專利名稱：作為dna促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的吡咯衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的化合物、所述化合物的制備方法、含所述化合物作為活性成分的藥物組合物、所述化合物用作藥物及其在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染的藥物中的用途。具體地講，本發(fā)明涉及用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染的化合物，更具體地講，本發(fā)明涉及這些化合物在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染的藥物中的用途。
抗生素抗性的演變可能導(dǎo)致現(xiàn)時(shí)對(duì)菌株有用的抗菌藥失去效力，國(guó)際微生物界繼續(xù)對(duì)此表示強(qiáng)烈關(guān)注。一般而言，細(xì)菌性病原體可以分為革蘭氏陽(yáng)性病原體或革蘭氏陰性病原體。一般認(rèn)為對(duì)革蘭氏陽(yáng)性病原體和革蘭氏陰性病原體都具有效活性的抗生素化合物具有廣譜活性。本發(fā)明的化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性病原體和部分革蘭氏陰性病原體有效。
因?yàn)榧入y于治療，且一旦定居在醫(yī)院環(huán)境中又難以根除的抗藥性菌株的發(fā)生，所以革蘭氏陽(yáng)性病原體(例如葡萄球菌(Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)、鏈球菌(Streptococci)和分枝桿菌(Mycobacteria))尤其重要。這類菌株的實(shí)例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus(MRSA))、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)和多藥耐藥性屎腸球菌(Enterococcus faecium)。
優(yōu)選臨床上有效的用于這類抗藥性革蘭氏陽(yáng)性病原體最終治療手段的抗生素為萬(wàn)古霉素。萬(wàn)古霉素是一種糖肽，伴有各種毒性(包括腎毒性)。另外最重要的是，對(duì)萬(wàn)古霉素和其它糖肽抗菌藥的抗藥性也開始顯現(xiàn)。這種耐藥性正以穩(wěn)定的速度增強(qiáng)，使得這些藥物治療革蘭氏陽(yáng)性病原體的功效越來越低?，F(xiàn)在這種抗藥性似乎還轉(zhuǎn)向用于治療上呼吸道感染的藥物，例如β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類，這種上呼吸道感染也是某些革蘭氏陰性菌株引起的，包括流感嗜血菌(H.influenzae)和粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)。
因此，為了抵御普遍存在的多藥耐藥性生物的威脅，需要繼續(xù)研發(fā)新的抗生素，特別是具有新型作用機(jī)理和/或含有新藥效團(tuán)的抗生素。
脫氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制細(xì)胞DNA拓?fù)錉顟B(tài)的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶家族的一個(gè)成員(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70369-413)。II型拓?fù)洚悩?gòu)酶利用腺苷三磷酸(ATP)水解的自由能，通過引起DNA瞬時(shí)雙鏈斷裂，催化鏈穿過斷裂處并重接DNA，來改變DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。DNA促旋酶是細(xì)菌的必需酶和保守酶，它是拓?fù)洚悩?gòu)酶中唯一具備將負(fù)超螺旋引入DNA能力的酶。該酶由gyrA和gyrB編碼的兩個(gè)亞基組成，構(gòu)成A2B2四聚體復(fù)合物。促旋酶的A亞基(GyrA)參與DNA斷裂和重接，含有在鏈穿過時(shí)與DNA形成瞬時(shí)共價(jià)鍵的保守酪氨酸殘基。B亞基(GyrB)催化ATP水解，與A亞基相互作用將水解的自由能轉(zhuǎn)化成酶的構(gòu)象變化，使得鏈穿過和DNA重接。
細(xì)菌中另一個(gè)保守和必需的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶，亦稱拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，主要是負(fù)責(zé)分離復(fù)制時(shí)所產(chǎn)生的連鎖的閉合環(huán)狀細(xì)菌染色體。該酶與DNA促旋酶密切相關(guān)，具有由與Gyr A和Gyr B同源的亞基所形成的類似四聚體的結(jié)構(gòu)。在不同菌種間，促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV之間的總體序列同一性高。因此，靶向細(xì)菌II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的化合物具有抑制細(xì)胞DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV這兩個(gè)靶標(biāo)的潛在能力；現(xiàn)有的喹諾酮類抗菌藥正是如此(Maxwell，A. 1997，TrendsMicrobiol.5102-109)。
DNA促旋酶是非常有效的抗菌藥(包括喹諾酮類和香豆素類)的靶標(biāo)。喹諾酮類(例如環(huán)丙沙星)為廣譜抗菌藥，它抑制酶的DNA斷裂和重接活性，阻礙GyrA亞基與DNA共價(jià)結(jié)合(Drlica，K.和X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61377-392)。這類抗菌藥的成員還抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，因此，這些化合物的基本靶標(biāo)隨種而異。雖然喹諾酮類是成功的抗菌藥，但是在若干生物(包括金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌)中，主要由于靶標(biāo)(DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)突變而產(chǎn)生的抗藥性的問題越來越嚴(yán)重(Hooper，D.C.，2002，The LancetInfectious Diseases 2530-538)。另外，作為化學(xué)藥品類的喹諾酮類，受累于毒副作用(包括關(guān)節(jié)病)，故妨礙了它們?cè)趦和惺褂?Lipsky，B.A.和Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28352-364)。另外，心臟毒性的可能性(正如QTc間期延長(zhǎng)所預(yù)示的一樣)，已被引用以引起對(duì)喹諾酮類毒性的關(guān)注。
有數(shù)種已知為DNA促旋酶的天然產(chǎn)物抑制劑，與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GyrB亞基(Maxwell，A.和Lawson，D.M.2003，Curr.Topics in Med.Chem.3283-303)。香豆素類是從鏈霉菌(Streptomyces spp.)中分離的天然產(chǎn)物，其實(shí)例有新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素A1。雖然這些化合物是DNA促旋酶的有效抑制劑，但是，由于它們對(duì)真核生物有毒性，而且對(duì)革蘭氏陰性菌的穿透力差，因此治療功效有限(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5102-109)。靶向GyrB亞基的化合物的另一類天然產(chǎn)物是cyclothialidines，它分離自菲律賓鏈霉菌(Streptomycesfillpensis)(Watanabe，J.等，1994，J.Antibiot.4732-36)。盡管cyclothialidine對(duì)DNA促旋酶具有效活性，但卻不是一種好的抗菌藥，只對(duì)某些真細(xì)菌種表現(xiàn)出活性(Nakada，N，1993，Antimicrob.AgentsChemother.372656-2661)。
靶向DNA促旋酶B亞基和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的合成抑制劑為本領(lǐng)域所知。例如，專利申請(qǐng)第WO 99/35155號(hào)介紹了含香豆素的化合物，專利申請(qǐng)WO 02/060879介紹了5，6-雙環(huán)雜芳族化合物，專利申請(qǐng)WO 01/52845(美國(guó)專利US 6,608,087)介紹了吡唑化合物。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類新的用于抑制DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的化合物。
發(fā)明概述 因此，本發(fā)明提供下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R1可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或環(huán)丙基在碳上取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R2可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代； R3選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R3可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代； W為-O-、-N(R6)-或-C(R7)(R8)-； “--”為化學(xué)鍵或不存在； X為化學(xué)鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)a-(其中q為1或2)； D環(huán)為碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代； R4和R5為碳上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒒腔?、甲酰基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨乙基(N-hydroxyethanimidoyl)、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；-(C1-4烷氧基)氨基甲?；′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R10-或雜環(huán)基-R11-；其中R4和R5彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R12在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代； R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； n為0-4；其中R4的取值可以相同或不同； m為0-4；其中R5的取值可以相同或不同； R12選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R12彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代； R9、R13和R17獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；?； R10、R11、R14和R15獨(dú)立選自化學(xué)鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺?；?、乙基磺?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?。
所提供的還有下式IA的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R1可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或環(huán)丙基在碳上取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R2可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代； R3選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R3可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代； “--”為化學(xué)鍵或不存在； X為化學(xué)鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q為1或2)； D環(huán)為碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代； R4和R5為碳上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；⒒腔?、甲酰基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被?、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R10-或雜環(huán)基-R11-；其中R4和R5彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R12在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代； R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； n為0-4；其中R4的取值可以相同或不同； m為0-4；其中R5的取值可以相同或不同； R12選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R12彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代； R9、R13和R17獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R10、R11、R14和R15獨(dú)立選自化學(xué)鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；⒓谆?、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；⒁一酋；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；，N-二基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?br> 所提供的還有下式IB的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R1可任選被1個(gè)或多個(gè)鹵素或環(huán)丙基在碳上取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R2可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代 R3自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R3可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代； “--”為化學(xué)鍵或不存在； D環(huán)為碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代； R4和R5為碳上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、磺基、甲?；?、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷?；趸-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R10-或雜環(huán)基-R11-；其中R4和R5彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R12在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代； R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； n為0-4；其中R4的取值可以相同或不同； m為0-4；其中R5的取值可以相同或不同； R12選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R12彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代； R9、R13和R17獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R10、R11、R14和R15獨(dú)立選自化學(xué)鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2NR21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒓谆酋；⒁一酋；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?。
所提供的還有下式IC的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R1可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或環(huán)丙基在碳上取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R2可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代； R3選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R3可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代； “--”為化學(xué)鍵或不存在； D環(huán)為雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代； R4和R5為碳上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、磺基、甲?；?、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；-(C1-4烷氧基)氨基甲?；′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、C1-4烷基磺?；被驶?、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R10-或雜環(huán)基-R11-；其中R4和R5彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R12在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代； R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； n為0-4；其中R4的取值可以相同或不同； m為0-4；其中R5的取值可以相同或不同； R12選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R12彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代； R9、R13和R17獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R10、R11、R14和R15獨(dú)立選自化學(xué)鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；?、乙基磺?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?。
所提供的還有下式ID的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R1可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或環(huán)丙基在碳上取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R2可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代； R3選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R3可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代； “--”為化學(xué)鍵或不存在； R4和R5為碳上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、磺基、甲酰基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；-(C1-4烷氧基)氨基甲?；′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺?；被驶?、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R10-或雜環(huán)基-R11-；其中R4和R5彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R12在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代； R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； n為0-4；其中R4的取值可以相同或不同； m為0-4；其中R5的取值可以相同或不同； R12選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被?、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R12彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代； R9、R13和R17獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；? R10、R11、R14和R15獨(dú)立選自化學(xué)鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺?；⒁一酋；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?。
所提供的還有下式IE的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R1可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或環(huán)丙基在碳上取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R2可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代； R3選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)和C3-6環(huán)烷基；其中R3可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代； “--”為化學(xué)鍵或不存在； R4、R5a和R5b為碳上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、磺基、甲?；㈦寤?、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷基磺?；被驶?、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R10-或雜環(huán)基-R11-；其中R4和R5彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R12在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代； R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； n為0-4；其中R4的取值可以相同或不同； m為0-4；其中R5的取值可以相同或不同； R12選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被?、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R12彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代； R9、R13和R17獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；? R10、R11、R14和R15獨(dú)立選自化學(xué)鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲磺?；?、乙基磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本發(fā)明還提供下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 (1)反-3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)苯甲酸乙酯； (2)順-3-(4-{[(3，4-2氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)苯甲酸乙酯； (3)3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-羥基環(huán)己基)苯甲酸乙酯； (4)5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己-1-烯-1-基)間苯二甲酸二甲酯； (5)反-3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)苯甲酸； (6)順-3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)苯甲酸； (7)3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-羥基環(huán)己基)苯甲酸； (8)5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己-1-烯-1-基)間苯二甲酸； (9)3-(反-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸； (10)3，4-二氯-N-(4-{3-[(甲氧基氨基)羰基]苯基}環(huán)己-3-烯-1-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； (11)3-((3，4-順)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸； (12)3-(反-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯； (13)3，4-二氯-N-(反-2-甲氧基-4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}環(huán)己-3-烯-1-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； (14)3，4-二氯-N-{反-2-甲氧基-4-[3-(嗎啉-4-基羰基)苯基]環(huán)己-3-烯-1-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； (15)3，4-二氯-N-{反-2-甲氧基-4-[3-(甲基磺?；?苯基]環(huán)己-3-烯-1-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺； (16)5-(4-{[(3，4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供抑制需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌DNA促旋酶的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。
本發(fā)明還提供式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染的藥物中的用途。
所提供的還有式I、式IA、式IB、式IC、式ID或式IE化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，該方法包括 方法a)對(duì)于W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物，使下式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物
式(II)中Ra為氰基，Rb為二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb獨(dú)立選自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起構(gòu)成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊環(huán)基； 方法b)對(duì)于W為-O-的式(I)化合物，使下式(III)的化合物
與下式(IV)的化合物反應(yīng)
方法c)對(duì)于W為-N(R6)-的式(I)化合物，使下式(V)的化合物
與式(IV)化合物或其活化酸衍生物反應(yīng)； 方法d)對(duì)于W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物，使L為可置換基團(tuán)的下式(VI)的化合物
與下式(VII)的化合物反應(yīng)
方法e)對(duì)于W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物，使M為有機(jī)金屬基團(tuán)的下式(VIII)的化合物
與下式(IX)的化合物反應(yīng)
其中L為可置換基團(tuán)； 方法f)對(duì)于A環(huán)為環(huán)己烯基的式(I)化合物，使下式(X)的化合物
與下式(XI)的化合物反應(yīng)
其中Y和Z之一為有機(jī)金屬基團(tuán)，另一個(gè)為可置換基團(tuán)； 方法g)對(duì)于A環(huán)為環(huán)己基的式(I)化合物，使A環(huán)為環(huán)己烯基的式(I)化合物還原； 方法h)對(duì)于A環(huán)為環(huán)己烯基的式(I)化合物，使下式(XII)的化合物脫水
且之后如有需要 i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物； ii)脫去任何保護(hù)基； iii)制成藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明詳述 本說明書中，術(shù)語(yǔ)烷基既包括直鏈烷基又包括支鏈烷基。例如，“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。然而，對(duì)于個(gè)別烷基如丙基，則僅特指直鏈的形式。類似的慣例適用于其它通用術(shù)語(yǔ)。
應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)任選的取代基選自一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)時(shí)，該定義包括選自一個(gè)規(guī)定基團(tuán)的所有取代基或者選自兩個(gè)或多個(gè)規(guī)定基團(tuán)的取代基。
“雜環(huán)基”為飽和、部分飽和或不飽和的含有4-12個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中除非另有說明，否則至少一個(gè)原子選自可以與碳或氮連接的氮、硫或氧，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換，環(huán)氮原子和/或環(huán)硫原子可任選被氧化成N-氧化物或S-氧化物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，“雜環(huán)基”為飽和、部分飽和或不飽和的含有5或6個(gè)原子的單環(huán)，其中除非另有說明，否則至少一個(gè)原子選自可以與碳或氮連接的氮、硫或氧，-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換，環(huán)硫原子可任選被氧化成S-氧化物。在本發(fā)明的又一方面，“雜環(huán)基”為與碳連接的不飽和單環(huán)，該環(huán)含有5或6個(gè)原子，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”的實(shí)例和合適的取值為嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“碳環(huán)基”為飽和、部分飽和或不飽和的含3-12個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)；其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換。特別是“碳環(huán)基”為含有5或6個(gè)原子的單環(huán)或含有9或10個(gè)原子的雙環(huán)?！疤辑h(huán)基”的合適取值包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或1-氧代茚滿基?！疤辑h(huán)基”的一個(gè)具體實(shí)例為苯基。
“C1-4烷酰基氧基”的一個(gè)實(shí)例為乙酰氧基?！癈1-4烷氧基羰基”的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C1-4烷氧基羰基氨基”的實(shí)例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基?！癈1-4烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷?；被钡膶?shí)例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基?！癈1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)”的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、甲磺酰基和乙基磺?；?。“C1-4烷?；钡膶?shí)例包括丙酰基和乙?；！癗-(C1-4烷基)氨基”的實(shí)例包括甲基氨基和乙基氨基?！癗，N-(C1-4烷基)2氨基”的實(shí)例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-4烯基”的實(shí)例為乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-4炔基”的實(shí)例為乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨磺?；钡膶?shí)例為N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺?；?。“N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；钡膶?shí)例為N，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-4烷基)氨基甲?；钡膶?shí)例為甲基氨基羰基和乙基氨基羰基?！癗，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；钡膶?shí)例為二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基?！癗-(C1-4烷氧基)氨基甲?；钡膶?shí)例為甲氧基氨基羰基和異丙氧基氨基羰基?！癗-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；钡膶?shí)例為N-甲基-N-甲氧基氨基羰基和N-甲基-N-乙氧基氨基羰基?！癈3-6環(huán)烷基”的實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基和環(huán)己基?！癗′-(C1-4烷基)脲基”的實(shí)例為N′-甲基脲基和N′-異丙基脲基?！癗′，N′-(C1-4烷基)2脲基”的實(shí)例為N′N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-異丙基脲基?！癗′(C1-4烷基)肼基羰基”的實(shí)例為N′-甲基肼基羰基和N′-異丙基肼基羰基?！癗′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基”的實(shí)例為N′N′-二甲基肼基羰基和N′-甲基-N′異丙基肼基羰基?！癈1-4烷基磺?；被钡膶?shí)例包括甲基磺酰基氨基、異丙基磺?；被褪宥』酋；被！癈1-4烷基磺酰基氨基羰基”的實(shí)例包括甲基磺?；被驶?、異丙基磺?；被驶褪宥』酋；被驶?。“C1-4烷基磺?；钡膶?shí)例包括甲基磺?；?、異丙基磺?；褪宥』酋；?。
式(I)化合物可形成穩(wěn)定的酸式鹽和堿式鹽，在這種情況下，給予作為鹽的化合物是合適的，藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)方法(例如下述方法)制備。
合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、α-甘油磷酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(較少選用的)氫溴酸鹽。與磷酸和硫酸形成的鹽也是合適的。另一方面，合適的鹽為堿鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、有機(jī)胺(例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基乙胺、三-(2-羥基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸(例如賴氨酸))鹽?？赡苡幸环N以上的陽(yáng)離子或陰離子，這取決于帶電官能團(tuán)的數(shù)目和陽(yáng)離子或陰離子的化合價(jià)。優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。
然而，為了在制備過程中促進(jìn)鹽的分離，不論藥學(xué)上是否可接受，優(yōu)選較不溶于所選溶劑的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明內(nèi)的式(I)化合物或其鹽會(huì)表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象，本說明書的圖示化學(xué)式可能僅代表一種可能的互變異構(gòu)體形式。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括抑制DNA促旋酶的任何互變異構(gòu)體形式，而且不僅僅局限于用于圖示化學(xué)式中的任一種互變異構(gòu)體形式。本說明書的圖示化學(xué)式可能僅代表一種可能的互變異構(gòu)形式，而且應(yīng)當(dāng)理解的是，本說明書包括圖中化合物所有可能的互變異構(gòu)形式，而不僅只是可能在本文中用圖表示的化合物形式。同樣也適用于化合物的命名。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，某些式(I)化合物含有不對(duì)稱取代的碳原子和/或硫原子，因此可以旋光體和外消旋體存在，并且能從中分離出來。某些化合物可具有多晶型現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括任何外消旋體、旋光體、多晶型物或立體異構(gòu)體或其混合物，這些形式具有用來抑制DAN促旋酶的性質(zhì)，如何制備旋光體以及如何通過下述標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試來測(cè)定對(duì)DNA促旋酶的抑制功效是本領(lǐng)域眾所周知的，旋光體的制備例如通過再結(jié)晶技術(shù)、用旋光原料合成、手性合成、酶拆分、生物轉(zhuǎn)化或用手性固定相的色譜法分離，來拆分外消旋體。
還應(yīng)當(dāng)理解的是，某些式(I)化合物及其鹽可以溶劑化形式以及非溶劑化形式存在，例如水合形式。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括所有這些抑制DNA促旋酶的溶劑化形式。
下面是本說明書所涉及的某些取代基和基團(tuán)具體適當(dāng)?shù)娜≈怠Ｖ灰媳疚乃龅娜魏味x和實(shí)施方案，便可使用這些取值。為避免疑惑，各個(gè)規(guī)定的種類表示本發(fā)明具體獨(dú)立的方面。
R1為C1-4烷基。
R1為甲基。
R2為鹵素。
R2為氯。
R3為鹵素。
R3為氯。
W為-O-。
W為-N(R6)-。
W為-NH-。
W為-C(R7)(R8)-。
A環(huán)為環(huán)己基，其中虛線鍵為單鍵。
A環(huán)為環(huán)己烯基，其中虛線鍵為雙鍵。
X為化學(xué)鍵。
X為-CH2-。
X為-C(O)-。
X為S(O)q-(其中q為1或2)。
D環(huán)為雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代； D環(huán)為吡啶基、苯并噻唑基、喹啉基、嘧啶基或噻唑基。
D環(huán)為碳環(huán)基。
D環(huán)為苯基。
R4為碳上的取代基，選自羥基或C1-4烷氧基。
R4為碳上的取代基，選自羥基或甲基。
R5為碳上的取代基，選自羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；被螂s環(huán)基-R11-；其中R11為-C(O)-。
R5為碳上的取代基，選自羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；被騿徇?R11-；其中R11為-C(O)-。
R5為碳上的取代基，選自羧基、N-(甲氧基)氨基甲?；?、甲磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲磺?；被騿徇驶?。
R6為氫。
R6為C1-4烷基。
n為0或1。
m為1或2；其中R5的取值可以相同或不同。
因此，本發(fā)明又一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為C1-4烷基； R2為鹵素； R3為鹵素； W為-N(R6)-； A環(huán)為環(huán)己基或環(huán)己烯基，其中虛線鍵為單鍵或雙鍵； X為化學(xué)鍵； D環(huán)為碳環(huán)基； R4為碳上的取代基，選自羥基或C1-4烷氧基； R5為碳上的取代基，選自羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；1-4烷基S(O)a(其中a為2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；被螂s環(huán)基-R11-；其中R11為-C(O)-； R6為氫； n為0或1； m為1或2；其中R5的取值可以相同或不同。
因此，本發(fā)明又一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為甲基； R2為氯； R3為氯； W為-NH-； A環(huán)為環(huán)己基或環(huán)己烯基，其中虛線鍵為單鍵或雙鍵； X為化學(xué)鍵； D環(huán)為苯基； R4為碳上的取代基，選自羥基或甲氧基； R5為碳上的取代基，選自羧基、N-(甲氧基)氨基甲酰基、甲磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲磺酰基氨基或嗎啉代羰基； n為0或1； m為1或2；其中R5的取值可以相同或不同。
本發(fā)明又一方面提供式I化合物，該化合物為下式IA的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、鹵素或C1-4烷基； R2選自氫、鹵素或C1-4烷基； R3選自氫、鹵素或C1-4烷基； “--”為化學(xué)鍵或不存在； X為化學(xué)鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q為1或2)； D環(huán)為碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代； R4和R5為碳上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、磺基、甲?；?、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；-(C1-4烷氧基)氨基甲?；′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R10-或雜環(huán)基-R11-；其中R4和R5彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R12在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代； R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； n為0-4；其中R4的取值可以相同或不同； m為0-4；其中R5的取值可以相同或不同； R12選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N,N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為0-2)、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-；其中R12彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代； R9、R13和R17獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R10、R11、R14和R15獨(dú)立選自化學(xué)鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺酰基、乙基磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?br> 本發(fā)明又一方面提供式IA化合物，該化合物為下式IB的化合物
其中 R4為碳上的取代基，選自羥基、C1-4烷氧基、羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為2)、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺?；被?；且 R5為碳上的取代基，選自羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；被螂s環(huán)基-C(O)-。
本發(fā)明又一方面提供式IB化合物，所述化合物為下式IC的化合物
其中 D環(huán)為雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代； 本發(fā)明又一方面提供式IC化合物，該化合物為下式ID的化合物
其中 R4為碳上的取代基，選自羥基、C1-4烷氧基、羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；1-4烷基S(O)a(其中a為2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；被螂s環(huán)基-R11-；其中R11為-C(O)-； R5為碳上的取代基，選自羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a(其中a為2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；被騿徇?C(O)-。
所提供的還有下式IE的化合物
其中 R5s選自羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a(其中a為2)、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；被騿徇?C(O)-；且 R5b為H或者如R5a中定義。
本發(fā)明的具體化合物為實(shí)施例中的化合物，各實(shí)施例提供本發(fā)明其它獨(dú)立的方面。在其它方面中，本發(fā)明還包含各實(shí)施例中的任何兩種或多種化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式(I)化合物，一個(gè)替代實(shí)施方案提供式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法。
因此，本發(fā)明還提供可以通過下列方法制備的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(其中各變量如上定義，除非另有說明) 方法a)對(duì)于W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；將下式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物
式(II)中Ra為氰基，Rb為二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb獨(dú)立選自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起構(gòu)成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊環(huán)基； 方法b)對(duì)于W為-O-的式(I)化合物；使下式(III)的化合物
與下式(IV)的化合物反應(yīng)
方法c)對(duì)于W為-N(R6)-的式(I)化合物；使下式(V)的化合物
與式(IV)的化合物或其活化酸衍生物反應(yīng)； 方法d)對(duì)于W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使L為可置換基團(tuán)的下式(VI)的化合物
與下式(VII)的化合物反應(yīng)
方法e)對(duì)于W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使M為有機(jī)金屬基團(tuán)的下式(VIII)的化合物
與下式(IX)的化合物反應(yīng)
其中L為可置換基團(tuán)； 方法f)對(duì)于A環(huán)為環(huán)己烯基的式(I)化合物；使下式(X)的化合物
與下式(XI)的化合物反應(yīng)
(XI) 其中Y和Z之一為有機(jī)金屬基團(tuán)，另一個(gè)為可置換基團(tuán)； 方法g)對(duì)于A環(huán)為環(huán)己基的式(I)化合物，使A環(huán)為環(huán)己烯基的式(I)化合物還原； 方法h)對(duì)于A環(huán)為環(huán)己烯基的式(I)化合物，使下式(XII)的化合物脫水
且之后如有需要 i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物； ii)脫去任何保護(hù)基； iii)制成藥學(xué)上可接受的鹽。
L為可置換基團(tuán)。L的合適取值包括鹵素(例如氯和溴)、五氟苯氧基和2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基。
M為有機(jī)金屬基團(tuán)，M的合適取值包括有機(jī)銅酸鹽(例如CuLi)、有機(jī)鋅Zn或格氏試劑(例如MgG，其中G為鹵素，例如氯)。
X和Y之一為有機(jī)金屬基團(tuán)，這個(gè)有機(jī)金屬基團(tuán)的合適取值包括有機(jī)硼酸鹽(例如B(ORa)，其中Ra為氫或C1-4烷基)、有機(jī)銅酸鹽(例如CuLi)、有機(jī)鋅Zn或格氏試劑(例如MgG，其中G為鹵素，例如氯)。
X和Y之一為可置換基團(tuán)，這一可置換基團(tuán)的合適取值包括鹵素(例如氯和溴)、甲苯磺?；蚣谆撬狨セ?。
下面是上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件 方法a)式(II)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(I)化合物 (i)其中Ra為氰基，Rb為二甲基氨基或二乙基氨基；室溫下，在堿(例如氫氧化鈉)存在下，在合適的溶劑(例如甲醇水溶液)中進(jìn)行。
(ii)其中或者Ra和Rb獨(dú)立選自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起構(gòu)成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊環(huán)基；溫度范圍從室溫至回流溫度，在例如汞鹽、銅鹽或銀鹽(例如Hg(ClO4)2、CuCl2或AgNO3/Ag2O)等試劑存在下，在合適的溶劑(例如甲醇、丙酮或乙醇)中進(jìn)行。
式(II)化合物可按照流程1制備
流程1 其中Pg為如下定義的羥基保護(hù)基；Y和Z之一為如上定義的有機(jī)金屬基團(tuán)，另一個(gè)為如上定義的可置換基團(tuán)；D為可置換基團(tuán)。D的合適取值包括鹵素(例如氯、溴和碘)、甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基。
羥基保護(hù)基的脫保護(hù)是本領(lǐng)域眾所周知的。以下將給出這類脫保護(hù)的實(shí)例。
FGI表示官能團(tuán)互變(Functional Group Interconversion)。在上述流程中，羥基和D基團(tuán)之間的這種轉(zhuǎn)化為本領(lǐng)域所熟知，并在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟練掌握之中。
式(IIa)和式(IId)化合物在文獻(xiàn)中有記載，或者可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法b)式(III)和式(IV)化合物可在偶合試劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺或EDC)存在下，在合適的溶劑(例如二氯甲烷、THF或乙醚)中一起反應(yīng)。
式(III)化合物可按照流程2制備
流程2 其中Pg為如下定義的羥基保護(hù)基；Y和Z之一為有機(jī)金屬基團(tuán)，另一個(gè)為如上定義的可置換基團(tuán)。
羥基保護(hù)基的脫保護(hù)是本領(lǐng)域眾所周知的。下面將給出這類脫保護(hù)的實(shí)例。
式(IIIa)和式(IV)化合物為市售化合物，或在文獻(xiàn)中有記載，或可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法c)式(V)和式(IV)化合物可在合適的偶合試劑存在下偶聯(lián)在一起。本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合試劑可以用作合適的偶合試劑，或者用例如羰基二咪唑和二環(huán)己基-碳二亞胺，任選在催化劑(例如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶)存在下，任選在堿(例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)存在下進(jìn)行。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。偶聯(lián)反應(yīng)可方便地在-40℃至40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
合適的活化酸衍生物包括?；u(例如?；?和活性酯(例如五氟苯酯)。該類型化合物與胺的反應(yīng)是本領(lǐng)域眾所周知的，例如它們可在堿(例如上述堿)存在下，在合適的溶劑(例如上述溶劑)中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可方便地在-40℃至40℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
式(V)化合物可按照流程3制備
流程3 其中Pg為如下定義的氨基保護(hù)基；Y和Z之一為有機(jī)金屬基團(tuán)，另一個(gè)為如上定義的可置換基團(tuán)。有經(jīng)驗(yàn)的讀者應(yīng)當(dāng)清楚，當(dāng)R6為氫時(shí)，這個(gè)氫還需要用合適的保護(hù)基予以保護(hù)。
氨基保護(hù)基的脫保護(hù)是本領(lǐng)域眾所周知的。下面將給出這類脫保護(hù)的實(shí)例。
式(Va)化合物為市售化合物，或在文獻(xiàn)中有記載，或可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法d)式(VI)和式(VII)化合物可在合適的溶劑(例如DCM或1，2-二氯乙烷)，任選在路易斯酸(Lewis acid)存在(例如AlCl3)時(shí)，在0℃-室溫下進(jìn)行反應(yīng)。
式(VI)化合物可按照流程4制備
流程4 其中RaOC(O)為酯基；Y和Z之一為有機(jī)金屬基團(tuán)，另一個(gè)為如上定義的可置換基團(tuán)。
Ra的合適取值包括C1-6烷基。Ra羧基保護(hù)基的脫保護(hù)可在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如酸水解或堿水解，例如下面給出的條件)下完成。
FGI表示官能團(tuán)互變。在上述流程中，酸基和-C(O)L基團(tuán)間的這類轉(zhuǎn)化是本領(lǐng)域眾所周知的，并且在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟練掌握之中。
式(VIa)和式(VII)化合物為市售化合物，或在文獻(xiàn)中有記載，或可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法e)式(VIII)和式(IX)化合物可以在合適的非質(zhì)子溶劑(例如THF或乙醚)中于-78℃-0℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
式(VIII)化合物可以在本領(lǐng)域已知標(biāo)準(zhǔn)條件下用式(IIc)化合物制備。例如M為有機(jī)亞銅試劑的這類化合物可以按照流程5制備
流程5 式(IX)化合物為市售化合物，或在文獻(xiàn)中有記載，或可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法f)式(X)和式(XI)化合物可以在合適的非質(zhì)子溶劑(例如THF或乙醚)中于-78℃-0℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
式(X)化合物可按照流程6制備
流程6 其中M為如上定義的有機(jī)金屬基團(tuán)。
式(Xa)、式(Xb)和式(XI)化合物為市售化合物，或在文獻(xiàn)中有記載，或可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法g)A環(huán)為環(huán)己烯基的式(I)化合物可在標(biāo)準(zhǔn)還原條件(例如鈀催化氫化)下還原。
方法h)式(XII)化合物可以在酸性條件(例如三氟乙酸或鹽酸)或在堿性條件(例如用氫氧化鈉等堿)下，在25℃-50℃的溫度范圍內(nèi)脫水。
式(XII)化合物可通過上述方法a)-e)之一制備。
用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備藥學(xué)上可接受的鹽的方法在普通有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員掌握之中。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明化合物中某些不同的環(huán)取代基可以通過標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入或者可在上述方法之前或緊接其后通過常規(guī)官能團(tuán)修飾產(chǎn)生，這些也包括在本發(fā)明的方法中。用于引入這類環(huán)取代基的試劑或是市售或用本領(lǐng)域已知方法制備。
向環(huán)內(nèi)引入取代基可使一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物。這些反應(yīng)和修飾包括例如通過以下方法引入取代基芳族取代反應(yīng)、取代基還原、取代基烷基化、取代基氧化、取代基酯化、取代基酰胺化、雜芳環(huán)形成。這些方法的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域公知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括引入醇鹽，重氮化反應(yīng)后引入巰基、醇基、鹵素。修飾的實(shí)例包括使烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員能夠應(yīng)用和修改上述參考文獻(xiàn)、本文隨附實(shí)施例以及本文實(shí)例中所包含和引用的資料以獲得必需的原料和產(chǎn)品。如果不是市售的，各方法(例如上述方法)中所必需的原料可以通過選自以下的方法制備標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)、類似于結(jié)構(gòu)上相似化合物已知的合成技術(shù)或者類似于上述方法或?qū)嵤├兴龇椒ǖ募夹g(shù)。值得注意的是，上述合成方法的許多原料是市售和/或在科技文獻(xiàn)中有大量記載，或者可以對(duì)科技文獻(xiàn)所報(bào)道的方法作改動(dòng)，用市售化合物制備。有關(guān)反應(yīng)條件和試劑的一般指導(dǎo)，讀者還可參閱Advanced Organic Chemistry，第4版，Jerry March，由John Wiley&Sons出版，1992。
應(yīng)當(dāng)理解的是，在本文提及的一些反應(yīng)中，可能需要保護(hù)化合物的任何敏感基團(tuán)。在需要保護(hù)的情形下，合適的保護(hù)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?？梢勒諛?biāo)準(zhǔn)規(guī)程使用常規(guī)保護(hù)基(例如參見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。
羥基合適的保護(hù)基的實(shí)例為例如酰基(例如烷?；?例如乙酰基)、芳?；?例如苯甲酰基))、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)或芳基甲基(例如芐基)。以上保護(hù)基的脫保護(hù)條件必然隨所選擇的保護(hù)基而變化。因此，例如?；?例如烷?；蚍减；?可用例如合適的堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解脫去?；蛘呒坠柰榛?例如三甲基甲硅烷基)，例如可以通過氟化物或通過酸的水溶液脫去；或者芳基甲基(例如芐基)可通過例如在催化劑(例如鈀/碳)存在下氫化脫去。
氨基合適的保護(hù)基為例如?；缤轷；?例如乙?；?、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基)或芳?；?例如苯甲?；?。以上保護(hù)基的脫保護(hù)條件必然隨所選擇的保護(hù)基而變化。因此，例如?；?例如烷?；蛲檠趸驶?或芳?；赏ㄟ^例如用合適的堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解脫去。或者?；缡宥⊙趸驶赏ㄟ^例如用合適的酸(如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理脫去，芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基)可通過例如用催化劑(例如鈀/碳)氫化脫去或者用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)處理脫去。伯氨基合適的選擇性保護(hù)基是例如鄰苯二甲?；捎猛榛?例如二甲氨基丙胺或2-羥基乙胺)或者用肼處理脫去。
羧基合適的保護(hù)基為例如酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基(可以用例如氫氧化鈉等堿水解脫去)，或例如叔丁基(可以通過例如用酸，例如三氟乙酸等有機(jī)酸處理脫去)，或例如芐基(可以用例如鈀/碳等催化劑氫化脫去)。
保護(hù)基可以在任何方便的合成階段，用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)脫去，或者也可以在稍后的反應(yīng)步驟或后處理中脫去。
如果需要本發(fā)明化合物的旋光體，則可通過以下方法獲得用旋光原料(例如通過合適反應(yīng)步驟的不對(duì)稱引入而制備)實(shí)施上述任一種方法、或通過用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分化合物或中間體的外消旋體、或通過色譜法分離非對(duì)映體(如果產(chǎn)生的話)。還可以用酶技術(shù)制備旋光性化合物和/或中間體。
同樣，如果需要本發(fā)明化合物純的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)，則可通過以下方法獲得用純的區(qū)域異構(gòu)體作為原料實(shí)施上述任一方法、或者用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分區(qū)域異構(gòu)體或中間體的混合物。
酶功效測(cè)試方法 用基于鉬酸銨/孔雀石綠的磷酸檢測(cè)實(shí)驗(yàn)(Lanzetta，P.A.，L. J.Alvarez，P.S.Reinach和O.A.Candia，1979，10095-97)，測(cè)試化合物對(duì)GyrB ATP酶活性的抑制。實(shí)驗(yàn)在多孔板中進(jìn)行，100μl反應(yīng)液中含有50mM TRIS緩沖液(pH7.5)、75mM乙酸銨、5.5mM氯化鎂、0.5mM乙二胺四乙酸、5％甘油、1mM 1，4-二硫-DL-蘇糖醇、200nM牛血清白蛋白、16μg/ml已剪切鮭精DNA、4nM大腸桿菌(E.coli)GyrA、4nM大腸桿菌GyrB、250μM ATP和化合物的二甲亞砜溶液。反應(yīng)物用150μl含有1.2mM孔雀石綠鹽酸鹽、8.5mM鉬酸銨四水合物和1M鹽酸的鉬酸銨/孔雀石綠檢測(cè)試劑猝滅。將各板用讀板儀在625 nm下讀取吸光度，用含二甲亞砜(2％)的反應(yīng)液為0％抑制對(duì)照，含新生霉素(2μM)的反應(yīng)液為100％抑制對(duì)照，計(jì)算抑制的百分比值。測(cè)試化合物對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶IV ATP酶活性的抑制，方法如GyrB測(cè)試法，只是100μl反應(yīng)液中含有20mM TRIS緩沖液(pH 8)、50mM乙酸銨、8mM氯化鎂、5％甘油、5mM 1，4-二硫-DL-蘇糖醇、0.005％Brij-35、5μg/ml已剪切鮭精DNA、10nM大腸桿菌GyrA、10nM大腸桿菌GyrB、160μM ATP和化合物的二甲亞砜溶液。用10個(gè)不同的化合物濃度進(jìn)行反應(yīng)測(cè)定IC50，根據(jù)IC50測(cè)定值得出化合物功效。
實(shí)施例化合物的IC50一般＜20μg/ml。
細(xì)菌易感性測(cè)試方法 通過在液體培養(yǎng)基的易感性測(cè)定來測(cè)試化合物的抗微生物活性。將化合物溶于二甲亞砜中，在易感性實(shí)驗(yàn)的10個(gè)雙倍稀釋液中測(cè)試。使實(shí)驗(yàn)所用生物在合適的瓊脂培養(yǎng)基中生長(zhǎng)過夜，然后懸浮在適于生物生長(zhǎng)的液體培養(yǎng)基中。懸液為0.5 McFarland，另按1/10稀釋成相同的液體培養(yǎng)基，以制備100μl的最終生物懸液。各板在合適條件下于37℃孵育24小時(shí)后，讀板。最低抑制濃度(MinimumInhibitory Concentration)確定為能夠減少生長(zhǎng)80％以上的最低藥物濃度。
實(shí)施例16對(duì)肺炎鏈球菌的MIC為1μg/ml。下表給出其它實(shí)施例的MIC。
本發(fā)明的又一個(gè)特征是提供在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的又一個(gè)特征是提供抑制需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的又一個(gè)特征是提供治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的又一個(gè)特征是式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。藥物適宜為抗菌藥。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于抑制溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的藥物中的用途。
因此，本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染的藥物中的用途。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于抑制溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。
因此，本發(fā)明的又一個(gè)方面提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染。
為了應(yīng)用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(本文以下涉及藥物組合物“本發(fā)明的化合物”)治療性(包括預(yù)防性)治療哺乳動(dòng)物(包括人)，特別是治療感染，通常按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)規(guī)程制成藥物組合物。
因此，另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，該組合物包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供藥物組合物，該組合物包含如上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，以用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供提供藥物組合物，該組合物包含如上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，以用于抑制溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供提供藥物組合物，該組合物包含如上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，以用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染。
為了應(yīng)用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(本文以下涉及藥物組合物“本發(fā)明(的)化合物”)治療性(包括預(yù)防性)治療哺乳動(dòng)物(包括人)，特別是治療感染，通常按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)規(guī)程制成藥物組合物。
因此，另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，該組合物包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供藥物組合物，該組合物包含如上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，以用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供藥物組合物，該組合物包含如上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，以用于抑制溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌DNA促旋酶。
本發(fā)明的又一個(gè)方面提供提供藥物組合物，該組合物包含如上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，以用于治療溫血?jiǎng)游?例如人)的細(xì)菌感染。
本發(fā)明組合物可以為適用于口服的形式(例如作為片劑、錠劑、硬質(zhì)膠囊劑或軟質(zhì)膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)；適用于局部應(yīng)用的形式(例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或水性或油性溶液劑或混懸劑)；適用于經(jīng)吸入法給藥的形式(例如作為微細(xì)粉劑或液體氣霧劑)；適用于經(jīng)吹入法給藥的形式(例如作為微細(xì)粉劑)；或適用于胃腸外給藥的形式(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶液劑，或者作為用于直腸給藥的栓劑)。
可以通過常規(guī)方法，采用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥用賦形劑，獲得本發(fā)明的組合物。因此，口服用組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
用于片劑劑型的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；成粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合劑例如淀粉；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和抗氧化劑例如抗壞血酸。片劑劑型可以不包衣或包衣，以調(diào)節(jié)片劑在胃腸道中的崩解和隨后活性成分的吸收，或者以改進(jìn)片劑的穩(wěn)定性和/或外觀，在這兩種情況下，采用常規(guī)包衣劑和本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行。
口服用組合物可以是硬質(zhì)膠囊劑的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者可以是軟質(zhì)膠囊劑的形式，其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性混懸劑一般含有微細(xì)粉形式的活性成分以及一種或多種以下的成分懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤(rùn)劑例如卵磷脂或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯失水山梨醇單油酸酯)。水性混懸劑還可含有一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中制備。油性混懸劑還可含有增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。還可加入甜味劑(例如上述甜味劑)和矯味劑，以提供適口的口服制劑。這些組合物還可以加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)以便保存。
適于通過加入水制備水性混懸劑的可分散粉劑和顆粒劑一般含有活性成分以及分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑的實(shí)例同上。還可存在其它賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳劑的形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或任何這些油的混合物。合適的乳化劑可為例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯樹膠或西黃蓍膠)、天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如失水山梨醇單油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。乳劑還可含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)制備，還可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
藥物組合物還可為無菌注射用水性混懸劑或油性混懸劑的形式，可按照已知方法用一種或多種上面提及的合適的分散劑或濕潤(rùn)劑及懸浮劑制備。無菌注射用制劑還可為無菌注射用溶液劑或混懸劑以及胃腸外可接受的無毒稀釋劑或溶劑，例如1，3-丁二醇溶液。
通過吸入法給藥的組合物可以為常規(guī)壓縮氣霧劑的形式，使得活性成分分散為含有微細(xì)固體的氣霧劑或液滴?？梢允褂贸Ｓ玫臍忪F劑拋射劑(例如可揮發(fā)的氟化烴或烴)，氣霧劑裝置便于設(shè)計(jì)成使活性成分定量分散。
有關(guān)制劑其它的資料，讀者可參閱Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，第25章，第2節(jié)(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990)。
與一種或多種賦形劑混合制備單一劑型的活性成分的用量，將必定隨受治療宿主和具體給藥途徑而變化。例如，人用口服制劑一般含有例如0.5mg至2g活性成分以及常規(guī)適量的賦形劑，所述賦形劑的用量可以占總組合物的約5％至約98％(重量)。單位劑型一般含有約1mg至約500mg活性成分。有關(guān)給藥途徑和劑量方案的其它資料，讀者可參閱Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，第25章，第3節(jié)(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990。
除本發(fā)明的化合物以外，本發(fā)明的藥物組合物還可含有一種或多種選自其它已知在臨床上有用的抗菌藥(例如大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類或氨基糖苷類)和/或其它抗感染藥(例如抗真菌藥三唑或兩性霉素)等藥物，或者還可與上述這些藥物共同(同時(shí)、序貫或單獨(dú))給予。這類藥物可包括碳青霉烯類(例如美羅培南或亞胺培南)以強(qiáng)化治療功效。本發(fā)明的化合物還可含有殺菌/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability-increasing(BPI))制品或流出泵抑制劑(effluxpump inhibitor)，或者與上述成分共同給予，以改進(jìn)對(duì)革蘭氏陰性菌的活性，克服細(xì)菌對(duì)抗菌藥的抗藥性。
如上所述，特定疾病所需的治療性或預(yù)防性治療劑量大小的變化將取決于受治療宿主、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選采用的日劑量范圍為1-50mg/kg。然而，日劑量必然隨受治療宿主、具體的給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。因此，可由負(fù)責(zé)治療任何具體患者的醫(yī)師確定最佳劑量。
除治療藥物的用途外，式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽也可在體外和體內(nèi)測(cè)試體系的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具，用于評(píng)價(jià)DNA促旋酶抑制劑對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的作用，是尋找新型治療藥物的組成部分。
除此以外，還可應(yīng)用本文所述本發(fā)明化合物的藥物組合物、工藝過程、方法、用途和藥物制備性質(zhì)、替代和具體的實(shí)施方案。
實(shí)施例 現(xiàn)在通過下列非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，除非另有說明，否則 (i)溫度單位為攝氏度(℃)；在室溫或環(huán)境溫度(即18-25℃)下進(jìn)行操作； (ii)有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥；在高達(dá)60℃的浴溫下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30毫米汞柱)蒸發(fā)溶劑； (iii)一般來講，反應(yīng)進(jìn)程用TLC跟蹤，所給出的反應(yīng)時(shí)間僅是示例性的； (iv)最終產(chǎn)物具有符合要求的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜數(shù)據(jù)和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)； (v)所給出的產(chǎn)率僅是示例性的，不一定是通過最佳工藝過程獲得的；如果需要更多物質(zhì)，則重復(fù)進(jìn)行制備； (vi)當(dāng)給出的NMR數(shù)據(jù)為主要特征質(zhì)子的δ值形式時(shí)，以相對(duì)于四甲基硅烷(TMS)內(nèi)標(biāo)的百萬(wàn)分之幾(ppm)給出，除非另有說明，否則就用全氘二甲亞砜(DMSO-d6)作溶劑在300MHz進(jìn)行測(cè)定； (vii)各種化學(xué)符號(hào)具有其常用含義；使用SI單位和符號(hào)； (viii)溶劑比為體積體積(v/v)； (ix)質(zhì)譜操作中采用70電子伏特的電子能，化學(xué)電離(CI)模式，使用直接暴露探頭；其中所述電離通過電子碰撞(EI)、快速原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)實(shí)現(xiàn)；給出了m/z值；一般來說，僅報(bào)告指示母體質(zhì)量的離子；除非另有說明，否則給出的質(zhì)量離子為(M+H)+； (x)當(dāng)指出某個(gè)合成類似于前面實(shí)施例介紹的合成時(shí)，各原料用量的毫摩爾比與前面實(shí)施例使用的毫摩爾比相同； (xi)使用下列縮寫詞 THF四氫呋喃； HOBt 1-羥基苯并三唑； EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺； TFA三氟乙酸； DCM二氯甲烷； DMFN，N-二甲基甲酰胺； DMSO 二甲亞砜。
實(shí)施例1 反-3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)苯甲酸乙酯 向反-3-(4-氨基環(huán)己基)苯甲酸乙酯(中間體12；280mg，0.911mmol)、3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(中間體28；172mg，0.911)、HOBt(123mg，0.911mmol)和N-甲基嗎啉(0.5ml，4.56mmol)的二氯甲烷(5ml)攪拌溶液中加入EDC(314mg，1.64mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在DCM與水之間分配。有機(jī)相用1N HCl、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮。粗制殘余物用快速柱色譜法純化(1.5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(117mg，30％)。NMR1.32(t，3H)，1.51(m，4H)，1.83(brd，2H)，1.99(brd，2H)，2.13-2.30(m，4H)，2.63(m，2H)，3.84(m，1H)，4.31(q，2H)，7.14(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.70-7.94(m，2H)，11.99(br s，1H)；MS m/z 423，425。
實(shí)施例2-4 下列化合物用3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(中間體28)和規(guī)定的原料(SM)通過實(shí)施例1的方法制備。
實(shí)施例5 反-3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)苯甲酸 向反-3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)苯甲酸乙酯(實(shí)施例1；90mg，0.213mmol)的2∶1∶1 THF/乙醇/水(6ml)的攪拌溶液中加入氫氧化鋰(11mg，0.255mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在乙酸乙酯和水之間分配。加入10％HCl使水層酸化至pH3。通過過濾收集所產(chǎn)生的固體，得到標(biāo)題化合物(36mg，43％)。NMR1.31-1.72(m，4H)，1.88(brd，2H)，2.01(brd，2H)，2.18(s，3H)，2.61(t，1H)，3.85(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.42(t，1H)，7.46-7.63(m，1H)，7.64-7.93(m，2H)，12.00(s，1H)，12.92(br s，1H)；MSm/z396，398。
實(shí)施例6-8 下列化合物用規(guī)定的原料(SM)通過實(shí)施例5的方法制備。
實(shí)施例10 3，4-二氯-N-(4-{3-[(甲氧基氨基)羰基]苯基}環(huán)己-3-烯-1-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺 向5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸(實(shí)施例16；37mg，0.09mmol)、O-甲基羥胺鹽酸鹽(6mg，0.09mmol)、HOBt(12mg，0.09mmol)和N-甲基嗎啉(0.3ml，0.27mmol)的DCM(3ml)溶液中加入EDC(31mg，0.16mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)相用1N HCl、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(19mg，48％)。NMR1.61-1.82(m，4H)，2.07-2.10(m，4H)，2.24(s，3H)，3.77(s，3H)，4.16(m，1H)，7.35(d，1H)，7.47-7.55(m，1H)，7.63(d，1H)，7.74(d，1H)，7.97(s，1H)，11.80(s，1H)，12.11(s，1H)；MSm/z 441，443。
實(shí)施例11 3-((3，4-順)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸 將N-[(1，2)-順-4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-基]-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(中間體26；100mg，0.262mmol)、(3-乙氧基羰基苯基)硼酸(61mg，0.31mmol)、PS-PPh3-Pd(樹脂，0.11mmol/g，240mg，0.026mmol)和碳酸鉀(127mg，0.92mmol)懸浮于密封管的DME/EtOH/H2O混合物(2∶2∶1，4ml)中。反應(yīng)混合物在微波條件下加熱至150℃，冷卻到室溫后過濾。濾餅用乙酸乙酯(10ml)和水(5ml)洗滌，合并的水層用2MHCl酸化至pH2，并用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，合并的有機(jī)層經(jīng)干燥，真空濃縮，用柱色譜法純化(5％-15％梯度，MeOH/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(6mg，灰白色固體)。M.p.255℃。NMR1.87(m，2H)，2.19(s，3H)，2.51(m，2H)，3.42(s，3H)，4.05(m，1H)，4.27(m，1H)，6.31(m，1H)，7.12(d，1H)，7.50(t，1H)，7.78(d，1H)，7.85(d，1H)，7.98(s，1H)，12.17(br s，1H)，13.05(br s，1H)。對(duì)于C20H20Cl2N2O4，MS(ESN)423.24(M-)。
實(shí)施例12-15 下列化合物用規(guī)定的原料(SM)通過實(shí)施例11的方法制備。
實(shí)施例16 5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸 向3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-羥基環(huán)己基)苯甲酸(實(shí)施例7；40mg，0.972mmol)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，用水稀釋，通過過濾收集成所形成的固體，得到標(biāo)題化合物(25mg，60％)。NMR1.83(m，2H)，1.98(m，2H)，2.09-2.36(m，5H)，4.10(m，1H)，6.19(s，1H)，7.24(d，1H)，7.47(t，1H)，7.70(d，1H)，7.82(d，1H)，7.97(s，1H)，12.03(s，1H)；MS m/z 394，396。
原料的制備 中間體1 3-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸乙酯 向3-碘苯甲酸乙酯(3.31g，12.00mmol的THF(17ml)溶液(-20℃(干冰，2-丙醇))中，緩慢加入2-丙基氯化鎂(6.18ml，2.0M的THF溶液，12.36mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(1.50g，9.60mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至0℃，并攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨中分配。有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。粗制殘余物用快速柱色譜法純化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(1.05g，36％)。NMR(CDCl3)1.79(m，1H)，1.40(t，3H)，1.79(m，1H)，2.01(m，2H)，2.18(m，1H)，2.52(m，2H)，4.00(m，2H)，4.04(s，4H)，4.38(q，2H)，7.41(t，1H)，7.93(m，1H)，7.96(dt，1H)，8.21(t，1H)。
中間體2 下列化合物用規(guī)定的原料通過中間體1的方法制備。
中間體3 3-(4-氧代環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯 向0℃的3-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸乙酯(中間體1；1.05g，3.43mmol)溶液中緩慢加入TFA(10ml)。移開冰浴，將反應(yīng)混合物加熱至40℃20分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在氯仿和水之間分配。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗制殘余物用快速柱色譜法純化(1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(395mg，50％)。NMR(CDCl3)1.37(t，3H)，2.77(m，2H)，2.98(m，2H)，3.33(m，2H)，4.42(q，2H)，6.34(s，1H)，7.43(t，1H)，7.72(d，1H)，7.98(d，1H)，8.23(s，1H)。
中間體4 下列化合物用規(guī)定的原料通過中間體3的方法制備。
中間體5 3-(4-羥基環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯 向3-(4-氧代環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯(中間體3；487mg，2.10mmol)的2-丙醇(5ml)溶液中加入硼氫化鈉(87mg，2.31mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入甲醇，減壓濃縮。粗制殘余物用快速柱色譜法純化(2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(236mg，48％)。NMR(CDCl3)1.40(t，3H)，1.88(m，1H)，2.04(m，1H)，2.26(m，1H)，2.58(m，3H)，4.09(m，1H)，4.39(q，2H)，6.07(s，1H)，7.38(t，1H)，7.55(d，1H)，7.91(d，1H)，8.06(s，1H)。
中間體6 下列化合物用規(guī)定的原料通過中間體5的方法制備。
中間體7和中間體8 順-3-(4-羥基環(huán)己基)苯甲酸乙酯和反-3-(4-羥基環(huán)己基)苯甲酸乙酯 將3-(4-羥基環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯(中間體5；236mg，1.00mmol)、甲酸銨(635mg，10.00mmol)和10％Pd/C(10mg)的乙醇(10ml)混合物加熱至50℃1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾后減壓濃縮。粗制殘余物用快速柱色譜法純化(1.5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到順-3-(4-羥基環(huán)己基)苯甲酸乙酯(100mg，42％)和反-3-(4-羥基環(huán)己基)苯甲酸乙酯(57mg，25％)。
順-3-(4-羥基環(huán)己基)苯甲酸乙酯NMR(CDCl3)1.40(t，3H)，1.70(m，4H)，1.91(m，4H)，2.61(dt，1H)，4.15(m，1H)，4.37(q，2H)，7.45-7.36(m，3H)，7.88(d，1H)，7.93(s，1H)。
反-3-(4-羥基環(huán)己基)苯甲酸乙酯NMR(CDCl3)2.14(br d，2H)，2.57(dt，1H)，3.73(dt，1H)，4.37(q，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.89-7.86(m，2H)。
中間體9 反-3-(4-疊氮基環(huán)己基)苯甲酸乙酯 向順-3-(4-羥基環(huán)己基)苯甲酸乙酯(中間體7；318mg，1.29mmol)、DCM(5ml)和吡啶(0.15ml)的溶液(0℃)中加入甲磺酰氯(0.14ml，1.81mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后在DCM和1N HCl之間分配。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗制殘余物溶于DMSO(3ml)中，用四丁基硫酸氫銨(219mg，0.65mmol)和疊氮化鈉(252mg，3.87mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至50℃72小時(shí)。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗制殘余物用快速柱色譜法純化(1.5∶1己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(251mg，71％)。NMR(CDCl3)1.29-1.46(m，3H)，1.46-1.72(m，4H)，1.91-2.09(m，2H)，2.08-2.25(m，2H)，2.46-2.69(m，1H)，3.26-3.50(m，1H)，4.38(q，2H)，7.32-7.50(m，2H)，7.80-7.97(m，2H)。
中間體10-11 下列化合物用規(guī)定的原料通過中間體9的方法制備。
中間體12 反-3-(4-氨基環(huán)己基)苯甲酸乙酯 使反-3-(4-疊氮基環(huán)己基)苯甲酸乙酯(中間體9；251mg，0.912mmol)、10％Pd/C(25mg)和乙酸(0.5ml)的乙醇(5ml)混合物在40psi的氫氣氛下振蕩30小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(274mg，98％)。NMR(CDCl3)1.40(m，5H)，1.60(m，2H)，1.98(m，2H)，2.02(m，2H)，2.60(m，1H)，3.09(m，1H)，4.37(q，2H)，6.41(br s，2H)，7.37(m，2H)，7.87(m，2H)。
中間體13 下列化合物用規(guī)定的原料通過中間體12的方法制備。
中間體14 3-(1-羥基-4-氧代環(huán)己基)苯甲酸乙酯 3-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸乙酯(中間體1；1.51g，4.93mmol)的乙醇(10ml)溶液用10％HCl(5ml)處理。將反應(yīng)混合物攪拌3天，然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.0g，77％)。NMR(CDCl3)1.38(t，3H)，1.56-1.88(m，2H)，2.34-2.46(m，4H)，2.88-3.02(m，2H)，4.43(q，2H)，7.43(m，1H)，7.78(m，1H)，7.99(m，1H)，8.24(m，1H)。
中間體15 3-4-氨基-1-羥基環(huán)己基)苯甲酸乙酯 向3-(1-羥基-4-氧代環(huán)己基)苯甲酸乙酯(中間體14；1.0g，3.81mmol)的甲醇(9ml)溶液中加入甲酸銨(2.4g，38.12mmol)和水(1ml)。將混合物攪拌10分鐘后加入10％Pd/C(400mg)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，經(jīng)硅藻土過濾后減壓濃縮。粗制殘余物用快速柱色譜法純化(9∶1∶0.1氯仿/甲醇/濃氫氧化銨)，得到標(biāo)題化合物(312mg，31％)。NMR(CDCl3)1.40(t，3H)，1.65-1.72(m，4H)，2.02-2.07(m，2H)，2.32-2.43(m，2H)，3.16-3.20(m，1H)，4.40(q，2H)，7.41-7.46(m，1H)，7.75(d，1H)，7.95(d，1H)，8.22(s，1H)；MS m/z 264。
中間體16 3-(4-氨基環(huán)己基)苯甲酸乙酯 向5-(4-疊氮基環(huán)己基)間苯二甲酸二甲酯(中間體10；170mg，0.536mmol)、THF(15ml)、水(1.5ml)和2N氫氧化鈉(0.1ml)的溶液(0℃)中加入三甲基膦(0.75ml1M的THF溶液，0.749mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。使粗制殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗制殘余物溶于甲醇中，加入HCl的乙醚溶液。過濾收集所形成的固體，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(56mg，31％)。MSm/z 340。
中間體17 乙酸4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-基酯 0℃下，向氫化鈉(484mg，20.16mmol)的無水DMF(20ml)懸浮液中加入正四丁基溴化銨(542mg，1.68mmol)和碘甲烷(4.78g，33.6mmol)。所得混合物經(jīng)滴加乙酸(1，2-反-)4-溴-2-羥基環(huán)己-3-烯-1-基酯(3.95g，16.8mmol)(Aust.J. Chem.，1991，44，939-950)的DMF(10ml)溶液處理，然后，將混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，然后保存在4℃冰箱中過夜。用NH4Cl飽和水溶液(10ml)使之猝滅，在0℃下，將所得混合物倒入5％HCl溶液(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，干燥并濃縮，用快速柱色譜法純化(50％DCM的己烷溶液)，得到標(biāo)題化合物(非對(duì)映體混合物，2.17g，黃色油狀物)。NMR(CDCl3)(非對(duì)映體)1.82(m，2H)，2.08(m，2H)，2.08(s，3H)，2.12(s，3H)，2.54(m，2x 2H)，3.43(s，2 x 3H)，3.72(m，1H)，3.86(m，1H)，5.12(m，1H)，5.15(m，1H)，6.11(m，1H)，6.13(m，1H)。
中間體18和中間體19 (1，2-反)-4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-醇和(1，2-順)-4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-醇 將乙酸4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-基酯(中間體17；2.15g，8.64mmol)溶于THF/MeOH(1∶1；20ml)中，然后使之冷卻至0℃。加入1N氫氧化鈉(17.2ml)中，將所得混合物在0℃下攪拌20分鐘后，加入5％HCl(10ml)，混合物用乙酸乙酯(30ml×2)萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌并干燥，濃縮得到油狀物。該粗制樣品再用快速柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷/DCM，1∶5∶2)，得到兩種非對(duì)映體，相對(duì)構(gòu)象通過NOE質(zhì)子NMR實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)，極性較小的一個(gè)為順式異構(gòu)體(551mg)，而另一個(gè)則是相應(yīng)的反式異構(gòu)體(460mg)。
(1，2-反)-4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-醇NMR(CDCl3)1.80(m，1H)，1.99(m，1H)，2.30(m，1H)，2.55(m，2H)，3.44(s，3H)，3.67(m，1H)，3.77(m，1H)，6.08(m，1H)。
(1，2-順)-4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-醇NMR(CDCl3)1.78(m，1H)，2.00(m，1H)，2.42(m，2H)，2.63(m，1H)，3.46(s，3H)，3.72(m，1H)，3.97(m，1H)，6.10(m，1H)。
中間體20 甲磺酸(1，2-反)-4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-基酯 將(1，2-反)-4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-醇(中間體18；460mg，2.22mmol)溶于無水DCM(10ml)中，使之冷卻至0℃，用甲烷磺酰氯(382mg，3.33mmol)和三乙胺(448mg，4.44mmol)一起處理。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后升溫至室溫，再攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(25ml)稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥濃縮，得到油狀物，為所需產(chǎn)物。未測(cè)定產(chǎn)物的重量，且無需進(jìn)一步純化可直接用于下一步驟。NMR(CDCl3)1.80(m，1H)，1.99(m，1H)，2.30(m，1H)，2.55(m，2H)，3.44(s，3H)，3.67(m，1H)，3.77(m，1H)，6.08(m，1H)。
中間體21 下列化合物用規(guī)定的原料通過中間體20的方法制備。
中間體22 (1，6-順)-6-疊氮基-3-溴環(huán)己-2-烯-1-基甲醚 將甲磺酸(1，2-反)-4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-基酯(中間體20；粗產(chǎn)物)溶于二甲亞砜(5ml)中，用疊氮化鈉(519mg，7.98mmol)處理，在65℃下攪拌10天。盡管反應(yīng)仍未完成，但使之冷卻至室溫，用DCM(30ml)稀釋，用水和鹽水洗滌，收集有機(jī)層并干燥。然后用柱色譜法純化(乙酸乙酯/己烷/DCM，1∶2∶4)，得到所需產(chǎn)物(1 57mg，油狀物)。NMR(CDCl3)1.85(m，1H)，2.13(m，1H)，2.50(m，1H)，2.62(m，1H)，3.49(s，3H)，3.67(m，1H)，3.85(m，1H)，6.16(m，1H)。
中間體23 下列化合物用規(guī)定的原料通過中間體22的方法制備。
中間體24 (1，2-順)-4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-胺 向(1，6-順)-6-疊氮基-3-溴環(huán)己-2-烯-1-基甲醚(中間體22；157mg，0.68mmol)的THF/H2溶液(12∶1，13ml)中，加入2M氫氧化鈉(0.5ml)，使混合物冷卻至0℃，然后加入三甲基膦(77mg，1.02mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌，使之升溫至室溫，并攪拌過夜。加入DCM(50ml)，將混合物攪拌5分鐘，水層用DCM(2×20ml)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(127mg，油狀物)。NMR(CDCl3)1.70(m，1H)，1.87(m，1H)，2.50(m，2H)，3.05(m，1H)，3.42(s，3H)，3.63(m，1H)，6.17(m，1H)。
中間體25 下列化合物用規(guī)定的原料通過中間體24的方法制備。
中間體26 N-[(1，2)-順-4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-基]-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺 (1，2-順)-4-溴-2-甲氧基環(huán)己-3-烯-1-胺(中間體24；125mg，0.61mmol)、5-甲基-3，4-二氯吡咯基(pyrolyl)甲酸(141mg，0.73mmol)、HOBt(262mg，1.94mmol)和N-甲基-嗎啉(21 6mg，2.14mmol)與無水DCM(10ml)混合并冷卻至0℃。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(175mg，0.92mmol)，將混合物攪拌10分鐘。加入3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(中間體28；125mg，0.61mmol)，將混合物攪拌過夜，用50ml DCM稀釋，用5％HCl和鹽水洗滌。有機(jī)相經(jīng)干燥并真空濃縮。將殘余物溶于DCM(6ml)中，加熱，加入己烷，過濾和收集所得沉淀，為所需產(chǎn)物(220mg)。NMR(CDCl3)1.87(m，1H)，2.04(m，1H)，2.26(s，3H)，2.59(m，2H)，3.45(s，3H)，3.73(m，1H)，4.28(m，1H)，6.31(m，1H)，7.27(m，1H)，9.83(br，1H)。對(duì)于C14H15Cl2N2O2Br，MS(ESN)381.16(M-1)。
中間體27 下列化合物用規(guī)定的原料通過中間體26的方法制備。
中間體28 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 將3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體29，7.765g，0.03496mol)溶于MeOH(80ml)和DCM(10ml)中，緩慢加入到70℃的2N LiOH溶液(105ml，0.21mol)中。2小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后置于冰浴中，之后用2N HCl使之酸化。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，過濾紫色固體，用水洗滌，過夜凍干，得到4.314g(0.0222mol，收率64％)所需產(chǎn)物。NMR2.17(s，3H)；對(duì)于C6H5Cl2NO2，MS(ES-)192.13，194.13(M-H)-。
中間體29 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 使5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體30；7.00g，0.0457mol)的四氯甲烷(30ml)溶液在氮?dú)夥障吕鋮s至0℃。用針刺穿儀器上所用的橡膠隔膜，然后在25分鐘內(nèi)滴加SO2Cl2(7.8ml，0.096mol)。1小時(shí)內(nèi)，反應(yīng)混合物形成漿狀物。固體用吸濾器收集，用冷的四氯甲烷洗滌，真空干燥過夜，得到標(biāo)題產(chǎn)物(7.84g，0.0353mol，收率77％，桃色固體)。NMR1.34-1.40(t，3H)，2.28(s，3H)，4.32-4.38(m，2H)；對(duì)于C8H9Cl2NO2，MS(ES-)222.00，224.00(M-H)-。
中間體30 5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將鈉(2.79g，0.121mmol)溶于無水EtOH(100ml)中，然后分批加入2，2，2-三氯-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(中間體31；22.5g，0.099mmol)。將深褐色溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后真空濃縮至小體積。使混合物在冰浴上冷卻，緩慢加入3N HCl，然后用乙醚(3×100ml)萃取。乙醚萃取物用10％NaHCO3、水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(15.04g，褐色固體)。NMR1.32(t，3H)，2.10(s，3H)，4.37(q，2H)，5.96(dd，1H)，6.78(dd，1H)，11.67(s，1H)。
中間體31 2，2，2-三氯-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮 1小時(shí)內(nèi)，將2-甲基-1H-吡咯(中間體32，10g，0.123mmol)的無水乙醚(30ml)滴加到三乙?；?29g，0.16mmol)的無水Et2O(100ml)攪拌溶液中。再將混合物攪拌1小時(shí)，然后通過滴液漏斗緩慢加入K2CO3(10g/30ml)。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，室溫下，用脫色活性炭(3g)處理30分鐘。濃縮所得紫色溶液，用正己烷研磨，得到標(biāo)題化合物(16.72g，紫色固體)。NMR(CDCl3)2.36(s，3H)，6.04(dd，1H)，7.45(dd，1H)，10.34(s，1H)。
中間體32 2-甲基-1H-吡咯 將氫氧化鉀(50g，0.89mmol)加入到乙二醇(750ml)和1H-吡咯-2-甲醛(50g，0.53mmol)溶液中。15分鐘內(nèi)，緩慢加入水合肼(37ml，0.745mmol)。使反應(yīng)混合物在90℃下回流90分鐘。使混合物冷卻至室溫，加入冷水(250ml)?；旌衔锼芤河肈CM(250ml)萃取。有機(jī)相用水(250ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。Kugelrohr蒸餾后，得到標(biāo)題化合物(29.75g，無色澄清液體)。NMR2.14(s，3H)，5.77(s，1H)，5.93(dd，1H)，6.25(dd，1H)，10.54(s，1H)。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a和C3-6環(huán)烷基，其中a為0-2；其中R1可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或環(huán)丙基在碳上取代；
R2選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；1-4烷基S(O)a和C3-6環(huán)烷基，其中a為0-2；其中R2可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代；
R3選自氫、硝基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷基S(O)a和C3-6環(huán)烷基，其中a為0-2；其中R3可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素或C3-6環(huán)烷基在碳上取代；
W為-O-、-N(R6)-或-C(R7)(R8)-；
“--”為化學(xué)鍵或不存在；
X為化學(xué)鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-，其中q為1或2；
D環(huán)為碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代；
R4和R5為碳上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、磺基、甲?；?、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被?、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R10-或雜環(huán)基-R11-，其中a為0-2；其中R4和R5彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R12在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代；
R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；
n為0-4；其中R4的取值可以相同或不同；
m為0-4；其中R5的取值可以相同或不同；
R12選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-，其中a為0-2；其中R12彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代；
R9、R13和R17獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺?；?；
R10、R11、R14和R15獨(dú)立選自化學(xué)鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，p為0-2；
R16選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒓谆酋；?、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為下式IA的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1選自氫、鹵素或C1-4烷基；
R2選自氫、鹵素或C1-4烷基；
R3選自氫、鹵素或C1-4烷基；
“--”為化學(xué)鍵或不存在；
X為化學(xué)鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-，其中q為1或2；
D環(huán)為碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代；
R4和R5為碳上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、磺基、甲?；?、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R10-或雜環(huán)基-R11-，其中a為0-2；其中R4和R5彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R12在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R13的基團(tuán)取代；
R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；
n為0-4；其中R4的取值可以相同或不同；
m為0-4；其中R5的取值可以相同或不同；
R12選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷?；趸?、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被?、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R14-或雜環(huán)基-R15-，其中a為0-2；其中R12彼此獨(dú)立可任選被一個(gè)或多個(gè)R16在碳上取代；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R17的基團(tuán)取代；
R9、R13和R17獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；
R10、R11、R14和R15獨(dú)立選自化學(xué)鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，p為0-2；
R16選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺?；?、乙基磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，所述化合物為下式IB化合物
其中
R4為碳上的取代基，選自羥基、C1-4烷氧基、羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基磺?；被渲衋為2；且
R5為碳上的取代基，選自羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基氨基或雜環(huán)基-C(O)-，其中a為2。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為下式IC的化合物
其中
D環(huán)為雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被選自R9的基團(tuán)取代。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為下式ID的化合物
其中
R4為碳上的取代基，選自羥基、C1-4烷氧基、羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；被螂s環(huán)基-R11-；其中a為2，R11為-C(O)-；
R5為碳上的取代基，選自羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；被騿徇?C(O)-，其中a為2。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為下式IE的化合物
其中
R5s選自羧基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺?；被騿徇?C(O)-，其中a為2；且
R5b為H或如R5a定義。
7.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為
(1)反-3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)苯甲酸乙酯；
(2)順-3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)苯甲酸乙酯；
(3)3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-羥基環(huán)己基)苯甲酸乙酯；
(4)5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己-1-烯-1-基)間苯二甲酸二甲酯；
(5)反-3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)苯甲酸；
(6)順-3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己基)苯甲酸；
(7)3-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-羥基環(huán)己基)苯甲酸；
(8)5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己-1-烯-1-基)間苯二甲酸；
(9)3-(反-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸；
(10)3，4-二氯-N-(4-{3-[(甲氧基氨基)羰基]苯基}環(huán)己-3-烯-1-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(11)3-((3，4-順)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸；
(12)3-(反-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸乙酯；
(13)3，4-二氯-N-(反-2-甲氧基-4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}環(huán)己-3-烯-1-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(14)3，4-二氯-N-{反-2-甲氧基-4-[3-(嗎啉-4-基羰基)苯基]環(huán)己-3-烯-1-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(15)3，4-二氯-N-{反-2-甲氧基-4-[3-(甲基磺?；?苯基]環(huán)己-3-烯-1-基}-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
(16)5-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}環(huán)己-1-烯-1-基)苯甲酸。
8.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
9.一種用于治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛说募?xì)菌感染的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種用于抑制需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛说募?xì)菌DNA促旋酶的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。
12.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備在溫血?jiǎng)游锢缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的藥物。
13.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備治療溫血?jiǎng)游锢缛说募?xì)菌感染的藥物。
14.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，該方法包括
方法a)對(duì)于W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使下式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物
式(II)中Ra為氰基，Rb為二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb獨(dú)立選自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起構(gòu)成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊環(huán)基；
方法b)對(duì)于W為-O-的式(I)化合物；使下式(III)的化合物
與下式(IV)的化合物反應(yīng)
方法c)對(duì)于W為-N(R6)-的式(I)化合物；使下式(V)的化合物
與式(IV)化合物或其活化酸衍生物反應(yīng)；
方法d)對(duì)于W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使L為可置換基團(tuán)的下式(VI)的化合物
與下式(VII)的化合物反應(yīng)
方法e)對(duì)于W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使M為有機(jī)金屬基團(tuán)的下式(VIII)的化合物
與下式(IX)的化合物反應(yīng)
其中L為可置換基團(tuán)；
方法f)對(duì)于A環(huán)為環(huán)己烯基的式(I)化合物；使下式(X)的化合物
與下式(XI)的化合物反應(yīng)；
其中Y和Z之一為有機(jī)金屬基團(tuán)，另一個(gè)為可置換基團(tuán)；
方法g)對(duì)于A環(huán)為環(huán)己基的式(I)化合物，使A環(huán)為環(huán)己烯基的式(I)化合物還原；
方法h)對(duì)于A環(huán)為環(huán)己烯基的式(I)化合物，使下式(XII)的化合物脫水
并且之后如有需要
i)將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；
ii)脫去任何保護(hù)基；
iii)制成藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供式(I)化合物的制備方法、含有所述化合物的藥物組合物、所述化合物用作藥物以及在治療細(xì)菌感染中的用途。
文檔編號(hào)C07D207/34GK101163674SQ200680013059
公開日2008年4月16日 申請(qǐng)日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日
發(fā)明者B·舍勒, 非 周 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司