一種10-羥基吳茱萸堿類抗腫瘤化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種10-羥基吳茱萸堿類抗腫瘤化合物 及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶作為一種參與DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的酶，廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)。 在閉環(huán)狀雙鏈DNA的拓?fù)鋵W(xué)轉(zhuǎn)變中，要暫時(shí)的將DNA的一個(gè)鏈或兩個(gè)鏈切斷，根據(jù)異構(gòu)體化 的方式而分為二個(gè)型。切斷一個(gè)鏈而改變拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的稱為I型拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerase I)，通過切斷二個(gè)鏈來進(jìn)行的稱為II型拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomeraseII)。
[0003]DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I(topoisomerasel，Topol)是細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)的 必需酶，在腫瘤細(xì)胞中，尤其是結(jié)腸癌、子宮頸癌、卵巢癌等的Topol含量大大高于正常組 織，選擇性抑制Topol的藥物可以對腫瘤細(xì)胞具有較高的選擇性。該酶的抑制劑現(xiàn)已被美 國NCI列為重點(diǎn)研究的六大類抗腫瘤藥物之一。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II(topoisomeraseII， TopoII)是廣泛存在于原核及真核生物的核酶，在DNA代謝過程中發(fā)揮極其重要的作用。 因?yàn)閠opoII在DNA復(fù)制、重組和基因表達(dá)等過程中發(fā)揮重要作用，所以通過影響DNA拓?fù)?異構(gòu)酶的功能，可以達(dá)到抗腫瘤作用。由于腫瘤細(xì)胞具有快速增殖的特性，其TopoII的含 量及活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常體細(xì)胞，因此抑制TopoII活性能起到阻止腫瘤細(xì)胞快速生長增殖， 進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞的作用。喜樹堿是經(jīng)典的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，目前已有三個(gè)喜樹堿類 化合物進(jìn)入臨床使用，分別是依立替康（Irinotecan)、拓?fù)涮婵担═opotecan)和貝洛替康 (Belotecan)。然而，該類化合物活性必需的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在人體內(nèi)過快的水解成無活性的羧酸 鹽，而且水溶性差、毒性大。為了克服喜樹堿類化合物的缺陷，近年來先后獲得苯并菲啶類 化合物、茚并異喹啉類、吲哚并咔唑類等非喜樹堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。
[0004] 發(fā)明人在前期研究中，對吳茱萸堿進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾和改造，合成了一系列吳茱萸 堿進(jìn)類的衍生物，其中已申請專利部分如下：中國專利CN201010117531. 0，發(fā)明名稱為"取 代吳茱萸堿類抗腫瘤和抗真菌化合物及其制備方法"，授權(quán)公布號為CN101787025B;中國專 利CN201110188588.4,發(fā)明名稱為"吳茱萸堿類化合物及其制備方法與應(yīng)用"，授權(quán)公布號 為CN102311434B。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種10-羥基吳茱萸堿類化合物。
[0006] 本發(fā)明的再一的目的是，提供如上所述10-羥基吳茱萸堿類化合物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的另一的目的是，提供如上所述10-羥基吳茱萸堿類化合物的用途。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0009] -種10-羥基吳茱萸堿類化合物，其特征在于，所述化合物為式I所示化合物或式 I所示化合物的消旋體、d-型或1-型異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽；
[0010]
[0011] 其中R表示：
[0012] 具有1~20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基或丁氧基；氛、低級鹵代烷基、低級烷基、低級羥基烷基、低級烷氧基、低級 烷基氨基、低級鹵代烷基氨基、低級環(huán)烷基氨基、低級鏈炔基氨基、酰胺基、低級環(huán)烷基酰胺 基、低級酰胺基烷基；帶Boc以及脫去Boc的氨基酸；
[0013]
[0014] 所述氨基酸可以是：甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸和脯氨 酸、色氨酸、絲氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和蘇氨酸、天冬氨酸和 谷氨酸、賴氨酸、精氨酸和組氨酸等；
[0015] R2表示：
[0016] 氫、鹵素、低級鹵代烷基、低級烷基、羥基、低級羥基烷基、低級烷氧基、氨基、低級 烷基氨基、低級鹵代烷基氨基、低級環(huán)烷基氨基、低級鏈炔基氨基、酰胺基、低級環(huán)烷基酰胺 基、低級酰胺基烷基；
[0017] R3表示：
[0018] 1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基團(tuán)；
[0019] 所述的"低級"是指含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基團(tuán)；所述的環(huán)烷 基是指含3至7個(gè)碳的環(huán)。
[0020] 酚羥基上的各種取代基；如含氮雜環(huán)、琥珀酸單酯、磷酸酯、氨基酸酯、氨基磺酸酯 等。
[0021] 上述水溶性10-羥基吳茱萸堿化合物可以為其消旋體，也可以為其d-型或1-型 異構(gòu)體。
[0022] 經(jīng)試驗(yàn)列舉出其中抗腫瘤效果較好的化合物的核磁和質(zhì)譜數(shù)據(jù)見表1。
[0023] -方面，上述藥學(xué)上可接受的鹽是有機(jī)酸鹽或無機(jī)酸鹽；其中無機(jī)酸包括：鹽酸、 硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸；有機(jī)酸包括：乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳 酸、對甲苯磺酸、水楊酸或草酸。
[0024] 優(yōu)選的，所述10-羥基吳茱萸堿類化合物可以是如下化合物中的任一種：
[0025] 10- ((3-(叔丁氧基-2-((叔丁氧基羰基）氨基）丙?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0026] 10-((1-(叔丁氧基羰基）吡咯烷-2-羰基）氧基）吳茱萸堿；
[0027] 10-((2-((叔丁氧基羰基）氨基）-4-(甲硫基）丁?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0028] 10- ((2-氨基-3-羥基丙?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0029] 10-((P比略燒_2_幾基）氧基）吳茱萸喊；
[0030] 10-((2-氨基-4-(甲硫基）丁?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0031] 10-((4-氧代-4-(((3R，4R，6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基）四 氫-2H-吡喃-2-基）氨基）丁?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0032] 10- ((3-羧丙基）氧基）吳茱萸堿；
[0033] 10-((4-(2-嗎啉代乙氧基）-4_氧代丁酰基）氧基）吳茱萸堿；
[0034] 10- ((4-氧代-4- (2-(哌啶-1-基）乙氧基）丁酰基）氧基）吳茱萸堿；
[0035] 10- (2-((叔丁氧基羰基）氨基）乙酰氧基）吳茱萸堿；
[0036] 10-((2-((叔丁氧基羰基）氨基）-3_甲基丁?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0037] 10- ((2-氨基-3-甲基丁酰基）氧基）吳茱萸堿；
[0038] 10- ((4-(叔丁氧基）-4-氧代丁酰基）氧基）吳茱萸堿；
[0039] 10-(異丁酰氧基）吳茱萸堿；
[0040] 10- ((5-氨基-2-((叔丁氧基羰基）氨基）-5-氧代戊?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0041] 10- ((3-(芐氧基）-2-((叔丁氧基羰基）氨基）丙?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0042] 10-((4-氧代-4-(((3R，4R，6R)-3, 4,5_ 三（芐氧基）-6-((芐氧基）甲基）四 氫-2H-吡喃-2-基）氧）丁酰基）氧基）吳茱萸堿；
[0043] 10- ((4-甲氧基-4-氧代丁酰基）氧基）吳茱萸堿；
[0044] 10- ((4- ((4-溴芐基）氧基）-4-氧代丁?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0045] 10- ((4-氧代-4-(丙硫基）丁?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0046] 10- ((4- ((2-氯芐基）硫基）-4-氧代丁?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0047] 10- ((4-(環(huán)戊基）硫基-4-氧代丁?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0048] 10- ((4-氧代-4-(噻吩-2-基硫基）丁?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0049] 10-((1_(叔丁氧基羰基）哌啶-4-羰基）氧基）吳茱萸堿；
[0050] 10- ((2-氨基-3-(芐氧基）丙?；┭趸﹨擒镙菈A；
[0051] 10- (3-羧基）吳茱萸堿；
[0052] 10- ((4- (4-(雙（2-氯乙基）氨基）苯基）丁酰基）氧基）吳茱萸堿；
[0053] 10- ((4- (1，4' -聯(lián)哌啶-Γ-基）-4-氧代丁酰基）氧基）吳茱萸堿；
[0054] 10-((氨基磺酰基）氧基）吳茱萸堿；或
[0055] 10-((磷酸基）氧基）吳茱萸堿。
[0056] 相較于化合物EV0,本發(fā)明提供的化合物在蒸餾水中的溶解性均有效增強(qiáng)，有利于 藥物注射劑的制備和應(yīng)用。
[0057] 為實(shí)現(xiàn)上述第二個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0058] 如上所述10-羥基吳茱萸堿類化合物的制備方法，所述式I結(jié)構(gòu)的化合物制備方 法包括如下步驟：
[0059]1)將化合物1與甲酸乙酯反應(yīng)生成化合物2 ;
[0060] 2)將化合物2與三氯氧磷反應(yīng)生成化合物3;
[0061] 3)化合物3與化合物3'反應(yīng)生成化合物4;
[0062] 4)化合物4進(jìn)行脫甲基反應(yīng)生成化合物5;
[0063] 5)化合物5與不同取代的羧酸反應(yīng)生成化合物6 ;
[0064] 6)化合物6脫去保護(hù)基叔丁氧羰基和叔丁基得到目標(biāo)化合物7 ;
[0066]
'，采用如下方法合成：
[0067] 7)化合物5與丁二酸酐反應(yīng)生成化合物8 ;
[0068] 8)化合物8與化合物R2H反應(yīng)生成目標(biāo)化合物9 ;
[0072] 10)化合物10脫甲基反應(yīng)生成目標(biāo)化合物11 ;
[0073]
[0074] 所述式I結(jié)構(gòu)的化合物制備方法具體步驟為：
[0075] 1)5-甲氧基色胺（化合物1)在甲酸乙酯中80°C回流6小時(shí)，得到取代的N-甲酰 基色胺（化合物2);
[0076] 2)化合物2與三氯氧磷0_5°C反應(yīng)2小時(shí)，再在室溫下反應(yīng)4小時(shí)得到化合物3 ;
[0077] 3)化合物3與化合物3'在二氯甲烷中室溫?cái)嚢璺磻?yīng)12小時(shí)得到中間體4 ;
[0078] 4)以二氯甲烷作溶劑，在_78°C氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，化合物4與BBr^應(yīng)脫去10位 甲基，得到目標(biāo)化合物10-羥基吳茱萸堿（化合物5);
[0079] 5)不同取代的羧酸和EDCI、DMAP在二氯甲烷中攪拌活化30分鐘，再加入化合物 5,繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，得到酚酯化合物6 ;
[0080] 6)化合物6在三氟乙酸作用下反應(yīng)4小時(shí)，脫去保護(hù)基叔丁氧羰基和叔丁基，得到 目