫度在70-80。C之間，隨后加入已加熱至60。C的水(265ml)。將混合物于8(TC攪拌40分鐘，然后沉降，并分離下層的水相。該曱苯溶液(226.7g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯(41.5%w/w),理論值的93.4%。e)(E)—2—{2-「6—氯。密卩定—4—基氣基1苯基}-3-甲氣基丙少看酸曱酯與2-氰基苯酚在DMF中無DABCO存在下偶合。將含有(E)—2—{2-[6-氯嘧。定_4—基氧基]苯基}一3—甲氧基丙烯酸曱酯(80.9g，99%，0.25mol)、碳酸鐘(52.8g,98%，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5%,0.275mol)在DMF(130mL)中的漿液加熱至約80。C,并在該溫度下維持8小時。通過真空蒸餾至最高100。C溫度將DMF除去。將甲苯(160mL)加至該蒸餾殘余物中，維持溫度在60-:7(TC之間，接著加入已加熱至6(TC的水(265mL)，再次維持溫度在60-:70。C之間。將混合物于80。C加熱40分鐘，然后沉降，并分離下層的水相。該甲苯溶液(223.3g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嗜啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯(38.8%w/w),理i侖值的86.6%。這些試驗結(jié)果的總結(jié)如下表所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由此可見，令人驚訝的是，當(dāng)降低DABCO的濃度低于2mol。/。時，在此方法中形成的嘧菌酯的收率不大大地降低甚至DABCO的濃度低至0.1molQ/。足以得到的收率為理論值的93.4%。另外，應(yīng)注意不僅不含DABCO的實驗得到非常低的收率，而且到達(dá)這一點需要8小時，而對于0.1moiyo和0.2mol%DABCO需要5小時，對于1.0molQ/o和2.0mol%DABCO需要60分鐘(在本方面，還應(yīng)注意含有1.0mol%DABCO的實驗在和含有2.0mol%DABCO的實驗同樣的時間中令人驚訝地得到相似的收率)。實施例2進(jìn)行了另一單個的實驗以研究當(dāng)使用各種溶劑時，用低濃度DABCO得到的收率。另外，在實施例2c)中給出了2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二曱氧基丙酸甲酯的特征性數(shù)據(jù)。a)通過2-氰基苯酚和(E)-2-{2-「6-氯嘧啶-4-基氣基l苯基}-3-甲氣基丙烯酸甲酯在DMF中用lmol%DABCO偶合制備嘧菌酯。向(E)—2_{2-[6—氯嘧。定_4_基氧基]苯基}—3—甲氧基丙^希酸曱酯(96.2g;如WO92/08703中所述制備)在DMF(約100g)內(nèi)的溶液中加入2-氰基苯酚(78.5g，50%w/w2-氰基苯酚)的DMF溶液，隨后加入碳酸鉀(63.5g)和DABCO(0.34g)。將該混合物加熱至80。C并維持75分鐘。通過真空蒸餾至最終IO(TC溫度將DMF除去。加入熱水(318.&)并于80。C攪拌30分鐘之前，將曱苯(16i8g)加入蒸餾殘余物中，并將溫度恢復(fù)至75。C。除去水相，然后將甲笨層取樣分析。(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸曱酯(嘧菌酯)的溶液收率為90.0%。真空下將甲苯餾出。于7(TC向蒸餾殘余物中加入曱醇(88g),并冷卻混合物至〈5。C,過濾，餅狀物用甲醇(2x30mL)洗滌，千燥后得到(E)-2-{2-[6-(2-氰基-苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯(產(chǎn)率83.2%)。b)通過2_氰基苯酚和(E)-2-{2-『6-氯嘧口定_4_基氣基l苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯在環(huán)己酮中用0.9mol%DABCO偶合制備嘧菌酯。向(E)-2_{2_[6—氯口密p定—4一基氧基]苯基}—3-甲氧基丙火希酸甲酯(64.4g;如W092/08703中所述制備)在環(huán)己酮(約80g)內(nèi)的溶液中加入2-氰基苯酚(2&6g)和環(huán)己酮(26.6g)。將該混合物加熱至50。C,并加入環(huán)己酮(2g)中的DABCO(0.2g)和碳酸鉀(42.4g)。將反應(yīng)物加熱至9(TC并維持3小時。將溫度調(diào)整至50-60°C,加入熱水(88g)，攪拌15分鐘，并分離水相。分析環(huán)己酮層得到產(chǎn)率91.3%的(E)-2-{2-[6_(2-氰基苯氧基)嘧咬-4_基氧基]苯基)_3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)。通過真空蒸餾將環(huán)己酮除去，并于80。C向蒸餾殘余物中加入曱醇(59g)。將甲醇溶液緩慢冷卻至0-5。C,過濾，并將餅狀物用曱醇(2xl5.8g)洗滌，干燥后得到(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯(產(chǎn)率87.0%)。c)通過2-氰基苯酚和2-(2-「6-氯嘧啶-4-基氣基1苯基)-3,3-二曱氧基丙酸曱酯在環(huán)己酮中用1.0mol%DABCO偶合制備嘧菌酯和嘧菌酯乙縮醛。含有2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二甲氧基丙酸甲酉旨(43g)和(E)—2—{2—[6_氯嘧口定—4_基氧基]苯基}一3_甲氧基丙烯酸甲酯(6.1g)(如WO92/08703中所述制備)的粗品混合物(53g)溶解于環(huán)己酮(156g)中。加入碳酸鉀(21.9g)、2-氰基苯酚(15.6g)和DABCO(0.14g),將混合物加熱至9(TC并在該溫度維持4小時。于9(TC加入水(100mL),并攪拌混合物10分鐘，沉降并分離水相。加入鹽酸水溶液(1%)和氯化鈉(10g),將混合物攪拌、沉降并除去水層。分析環(huán)己酮溶液顯示2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二甲氧基丙酸曱酯(73%)和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯(27%)。具有下式的2-{2-「6-(2-氰基苯氣基)嘧啶-4-基氣基1苯基}-3，3-二甲氧基丙酸曱酯(其中的W是2-(3,3-二甲氧基丙酸甲酯基團(tuán)的式(I)化合物)的特征性數(shù)據(jù)表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在上表中ArH是鍵合苯環(huán)的氫；在歸屬列中粗體顯示的氫是那些與特殊信號相關(guān)的氫；'m'表示多重峰信號；單個氬的信號未完全分離；'d，表示雙峰；'s，表示單峰；累積數(shù)表示與信號相關(guān)的氫的數(shù)目；嘧啶氫用PyHx表示，其中x是指氫與嘧啶環(huán)相連的位置。一些2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3,3_二甲氧基丙酸甲酯樣品的差示掃描量熱法顯示約129。C的熔解吸熱，緊跟著放熱躍遷和另一個約1W。C的熔解吸熱。此行為強(qiáng)烈地預(yù)示著該物質(zhì)存在一個(或多個)多晶形，主要的多形性取決于結(jié)晶溶劑和條件。129°C躍遷前后的粉末X-線衍射表明存在不同的晶形。d)通過2-氰基苯酚和(E)-2-{2-「6-氯嘧啶-4-基氣泉l笨基}-3-曱氣基丙烯酸甲酯在MIBK/水中用lmol。/。DABCO偶合制備。密菌酯。將(E)—2—{2_[6_氯嘧。定—4_基氧基]苯基}—3-曱氧基丙義希酸曱酯(20g，濃度97.1%;如WO92/08703中所述制備)加入MIBK(77mL)和水(llmL)中，隨后加入2-氰基苯酚(8.0g)、DABCO(0.07g)和碳酸鉀U4.1g)。將反應(yīng)物加熱至80°C,并監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束時(8小時后完成)。反應(yīng)混合物用水于80。C時洗滌。分析MIBK層顯示(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯(嘧菌酯)的產(chǎn)率為95.7%。e)通過2-氰基苯酚和(E)-2-。-f6-氯嘧啶-4-基氣基l苯基}-3-曱氣基丙烯酸曱酯在MIBK中用1.5mol%DABCO偶合制備嘧菌酯。將(E)_2—{2-[6-氯嘧口定_4—基氧基]苯基}—3—甲氧基丙》希酸曱酯(98.4g,濃度97.7%;如WO92/08703中所述制備)加入MIBK(214g)中，并加熱至45-50。(^。加入2-氰基苯酚(40.1g)、碳酸鉀(63.4g)和DABCO(0.51g)，將溫度升至8(TC并在該溫度下維持4.5小時。加入水(316g)，繼續(xù)攪拌30分鐘，然后沉降并分離水層。分析MIBK溶液顯示(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的產(chǎn)率為97.2%。f)通過2-氰基苯酚和(E)-2-{2-「6-氯嘧啶-4-基氧基l苯基}-3-曱氣基丙烯酸曱酯在MIBK/水中用1.5mol%DABCO偶合制備嘧菌酯。將(E)_2_{2_[6_氯。密。定—4—基氧基]苯基)—3—曱氧基丙火希酸甲酯(98.4g，濃度97.7%;如WO92/08703中所述制備)加到MIBK(210g)和水(38.3g)中，加熱至45-50°C。加入2-氰基苯酚(40.lg)、碳酸鉀(63.4g)和DABCO(0.51g),將溫度升至80。C并維持5.5小時。加入水(316g)并繼續(xù)攪拌30分鐘，然后沉降并分離水層。分析MIBK溶液顯示(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的產(chǎn)率為91.8%。。g)2—「2-(6-t/密卩定一4-基氧基)苯基1-3,3—二曱氧基丙酉臾甲酯和2-氰基苯酚在乙酸異丙酯中用1.3mol%DABCO偶合向乙酸異丙酯(80g)中依次加入2-氰基苯酚(15.02g,99%，0.125mol)，碳酸鉀(23.39g，0.169mol),2-[2-(6-氯嘧咬-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸曱酯(40.61g，98.3%,0.113mol)其包含(E)-2—{2_[6_氯嘧"定—4—基氧基]苯基}_3—甲氧基丙烯酸甲酯(0.69g,0.0022mol)，最后加入DABCO(0.172g,0扁5mo1)。另外加入乙酸異丙酯(80.3g),并將混合物加熱回流6.5小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并在靜置過夜后再冷卻至5°C,維持l小時，然后過濾。濾餅為漿體，用水(2xl00g)洗滌，然后在真空(45°C,400毫巴)下干燥。干燥的固體含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧咬-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸曱酯(90.8%w/w),理論值的74.1%和(E)_2-{2-[6-(2_氰基苯氧基)嘧咬_4-基氧基〗苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯(2.41%w/w)，理論值的2.1%。乙酸異丙酯濾液包含2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(3.44%w/w),理論值的8.75%和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(1.8%w/w),理i侖值的4.950/。。其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3)=CHOCH3或2-(3,3-二曱氧基)丙酸曱酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的總收率為理論值的89.8%。h)2-「2—(6—氯。密p定-4一基氣基)苯基1一3,3—二曱氧基丙酉臾曱酯和2-氰基苯酚在環(huán)己酮中用1.3mol%DABCO偶合向環(huán)己酮(75.6g)中依次加入2-氰基苯酚(15.02g，99%，0.125mol),碳酸鉀(23.39g，0.169mol)，含有(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯(0.69g,0.0022mol)的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸曱酯(40.61g,98.3%,0.113mol),最后加入DABCO(0.172g，0.0015mol)。另外加入環(huán)己酮(76.3g),將混合物加熱至90。C維持140分鐘。通過真空蒸餾將環(huán)己酮除去。將水(100g)和二氯甲烷(200g)加入蒸餾殘余物中，將得到的混合物加熱至60。C并維持30分鐘。過濾混合物并分離各相。將二氯曱烷從有機(jī)相中蒸餾出來得到棕色油狀固體，其和曱醇(20mL)研磨得到淺米色固體。在真空中除去部分曱醇，并加入水U25g)。將得到的漿液過濾，在濾器中吸干，然后在真空(45°C,400毫巴)中干燥。千燥的固體包含2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸曱酯(81.19%w/w)，理論值的74.0%和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯(18.55%w/w),理論值的18.3%。其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3^CHOCH3或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的總收率為理論值的92.3%。i)(E)-2-{2-「6-氯。密。定-4—基氣基1苯基}—3—甲氣基丙丈希酸甲酯和2-氰基苯酚在N,N-二異丙基乙胺(Hunigs堿)中用1.0mol%DABCO偶合并使用1,8-二氮雜二環(huán)「5.4.01十一碳-7-烯(DBU)作為堿。將含有(E)-2-{2_[6-氯嘧咬-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯(65.4g,98%,0.2mol)、2—氰基苯酚(26.8g，97.5%，0.22mol)和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(36.9g,99%,0.24mol)在N,N-二異丙基乙胺(105mL)中的漿液加熱至50-60。C。加入DABCO(0.224g，0.002mol)在N,N-二異丙基乙胺(10mL)中的溶液。將混合物在此溫度下攪拌直至反應(yīng)完全(3小時)。通過真空蒸餾至90。C除去溶劑。將曱苯(130mL)加入蒸餾殘余物中，維持溫度在70-80。C之間，隨后加入水(210mL),維持如前面的溫度。將混合物于80。C攪拌IO分鐘，然后沉降并分離下層的水相。該甲苯溶液(180.2g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧咬-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯(39.1%w/w),理i侖值的87.4%。i)(E)—2—{2—「6-氯口密p定—4—基氣基1苯基1—3—曱氣基丙火看酸曱酯和2-氰基苯酚在乙酸異丙酯中用1.Omol%DABCO偶合。S夸含有(E)_2—{2-[6—氯嘧卩定_4_基氧基]笨基)—3—曱氧基丙烯酸曱酯(80.9g,99%,0.25mol)、》友酸鉀(52.8g，98%,0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5%,0.275mol)在乙酸異丙酯(130mL)內(nèi)的漿液加熱至約6(TC。加入DABCO(0.28g，0.0025mol)在乙酸異丙酯(lOmL)中的溶液。將該混合物加熱至80°C,并在該溫度維持360分鐘。通過真空蒸餾至最高8crc溫度將乙酸異丙酯除去。將曱苯(160mL)加至該蒸餾殘余物中，維持溫度在60-70。C之間，接著加入已加熱至6CTC的水(265mL),再次維持溫度在60-7(TC之間。于80。C攪拌40分鐘，沉降并分離下層的水相。該甲苯溶液(229.8g)含有(E)_2_{2_[6-(2-氰基苯氧基)嘧咬_4_基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.2%w/w),理論值的94.2%。k)2—『2—(6—t/密p定—4—基氧基)苯基1—3,3—二甲氧基丙f復(fù)甲酯和2-氰基苯酚在乙酸異丙酯中用1.3mol%DABCO偶合室溫下，向乙酸異丙酯(160.3g)中依次加入2-氰基苯酚(15.02g，99%,0.125mol)、碳酸鉀(18.3g,98%,0.13mol)和包含(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸曱酯(0.29g,9.1xKT4mol)的2—[2—(6-氯嘧口定一4-基氧基)苯基〗—3,3-二甲氧基丙酸曱酯(40.39g，98.84%,0.113mol)。將該混合物加熱至60。C并維持10分鐘。加入DABCO(0.172g，0.0015mol)，并將該混合物加熱至回流(90。C)。反應(yīng)在6小時內(nèi)完成。將混合物冷卻至85。C,并緩慢加入水(100g)以便溫度不低于75°C。攪拌15分鐘后，將反應(yīng)物沉降并分離水相。以同樣的方法再加入水(100g)洗滌。洗滌的有機(jī)相(201.6g)含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基〗-3,3-二甲氧基丙酸曱酯(22.5%w/w),理論值的91.45%和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧口定-4-基氧基]笨基}-3-甲氧基丙烯酸曱酉旨(1.00%w/w)，理i侖值的4.40/0。其中的W是(E)—2—(3-曱氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3)=CHOCH3或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的總收率為理論值的95.85%。由此可見，本方法中實施例2a)~k)所使用的條件得到良好收率的嘧菌酯。實施例3本實施例涉及為研究組分加入的順序是否使得到的嘧菌酯的收率不同而進(jìn)行的實驗。特別地，本實施例研究了如果DABCO作為最后的組分加入收率是否更高些。a)(E)-2—{2—「6—氯。密p定—4—基氧基1苯基}—3—曱氧基丙義希酸曱酯與2-氰基苯酚在MIBK中用在2-氰基笨酚后加入的lmol%DABCO(也就是最后加入)偶合。^j尋含有(E)—2—{2_[6—氯嘧。定_4_基氧基]苯基}—3—甲氧基丙烯酸曱酯(80.9g,99%,0.25mol)、碳酸鉀(52.8g,98%，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g,97.5%,0.275mol)在MIBK(160mL)中的漿液加熱至約60。C。加入DABCO(0.28g,0.0025mol)在MIBK(10mL)中的溶液。將該混合物加熱至80°C,并在該溫度維持360分鐘。向反應(yīng)物中加入水(300mL)，維持溫度在70-80°C的范圍內(nèi)。將混合物攪拌70分鐘，然后沉降并分離水相。該MIBK溶液(235.3g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酉旨(41.0%w/w),理論值的95.8%。b)(E)-2—〖2-「6-氯。密卩定—4-基氧基1苯基}-3—曱氧基丙丈希酸曱酯與2-氰基苯酚在MIBK中用在2-氰基苯酚前加入的lmol%DABCO偶合。向含有(E)—2-{2—[6_氯口密。定—4一基氧基]苯基}一3—曱氧基丙烯酸曱酯(80.9g,99%,0.25mol)和碳酸鉀(52.8g,98%,0.375mol)在MIBK(160mL)內(nèi)的漿液中加入DABCO(0.28g，0.0025mol)在MIBK(10mL)中的溶液。將該混合物加熱至約60°C，然后加入2-氰基苯酚(33.6g,97.5%,0.275mol)。將該混合物加熱至80。C,并在該溫度維持350分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫過夜，然后重新加熱至80°C。向反應(yīng)物中加入水(300mL),維持溫度在70-8(TC的范圍內(nèi)。將該混合物攪拌40分鐘，然后沉降，再將下層的水相分離。該MIBK溶液(237.5g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯(39.0%w/w),理論值的91.9%。c)(E)-2—{2-「6-氯口密。定一4-基氣基1苯基}—3-甲氣基丙丈希酸曱酯與2-氰基苯酚在MIBK中用在2-氰基笨酚后加入的lmol%DABCO(也就是最后加入)偶合。將含有(E)_2_{2—[6_氯嘧口定—4_基氧基]苯基}_3_曱氧基丙烯酸曱酯(80.9g，99%，0.25mol)、碳酸鉀(52.8g，98%,0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g,97.5%,0.275mol)在MIBK(160mL)中的漿液加熱至約60°C。力口入DABCO(0.28g,0.0025mol)在MIBK(10mL)中的溶液。將該混合物加熱至80°C,并在該溫度維持240分鐘(反應(yīng)結(jié)束時殘留的(E)-2-{2—[6—氯嘧p定—4一基氧基]苯基}_3—甲氧基丙烯酸酯為4.4%,經(jīng)GC峰面積計算)。于6(TC向反應(yīng)物中加入水(300mL)，維持溫度在70-S0。C的范圍內(nèi)。將該混合物攪拌40分鐘，然后沉降，再將下層的水相分離。該MIBK溶液(237.1g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(38.7%w/w),理論值的89.1%。d)(E)—2—{2—「6—氯。密p定一4-基氣基1苯基)—3-曱氧基丙火希酸曱酯與2-氰基苯酚在MIBK中用在2-氰基苯酚前加入的lmol%DABCO偶合。向含有(E)-2—{2—[6-氯n密。定一4一基氧基]苯基}—3-曱氧基丙烯酸曱酯(80.9g,99%,0.25mol)和碳酸鉀(52.8g,98%,0.375mol)在MIBK(160mL)內(nèi)的漿液中加入DABCO(0.28g,0.0025mol)在MIBK(10mL)中的溶液。將該混合物加熱至約60°C，然后加入2-氰基苯酚(33.6g，97.5%,0.275mol)。將該混合物加熱至80°C,并在該溫度維持360分鐘(反應(yīng)結(jié)束時殘留的(E)-2-{2-[6-氯嘧i定-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸酯為5.8%，經(jīng)GC峰面積計算)。于60。C向反應(yīng)中加入水(300mL),維持溫度在70-80°C的范圍內(nèi)。將該混合物攪拌40分鐘，然后沉降，再將下層的水相分離。該MIBK溶液(232.6g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯(35.3%w/w)，理論值的81.6%。另外，為了提供對照，下面的實施例3e)給出了當(dāng)使用較高濃度的DABCO(2mol%)時，期望的收率的指征e)(E)—2-{2-「6-氯。密。定—4—基氣基1苯基)—3—曱氣基丙》希酸曱酯與2-氰基苯酚在MIBK中用2mol%DABCO偶合。向含有(E)_2_{2-[6-氯嘧咬_4-基氧基]苯基}_3-曱氧基丙烯酸曱酯(80.9g，99%，0.25mol)和碳酸鉀(52.8g,98%，0.375mol)在MIBK(160mL)內(nèi)的漿液中加入DABCO(0.56g,0.005mol)在MIBK(10mL)中的溶液。將該混合物加熱至約6(TC，然后加入2-氰基苯酚(33.6g,97.5%,0.275mol)。將該混合物加熱至80°C,并在該溫度維持280分鐘。向反應(yīng)物中加入水(300mL)，維持溫度在70-80°C的范圍內(nèi)。將該混合物攪拌40分鐘，然后沉降，再將下層的水相分離。該MIBK溶液(237.0g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(40.2%w/w),理論值的94.5%。這些實驗結(jié)果的總結(jié)顯示在下表中表3實施例DABCO的濃度溶劑加入雄CO回收的嘧菌酯(理論值的y。)1.0mol%MIBK最后95.S3b1.0mol%MIBK在2-氰基苯酚之前91.93c1.0mol%MIBK最后89.113d1.0腸1%MIBK在2-氰基苯酚之前81.613e2.0mol%MIBK在2-氰基苯酚之前94.5這些實驗中的總收率并不預(yù)示用在MIBK中的1.0mol%DABCO可得到的收率，因為反應(yīng)未達(dá)到完全。由此可見，令人驚訝的是，當(dāng)DABCO在2-氰基笨酚后加入時，嘧菌酯從本方法中回收的收率是增加的。應(yīng)注意，實施例3e(2.0mol%DABCO)與實施例3a和3b(1.0mol%DABCO)對比，證明了實施例1中的不同溶劑(DMF)中已得到的結(jié)果令人驚訝的是，用1.0mol%DABCO已完成的實驗的收率與使用2.0mol%DABCO得到的收率相似。實施例4本實施例涉及在水系統(tǒng)中進(jìn)行的實驗。a)2—「2-(6-氯。密p定-4-基氣基)苯基l-3,3—二曱氧基丙f支曱酯與2-氰基笨酚在乙酸異丙酯中用在2-氰基苯酚鉀溶液后加入的1.0mol%DABCO(也就是最后加入)偶合。將攪拌的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二曱氧基丙酸甲酯(40.6g,99%,0.113mol)在乙酸異丙酯(161.3g)中的溶液加熱至50。C,然后加入2-氰基苯酚鉀(32.44g,46.0%，0.126mol)水溶液，隨后加入》友酸鐘(5.95g,40%,0.017mol)水溶液和DABCO(0乇4化，20%，0.00115mol)水溶液?；旌衔镌诨亓飨聰嚢?.5小時，期間回流溫度從82。C增至88°C。在DeanandStark阱中將水除去。反應(yīng)混合物于70。C用水(lOOmL)洗滌，隨后于7(TC用1%HC1水溶液U00mL)洗滌。乙酸異丙酯溶液(164.3g)包含2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧咬_4-基氧基]苯基]-3,3-二曱氧基丙酸甲酯(22.05%w/w),理論值的75.4%和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸曱酯(3.04%w/w)，理論值的11%。其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)C(C02CH3)=CHOCH3或2-(3,3-二曱氧基)丙酸曱酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的總收率為理論值的86.4%。b)2—「2—(6—氯。密訂定—4—基氧基)苯基l-3,3—二曱氧基丙臥復(fù)曱酯與2-氰基苯酚在乙酸異丙酯中用在2-氰基苯酚鐘溶液后加入的1.4mol%DABCO(也就是最后加入)偶合。4尋包含(E)_2_{2_[6—氯口密p定-4—基氧基]苯基)—3—甲氧基丙烯酸甲酯(8.52g，0.0266mol)的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二曱氧基丙酸曱酯(96.0g,83.72%，0.228mol)和乙酸異丙酯(305.4g)的混合物加熱至50°C。加入碳酸鉀(27g，98%,0.19mol)和2-氰基苯酚鉀水溶液(90.0g，50%，0.286mol),隨后加入DABCO的水溶液(8.17g，5%,0.0036mol)。將反應(yīng)混合物于回流時加熱225分鐘。反應(yīng)期間在DeanandStark阱中將水除去。將混合物冷卻至75°C,并緩慢加入水(241.4g)?；旌衔镉?5。C攪拌20分鐘，沉降并除去水相。向乙酸異丙酯溶液中再加入水(99.2g)?；旌衔镉?5。C攪拌30分鐘，沉降并除去水相。有機(jī)相(353.lg)含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二曱氧基丙酸甲酯(22.8%w/w),理i侖值的72.6%和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-曱氧基丙烯酸甲酯(4.47%w/w)，理論值的15.4%。其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)C(C02CH3)=CHOCH3或2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的總收率為理論值的88%。c)2—『2—(6-氯。密p定—4一基氣基)苯基1—3,3—二甲氣基丙酉菱甲酯與2-氰基苯酚在乙酸異丙酯中用在2-氰基苯酚鉀溶液后加入的1.4mol%DABCO(也就是最后加入)偶合。^!夸含有(E)—2—{2—[6-氯。密口定-4一基氧基]苯基)一3—曱氧基丙烯酸曱酯(6.16g,0.019mol)的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(69.4g，83.72%，0.165mol)和乙酸異丙酯(220.8g)的混合物加熱至5(TC,并于該溫度下攪拌10分鐘。加入碳酸鉀水溶液(19.5g,40%，0.0565mol),隨后加入2-氰基苯酚鉀水溶液(65.0g,50%,0.207mol)。最后加入DABCO水溶液(5.91g，5.0%,0.0026mol)。將反應(yīng)混合物于回流下加熱300分鐘。反應(yīng)期間在DeanandStark阱中將水除去。將反應(yīng)混合物冷卻至70-75°C，并緩慢加入水(174.5g)以維持此溫度?；旌衔镉?5。C攪拌20分鐘，沉降并除去水相。向乙酸異丙酯溶液中再加入水(71.7g)?；旌衔镉?5°C攪拌20分鐘，沉降并除去水相。有機(jī)相(233.1g)含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二曱氧基丙酸曱酯(25.09%w/w)，理論值的73%和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧咬-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(4.96%w/w),理論值的15.6%。其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)C(C〇2CH3)=CHOCH3或2-(3,3-二曱氧基)丙酸曱酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的總收率為理論值的88.6%。d)2—「2—(6-t/密p定-4-基氧基)苯基1一3,3—二曱氧基丙酉菱曱酯與2-氰基苯酚在乙酸異丙酯中用在2-氰基苯酚鉀溶液前加入的1.4molQ/。DABCO偶合。將含有(E)-2-{2_[6-氯嘧咬_4_基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(8.78g，0.0274mol)的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(99.0g，83.72%,0.235mol)和乙酸異丙酯(314.9g)的混合物加熱至50°C,并于該溫度下加熱10分鐘。加入碳酸鉀水溶液(27.8g,40%,0.081mol),隨后加入DABCO水溶液(8.42g,5%,0.0038mol)。最后加入2-氰基苯酚鉀水溶液(92.8g,50%，0.295mol)。將反應(yīng)化合物于回流下加熱260分鐘。反應(yīng)期間在DeanandStark阱中將水除去。將混合物冷卻至70°C，并緩t曼加入7jc(249g)?；旌衔镉?5。C攪拌20分鐘，沉降并除去水相。向乙酸異丙酯溶液中再加入水(102.3g)?；旌衔镉?5。C攪拌20分鐘，沉降并除去水相。有機(jī)相(3".2g)含有2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)-嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二曱氧基丙酸甲酯(20.8%w/w),理論值的68%和(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-曱氧基丙烯酸曱酯(3.52%w/w),理論值的12.4%。其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)C(C02CH3^CHOCH3或2-(3,3-二曱氧基)丙酸曱酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2的化合物(I)的總收率為理-淪值的80.4%。這些實驗結(jié)果的總結(jié)顯示在下表中表4實施例DABC0的濃度溶劑加入畫co回收的嘧菌酯(理論值的y。)4a1.0mol%乙酸異丙酯最后86.44b1.4mol%乙酸異丙酯最后S8.04c1.4mol%乙酸異丙酯最后88.64d1.4mol%乙酸異丙酯在2-氰基苯酚之前80.4由這些結(jié)果可見本發(fā)明的方法也可以在水系統(tǒng)中進(jìn)行。另外，對于DABCO加入的順序，實施例3可見的令人驚訝的結(jié)果在水系統(tǒng)中也可見——在2-氰基苯酚(以2-氰基苯酚鉀的形式)后加入DABCO,也就是最后加入，較在其之前加入獲得的收率更高。實施例5制備(E)-2-(2-羥基苯基)-3-(曱氣基)丙烯酸甲酯。步驟l:制備2-[(2-苯甲基氧基)苯基]-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯。將粗制的2-(2-羥苯基)-3,3-(二甲氧基)丙酸曱酯(15g)、DMF(82g)和碳酸鉀8.7g在室溫下攪拌，并經(jīng)15分鐘加入溴化千(9.8g)。6小時后，再加入溴化千(l.Og)。攪拌過夜后，加入水(200mL)。將形成的固體通過抽濾分離，用水洗滌并在濾器上吸干，得到2-[(2-苯甲基氧基)苯基]-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯(57%)。步驟2:制備(E)-2-(2-苯甲基氧基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯。將2-[(2-苯曱基氧基)苯基]-(3,3-二曱氧基)丙酸甲酯(5g;來自步驟1)在乙酸酐(7.0g)中的溶液加熱至40°C，并加入甲石黃酸(0.33g)。90分鐘后，將混合物冷卻至室溫，并加入曱苯(2SmL)。得到的溶液用水(3x75mL)洗滌，然后在真空中將甲苯蒸發(fā)得到液體。靜置過夜后形成晶體。通過過濾分離。進(jìn)一步濃縮后從濾液中分離第二個產(chǎn)物，并和乙醇研磨。(E)-2-(2-苯曱基氧基)苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的總收率為44%。步驟3:制備(E)-2-(2-羥基)苯基-3-曱氧基丙烯酸甲酉旨。乙酸乙酯(25mL)經(jīng)應(yīng)用真空除氣，并用氮氣清除。將(E)-2-(2-笨曱基氧基)苯基-3-曱氧基丙烯酸甲酯(0.8g)和鈀披碳(0.02g)加入乙酸乙酯(10mL)中。氮氣氣氛被氫取代，并將反應(yīng)物于室溫下攪拌。約40小時后，濾掉催化劑，并用新鮮的催化劑(0.02g)重新開始反應(yīng)。2小時后，反應(yīng)完全。將反應(yīng)燒瓶用氮氣清潔。將催化劑過濾，用乙酸乙酯洗滌，合并的濾液和洗滌物在真空下蒸發(fā)得到油狀的(E)-2-(2-羥基)苯基_3-曱氧基丙烯酸甲酯，其在靜置時結(jié)曰曰曰o具有下式的2-(2-苯曱基氣基)苯基-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(其中Q是芐基的化合物(V))的特征性數(shù)據(jù)(見表5):表5:丄HNMR，200MHz,在CDC13中<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>具有下式的(E)-2-(2-苯曱基氣基)苯基-3-曱氣基丙烯酸甲酯的特征性數(shù)據(jù)(見表6):表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>具有下式的(E)-2-(2-羥基)苯基-3-曱氧基丙烯酸曱酯(其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的化合物(IV))的特征性數(shù)據(jù)(見表7):表7:!HNMR,200MHz,在CDC13中<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>在上表中ArH是鍵合苯環(huán)的氫；在歸屬列中粗體顯示的氫是那些與特殊信號相關(guān)的氫;'m，表示多重峰信號；單個氬的信號未完全分離；'d，表示雙峰；'S，表示單峰；累積數(shù)表示與信號相關(guān)的氳的數(shù)目。權(quán)利要求1.一種制備式(I)化合物的方法其包括(a)將式(II)化合物與2-氰基苯酚或其鹽在0.1～2mol％的1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下反應(yīng)；或者(b)將式(III)化合物與式(IV)化合物在0.1～2mol％的1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下反應(yīng)；其中W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)C(CO2CH3)＝CHOCH3或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)C(CO2CH3)CH(OCH3)2，或者所述兩個基團(tuán)的混合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其在0.2~1.4mol。/。的1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下進(jìn)行。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其在惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的惰性溶劑或稀釋劑是曱基異丁基酮、環(huán)己酮、N,N-二異丙基乙胺、乙酸異丙酯或N，N-二曱基甲酰胺。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的惰性溶劑或稀釋劑是N,N-二甲基曱酰胺。6.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的方法，其在1.0mol。/。的1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下進(jìn)行。7.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的方法，其在水系統(tǒng)中進(jìn)行。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中使用2-氰基苯酚鉀作為2-氰基苯酚的鹽。9.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的方法，其在酸接受體存在下進(jìn)行。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的酸接受體是碳酸鉀或碳酸鈉11.根據(jù)前述任意一項權(quán)利要求所述的方法，其在0100。C的溫度下進(jìn)行。12.才艮據(jù)前述任意一項^又利要求所述的方法，其中所述的1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷是最后加入的組分。13.其中的W是2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)C(C02CH3)CH(OCH3)2的所述式(I)化合物，其是2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3,3-二甲氧基丙酸曱酯化合物。14.分離的、基本上純凈的形式的權(quán)利要求13所述的化合物，其是分離的、基本上純凈的形式。15.—種組合物，其包含85~100重量％的權(quán)利要求13所述的化合物。16.—種制備其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)的式(IV)化合物的方法，其包括下列步驟(i)將其中的W是2-(3,3-二甲氧基)-丙酸曱酯基團(tuán)的式(IV)化合物與保護(hù)此化合物的羥基在隨后的脫甲醇分解作用中不被反應(yīng)的試劑反應(yīng)；(ii)從步驟(i)中形成的羥基-保護(hù)的化合物消除甲醇；和(iii)除去步驟(i)中形成的羥基-保護(hù)基團(tuán)，以形成其中的W是(E)-2-(3-曱氧基)丙烯酸曱酯基團(tuán)的式(IV)化合物。17.式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Q是保護(hù)基團(tuán)。18.化合物，其為2-(2-苯曱基氧基)苯基-3,3-二甲氧基丙酸曱酯。19.權(quán)利要求18的化合物，其是分離的、基本上純凈的形式。20.—種組合物，其包含85~100重量％的權(quán)利要求18的所述化合全文摘要本發(fā)明尤其涉及一種制備式(I)化合物的方法其包括(a)式(II)化合物與2-氰基苯酚或其鹽在0.1～2mol％的1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下反應(yīng)，或者(b)式(III)與式(IV)化合物在0.1～2mol％的1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下反應(yīng)；其中的W是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基團(tuán)C(CO₂CH₃)＝CHOCH₃或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基團(tuán)C(CO₂CH₃)CH(OCH₃)₂，或所述兩個基團(tuán)的混合物。另外，本發(fā)明涉及式(I)化合物的新型前體及其制備方法。文檔編號C07D239/52GK101163682SQ200680013046公開日2008年4月16日申請日期2006年4月13日優(yōu)先權(quán)日2005年4月26日發(fā)明者A·J·懷頓,E·C·博伊德,J·瓦斯申請人:先正達(dá)有限公司