專利名稱：吳茱萸堿類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽，以及它們的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I(topoisomeraseI，TopoI)是細(xì)胞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)的必需酶，在腫瘤細(xì)胞中，尤其是結(jié)腸癌、子宮頸癌、卵巢癌等的TopoI含量大大高于正常組織，因此該類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很高的選擇性。該酶的抑制劑現(xiàn)已被美國(guó)NCI列為重點(diǎn)研究的六大類抗腫瘤藥物之一。喜樹(shù)堿是經(jīng)典的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，目前已有三個(gè)喜樹(shù)堿類化合物進(jìn)入臨床使用，分別是依立替康(Irinotecan)、拓?fù)涮婵?Topotecan)和貝洛替康(Belotecan)。然而， 該類化合物活性必需的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在人體內(nèi)過(guò)快的水解成無(wú)活性的羧酸鹽，而且水溶性差、 毒性大。為了克服喜樹(shù)堿類化合物的缺陷，近年來(lái)先后獲得苯并菲啶類化合物、茚并異喹啉類、吲哚并咔唑類等非喜樹(shù)堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。在前期研究中，本發(fā)明人針對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I的晶體結(jié)構(gòu)展開(kāi)了虛擬高通量篩選研究，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿(Evodiamine)具有抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性，并且在體外抗腫瘤活性中表現(xiàn)出中等的抗月中瘤活性(Guoqiang Dong,Chunquan Sheng. Selection of evodiamine as a novel topoisomerase I inhibitor by structure-based virtual screening and hit optimization of evodiamine derivatives as antitumor agents, J. Med. Chem. 2010, 53(21) :7521-7531. Evodiamine 結(jié)構(gòu)式=C19H17N3O)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于通過(guò)對(duì)吳茱萸堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到一類具有較強(qiáng)抗腫瘤活性的吳茱萸堿衍生物。本發(fā)明提供了一類新的吳茱萸堿類化合物(包括其消旋體，以及d-型或1-型異構(gòu)體)及其藥用鹽，該化合物的結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
權(quán)利要求
1. 一類吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽，該吳茱萸堿類化合物的結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽，其特征在于其中的禮、R4獨(dú)立地表示下列基團(tuán)氫、鹵素、低級(jí)烷基、羥基或低級(jí)烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽，其特征在于其中的&、 R9獨(dú)立地表示下列基團(tuán)氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基或低級(jí)鹵代烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽，其特征在于其中的R3 表示下列基團(tuán)氫、商素、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)商代烷基氨基、低級(jí)環(huán)烷基氨基、低級(jí)鏈炔基氨基、硝基、酰胺基、低級(jí)環(huán)烷基酰胺基、NHR11或NHC(O) Rn、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低級(jí)烷基、羥基、鹵素、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)商代烷基、低級(jí)羥基烷基、低級(jí)烷氧基或哌嗪基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽，其特征在于其中的&、 &獨(dú)立地表示下列基團(tuán)氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)鹵代烷基或低級(jí)羥基烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽，其特征在于其中的R7表示下列基團(tuán)氫、商素、低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、硝基、酰胺基、低級(jí)環(huán)烷基酰胺基、OR11或OC(O)Rn。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽，其特征在于其中的R11表示下列基團(tuán)低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基、低級(jí)芳烷基；低級(jí)商代烷基、低級(jí)環(huán)氧烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)鏈炔基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽，其特征在于該吳茱萸堿類化合物是1-甲基吳茱萸堿、 4-氟吳茱萸堿、 4-氯吳茱萸堿、 4-甲基吳茱萸堿、 4-羥基吳茱萸堿、 4-甲氧基吳茱萸堿、 3-氟吳茱萸堿、 3-氯吳茱萸堿、 3-溴吳茱萸堿、N- (4-氯苯甲?；?-3-溴吳茱萸堿、 3-碘吳茱萸堿、 3-甲基吳茱萸堿、 3-羥基吳茱萸堿、 3-甲氧基吳茱萸堿、N-(4-氯苯甲?；?-3-甲氧基吳茱萸堿、·3-硝基吳茱萸堿、·3-氨基吳茱萸堿、·3-(溴丙基氨基)吳茱萸堿、·3-(環(huán)丁氨基)吳茱萸堿、·3-乙酰氨基吳茱萸堿、·3-環(huán)丙甲酰胺基吳茱萸堿、·3-(溴乙酰氨基)吳茱萸堿、·3-(巰基乙酰氨基)吳茱萸堿、·3-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)吳茱萸堿、·3-氟-10-羥基吳茱萸堿、·3-氟-10-甲氧基吳茱萸堿、·3- (N-丙炔-3-基氨基)吳茱萸堿、·3- (N, N- 二丙炔-3-基氨基)吳茱萸堿、·2-氯吳茱萸堿、N- (4-氯苯甲酰基)-2-氯吳茱萸堿、 2-甲氧基吳茱萸堿、N-(4-氯苯甲?；?-2-甲氧基吳茱萸堿、·2-氯-3-氨基吳茱萸堿、·2，3-二甲氧基吳茱萸堿、N- (4-氯苯甲酰基)-2，3- 二甲氧基吳茱萸堿、·2-氯-3-硝基吳茱萸堿、·12-氯吳茱萸堿、·10-氟吳茱萸堿、N-(4-氯苯甲?；?-10-氟吳茱萸堿、 10-氯吳茱萸堿、N-(4-氯苯甲?；?-10-氯吳茱萸堿、 10-溴吳茱萸堿、N-(4-氯苯甲?；?-10-溴吳茱萸堿、 10-碘吳茱萸堿、 10-甲基吳茱萸堿、N-(4-氯苯甲?；?-10-甲基吳茱萸堿、 10-甲氧基吳茱萸堿、N-(4-氯苯甲?；?-10-甲氧基吳茱萸堿、·10-硝基吳茱萸堿、·10，12-二硝基吳茱萸堿、·10-羥基吳茱萸堿、N- (4-氯苯甲酰基)-10-羥基吳茱萸堿、 10-乙氧基吳茱萸堿、 10-丙氧基吳茱萸堿、10-環(huán)氧丙氧基吳茱萸堿、 10-丙炔氧基吳茱萸堿、 10-芐氧基吳茱萸堿、 10-(環(huán)丙基甲酯基)吳茱萸堿、 5-硫羰基吳茱萸堿、N- (4-氯苯甲?；?-5-硫羰基吳茱萸堿、 10-甲氧基-5-硫羰基吳茱萸堿、 5-亞甲基吳茱萸堿、N- (4-氯苯甲?；?-5-亞甲基吳茱萸堿、 3-氟吳茱萸堿鹽酸鹽、 d-3-氟-10-羥基吳茱萸堿，或 1-3-氟-10-羥基吳茱萸堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一所述的吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽，其特征在于其中的藥用鹽是有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽，無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸或硝酸，有機(jī)酸包括乙酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸或草酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一所述的吳茱萸堿類化合物消旋體、d-型或1-型異構(gòu)體及其藥用鹽。
11.一種如權(quán)利要求1所述的吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽的制備方法，其反應(yīng)流程如下
12.如權(quán)利要求1至8任一所述的吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽在制備拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑中的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求1至8任一所述的吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I在腫瘤細(xì)胞中含量大大高于正常組織，該酶的抑制劑現(xiàn)已被美國(guó)NCI列為重點(diǎn)研究的六大類抗腫瘤藥物之一。本發(fā)明的目的在于通過(guò)對(duì)吳茱萸堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到一類具有較強(qiáng)抗腫瘤活性的吳茱萸堿衍生物。該類吳茱萸堿類化合物結(jié)構(gòu)如通式(I)所示。本發(fā)明還提供上述吳茱萸堿類化合物及其藥用鹽在制備拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D471/14GK102311434SQ201110188588
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2011年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月7日
發(fā)明者姚建忠, 莊春林, 張萬(wàn)年, 張永強(qiáng), 王勝正, 盛春泉, 祝令建, 繆震元, 董國(guó)強(qiáng) 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)